技术领域本发明涉及用于生产大环缩酚酸肽(macrocyclicdepsipeptide)的新方法、新工艺步骤和新中间体。
背景技术：
环状缩酚酸肽在药理学中具有多种用途。例如，公开于WO2009/024527的携有ahp-单元(ahp:3-氨基-6-羟基-哌啶-2-酮)的环状缩酚酸肽可以用于治疗各种疾病。例如，WO2009/024527中描述的式II化合物可以用于治疗或预防炎性和/或过度增生性和瘙痒性皮肤疾病，例如特应性皮炎、牛皮癣、脓疱性牛皮癣、酒渣鼻、瘢痕瘤、增生性瘢痕、痤疮、瑟顿综合征或其它搔痒性皮肤病，例如结节性痒疹、老年人的不确定瘙痒以及其它上皮屏障功能障碍疾病，如皮肤老化。公开于WO2009/024527的携有ahp-单元的环状缩酚酸肽可以通过发酵生产(采用粘细菌)。与任何单一的这些化合物有关的发酵的收率非常低。在WO2012/143888中的携有ahp-单元的环状缩酚酸肽的化学合成是基于采用固相和溶液肽化学结合的方法。携有ahp-单元的环状缩酚酸肽的化学合成的关键步骤是形成ahp-亚结构。该结构主要是通过采用不稳定的醛中间体氧化处理闭合大环内脂的开链2-氨基-5-羟基-戊酸部分的氧化而形成[Yokohama等,Tetrahedron61(2005)，第1459－80页，化合物23，流程11(化合物46转化为47)和流程12(化合物51转化为52)；Yokohama等,PeptideScience(肽科学)，38(2002)，pp.33－36；Yokohama等,TetrahedronLetters.42(2001)，5903－8]。一般而言，醛中间体因为太不稳定而难以分离。醛衍生物(例如缩醛)也已知是不稳定的，特别是当缩醛和(特别是游离)羧酸官能团同时存在的情况下或者在(甚至是仅略微)酸性条件下。因此需要探索新的方法，其在含有ahp部分的大环内脂系统的生产中可以更易于操作。已经发现，有可能采用其缩醛形式的5-氧代-类似物代替含有2-氨基-5-羟基戊酸部分的前体。还已经发现，有可能采用其缩醛形式的5-氧代-类似物代替含有2-氨基-5-羟基戊酸构建模块的前体，其中所述缩醛作为可裂解的连接基团与固体树脂连接，从而使得固体载体上的大环内脂闭合。因此，本发明涉及以提高的收率获得此类环状缩酚酸肽的工艺和方法。因此，本发明还涉及以良好纯度获得此类环状缩酚酸肽的工艺和方法。因此，本发明还涉及以较少步骤获得此类环状缩酚酸肽的工艺和方法。本发明还涉及获得此类环状缩酚酸肽的工艺和方法，该方法获得的产品纯度良好、制备时间较短、使用最低限度的反应器和生产设备、避免了用于大环环化的稀释条件并且成本较低。
技术实现要素：
鉴于许多风险，如外消旋化、互变异构等，在具有多种可能的异构体的复杂分子的合成中，已经发现了制备方法(方法I)，在溶液中包括固相肽合成和反应的混合物，其能够以良好的收率获得式(I)的环状缩酚酸肽。方法I能够制备式(I)的环状缩酚酸肽，同时避免了前体分子中的羟基的氧化。方法I还能够制备具有需要的立体异构纯的式(IA)的环状缩酚酸肽。流程A–方法I也就是说，式(XVII)化合物或其盐可以根据方法I转化为式(I)化合物或其盐，其中：-方法I包括分段(section)E将式(XVII)化合物或其盐转化为式(XVI)化合物；分段D将式(XVI)化合物转化为式(IV)化合物；分段C将式(VI)化合物转化为式(III)化合物或其盐；分段B将式(III)化合物或其盐转化为式(II)化合物或其盐；分段A将式(II)化合物或其盐转化为式(I)化合物或其盐。分段A、B、C、D和E本身而言也是本发明方法I的优选的实施方案。还已经发现了另一种制备方法(方法II)，该方法在溶液中包括固相肽合成和反应的混合物，其能够以良好的收率获得式(I)的环状缩酚酸肽。方法II能够制备式(I)的环状缩酚酸肽，同时避免了前体分子中的羟基的氧化。方法II在固相载体上能够使得大环内脂闭合。方法II还能够制备具有需要的立体异构纯的式(IA)的环状缩酚酸肽。流程B–方法II也就是说，式(XVII’)化合物或其盐可以根据方法II转化为式(I)化合物或其盐，其中：-方法II包括：分段E’将式(XVII’)化合物或其盐转化为式(XVI’)化合物；分段D’将式(XVI’)化合物转化为式(IV’)化合物；分段C’将式(IV’)化合物转化为式(III’)化合物或其盐；分段B’将式(III’)化合物转化为式(II’)化合物或其盐；分段A’将式(II’)化合物或其盐转化为式(I)化合物或其盐。本发明特别涉及每个分段中所述的方法。本发明同样独立涉及相应分段中工艺步骤中所述每一个单一步骤。因此，本文中描述的步骤顺序组成的任何方法的各自和每一个单一步骤自身是本发明的优选的实施方案。因此，本发明还涉及所述方法的那些实施方案，根据这些方案在该方法的任何步骤中作为中间体获得的化合物可以作为原料。本发明同样涉及新的原料，其已经特别被研发出来用于制备本发明的化合物，还涉及它们的用途以及它们的制备方法。本发明还涉及中间体，其已经特别被研发出来用于制备本发明的化合物，还涉及它们的用途以及它们的制备方法。应当注意，除非另有说明，本申请在一个分段中常用的解释也可以用于其它分段。例如，除非另有说明，如果在其它分段中存在式(II)，则也可以使用在一个分段中给出的对于式(II)中残基R2的解释。应当注意，游离的式(I)化合物可以转化为盐，式(I)的盐可以转化为式(I)化合物的不同的盐，或者转化为游离的式(I)化合物。方法I，分段A：式(II)化合物或其盐转化为式(I)化合物或其盐在一个实施方案中，本发明涉及式(I)环状缩酚酸肽化合物或其盐的制备方法：特别是式(IA)或其盐，其中：X为C1-9-酰基；R2为C1-8-烷基；R3为α-氨基酸的侧链；R5为α-氨基酸的侧链；R6为α-氨基酸的侧链，其中所述侧链包含羟基；R7为α-氨基酸的侧链；R8为α-氨基酸的侧链，其中所述侧链包含末端羧基或氨基甲酰基；并且Y为氢或C1-8-烷基；所述方法包括：使得式(II)化合物或其盐在缩醛脱保护条件下反应，特别是式(IIA)或其盐，其中Rk和Rl彼此独立为直链或支链C1-8-烷基或苄基，或者Rk和Rl一起形成直链或支链C1-8-亚烷基桥，以便于Rk和Rl与两个氧原子以及这两个氧原子所结合的碳原子一起形成5－7元环；Y和X如式(I)化合物所定义，R2*、R3*、R5*、R6*、R7*和R8*分别相当于式(I)中的R2、R3、R5、R6、R7和R8，但是前提是这些残基上的反应性官能团可以以被保护的形式存在，以免参与不需要的副反应。通常，分段A中的缩醛脱保护条件包括丙酮中的酸催化的缩醛转移或者在含水溶剂或酸水溶液中的水解，所述酸特别是α-卤素取代的链烷酸，例如三氟乙酸或三氯乙酸。例如，该反应通常在适当的溶剂中、在适当的酸存在下、于0－40℃的温度下进行。优选使用的酸为TFA，溶剂为DCM，反应于室温下进行。根据R2*、R3*、R5*、R6*、R7*和R8*上选择的保护基团(如果存在)，方法I的分段A是一个步骤的方法，其中存在的所有的保护基团均可以在缩醛脱保护条件下被脱保护，或者方法I的分段A是一个多步骤方法，其还包括R2*、R3*、R5*、R6*、R7*和R8*上的保护基团(如果存在)脱保护的步骤。优选方法I的分段A是一个步骤的方法，当式(II)化合物或其盐(特别是(IIA)或其盐)经过缩醛去保护条件时，其中R2*、R3*、R5*、R6*、R7*和R8*上的保护基团(如果存在)的选择应当使得这些保护基团被脱保护。优选，对于分段A中详尽说明的任何方法而言，X为乙酰基或异丁酰基；R2和R2*为甲基；R3和R3*为异丁基、仲丁基或异丙基；R5和R5*为苄基、异丁基、仲丁基或异丙基；R6为4-羟基苄基；R6*为4-羟基苄基，其中OH基团采用适当的保护基团保护；R7和R7*为异丁基、仲丁基或异丙基；R8为2-氨基-2-氧代乙基或3-氨基-3-氧代丙基；R8*为2-氨基-2-氧代乙基或3-氨基-3-氧代丙基，其中氨基甲酰基的NH2基团采用适当的保护基团保护；Rk和Rl各自彼此独立为C1-8-烷基或苄基，或者Rk和Rl一起形成–CH2-CH2-或–CH2-CH2–CH2-桥；并且Y为甲基。更优选，对于分段A中详尽说明的任何方法而言，X为异丁酰基；R2和R2*为甲基；R3和R3*为异丁基；R5和R5*为仲丁基；R6为4-羟基苄基；R6*为4-羟基苄基，其中OH基团采用适当的保护基团保护；R7和R7*为仲丁基；R8为3-氨基-3-氧代丙基；R8*为3-氨基-3-氧代丙基，其中氨基甲酰基的NH2基团采用适当的保护基团保护；Rk和Rl一起形成–CH2-CH2-桥；并且Y为甲基。方法I，分段B：式(III)化合物或其盐转化为式(II)化合物或其盐在另一个实施方案中，本发明涉及化合物式(II)或其盐的制备方法，特别是式(IIA)或其盐，其中Y和X如上面式(I)化合物所定义，Rk、Rl、R2*、R3*、R5*、R6*、R7*和R8*如上面式(II)化合物所定义,所述方法包括：使得式(III)或其盐的线性前体肽在大环内酰胺化条件下反应，特别是(IIIA)或其盐，其中Y和X如上面式(I)化合物所定义，Rk、Rl、R2*、R3*、R5*、R6*、R7*和R8*如上面式(II)化合物所定义。通常，分段B中的大环内酰胺化是用于羧基与胺基团偶合的条件。该反应通常采用用于激活羧基的活化条件进行。优选，大环内酰胺化条件在碱存在下、适当的溶剂中、在0－40℃的温度下采用偶合剂进行。优选偶合剂为HATU，碱为DIPEA或4-DMAP，溶剂为DMF或乙腈，反应于室温下进行。优选，对于分段B中详尽说明的任何方法而言，X为乙酰基或异丁酰基；R2*为甲基；R3*为异丁基、仲丁基或异丙基；R5*为苄基、异丁基、仲丁基或异丙基；R6*为4-羟基苄基，其中所述OH基团采用适当的保护基团保护；R7*为异丁基、仲丁基或异丙基；R8*为2-氨基-2-氧代乙基或3-氨基-3-氧代丙基，其中氨基甲酰基的NH2基团采用适当的保护基团保护；Rk和Rl各自彼此独立为C1-8-烷基或苄基，或Rk和Rl一起形成–CH2-CH2-或–CH2-CH2–CH2-桥；并且Y为甲基。更优选，对于分段B中详尽说明的任何方法而言，X为异丁酰基；R2*为甲基；R3*为异丁基；R5*为仲丁基；R6*为4-羟基苄基，其中所述OH基团采用适当的保护基团保护；R7*为仲丁基；R8*为3-氨基-3-氧代丙基，其中氨基甲酰基的NH2基团采用适当的保护基团保护；Rk和Rl一起形成–CH2-CH2-桥；并且Y为甲基。方法I，分段C：式(IV)化合物转化为式(III)化合物或其盐在另一个实施方案中，本发明涉及化合物式(III)或其盐的制备方法，特别是(IIIA)或其盐，其中Y和X如上面式(I)化合物所定义，Rk、Rl、R2*、R3*、R5*、R6*、R7*和R8*如上面式(II)化合物所定义，所述方法包括：使得式(IV)化合物在裂解条件下反应，特别是(IVA)，其中Y和X如上面式(I)化合物所定义，Rk、Rl、R2*、R3*、R5*、R6*、R7*和R8*如上面式(II)化合物所定义，L为可裂解的连接基团，RES为固体树脂，n为不包括0的自然数。通常，裂解条件是能够使得化合物自用于SPPS的固体载体(RES-L-)上分离的条件。这些条件取决于固体载体的性质，主要取决于连接基团L的性质。通常，分段C中的裂解条件为非常温和的酸性条件，例如采用AcOH/TFE/DCM处理，或者在适当的溶剂(例如二氯甲烷或三氟乙醇)中采用HFIP处理。优选裂解试剂为HFIP，溶剂为DCM，该反应于室温下进行。优选选择的分段C中的裂解条件应当使得R2*、R3*、R5*、R6*、R7*和R8*上的保护基团(如果存在)以及Rk和Rl得以保存。优选，对于分段C中详尽说明的任何方法而言，X为乙酰基或异丁酰基；R2*为甲基；R3*为异丁基、仲丁基或异丙基；R5*为苄基、异丁基、仲丁基或异丙基；R6*为4-羟基苄基，其中所述OH基团采用适当的保护基团保护；R7*为异丁基、仲丁基或异丙基；R8*为2-氨基-2-氧代乙基或3-氨基-3-氧代丙基，其中氨基甲酰基的NH2基团采用适当的保护基团保护；Rk和Rl各自彼此独立为C1-8-烷基或苄基，或Rk和Rl一起形成–CH2-CH2-或–CH2-CH2–CH2-桥；Y为甲基。更优选，对于分段C中详尽说明的任何方法而言，X为异丁酰基；R2*为甲基；R3*为异丁基；R5*为仲丁基；R6*为4-羟基苄基，其中所述OH基团采用适当的保护基团保护；R7*为仲丁基；R8*为3-氨基-3-氧代丙基，其中氨基甲酰基的NH2基团采用适当的保护基团保护；Rk和Rl一起形成–CH2-CH2-桥；L为2Cl-三苯甲基；RES为与聚苯乙烯交联的二乙烯基苯；并且Y为甲基。方法I，分段D：式(XVI)化合物转化为式(IV)化合物在另一个实施方案中，本发明涉及化合物式(IV)的制备方法，所述方法包括：使得式(XVI)化合物经过固相肽合成(SPPS)反应。该方法经过数个循环(cycle)。方法I，分段D，循环7：式(VI)化合物转化为式(IV)化合物在另一个实施方案中，本发明涉及式(IV)化合物的制备方法，特别是(IVA)，其中Y和X如上面式(I)化合物所定义，Rk、Rl、R2*、R3*、R5*、R6*、R7*和R8*如上面式(II)化合物所定义，L为可裂解的连接基团，RES为固体树脂，n为不包括0的自然数，所述方法包括：方法I的步骤1，分段D，循环7：在肽偶合条件下，使得式(VI)化合物，特别是(VIA)，其中Y和X如上面式(I)化合物所定义，Rk、Rl、R2*、R3*、R6*、R7*和R8*如上面式(II)化合物所定义，L为可裂解的连接基团，RES为固体树脂，n为不包括0的自然数，与式(V)化合物反应：特别是(VA)，其中R5*如上面式(II)化合物所定义，Prot*为氨基保护基团；随后进行方法I步骤2，分段D，循环7：在除去胺保护基团的条件下，除去保护基团Prot*。方法I，分段D，循环6：式(VIII)化合物转化为式(VI)化合物在另一个实施方案中，本发明涉及式(VI)化合物的制备方法，特别是(VIA)，其中Y和X如上面式(I)化合物所定义，Rk、Rl、R2*、R3*、R6*、R7*和R8*如上面式(II)化合物所定义，L为可裂解的连接基团，RES为固体树脂，n为不包括0的自然数，所述方法包括：方法I的步骤1，分段D，循环6：在肽偶合条件下，使得式(VIII)化合物，特别是(VIIIA)，其中X如上面式(I)化合物所定义，Rk、Rl、R2*、R3*、R7*和R8*如上面式(II)化合物所定义，L为可裂解的连接基团，RES为固体树脂，n为不包括0的自然数，与式(VII)反应，特别是(VIIA)，其中Y如上面式(I)化合物所定义，R6*如上面式(II)化合物所定义，Prot**为氨基保护基团。随后进行方法I步骤2，分段D，循环6：在除去胺保护基团的条件下除去保护基团Prot**。方法I，分段D，循环5：式(X)化合物转化为式(VIII)化合物在另一个实施方案中，本发明涉及式(VIII)化合物的制备方法，特别是(VIIIA)，其中X如上面式(I)化合物所定义，Rk、Rl、R2*、R3*、R7*和R8*如上面式(II)化合物所定义，L为可裂解的连接基团，RES为固体树脂，n为不包括0的自然数，所述方法包括：方法I的步骤1，分段D，循环5：在酯偶合条件下，使得式(X)化合物，特别是(XA)，其中X如上面式(I)化合物所定义，Rk、Rl、R2*、R3*和R8*如上面式(II)化合物所定义，L为可裂解的连接基团，RES为固体树脂，n为不包括0的自然数，与式(IX)化合物反应，特别是(IXA)，其中R7*如上面式(II)化合物所定义，Prot***为氨基保护基团；随后进行方法I步骤2，分段D，循环5：在除去胺保护基团的条件下除去保护基团Prot***。通常，对于分段D循环5中所述酯偶合条件而言，采用与肽偶合相似的条件。优选的酯偶合条件是在NMI(N-甲基咪唑)存在下、在DCM中采用MSNT(1-(均三甲基苯-2-磺酰基)-3-硝基-1,2,4-三唑)，该反应于室温下进行。方法I，分段D，循环4：式(XI)化合物转化为式(X)化合物在另一个实施方案中，本发明涉及式(X)化合物的制备方法，特别是(XA)，其中X如上面式(I)化合物所定义，Rk、Rl、R2*、R3*和R8*如上面式(II)化合物所定义，L为可裂解的连接基团，RES为固体树脂，n为不包括0的自然数，所述方法包括：方法I的步骤1，分段D，循环4：在肽偶合条件下，使得式(XI)化合物，特别是(XIA)，其中Rk、Rl、R2*、R3*和R8*如上面式(II)化合物所定义，L为可裂解的连接基团，RES为固体树脂，n为不包括0的自然数，与X-OH反应，其中X如上面式(I)化合物所定义。方法I，分段D，循环3：式(XII)化合物转化为式(XI)化合物在另一个实施方案中，本发明涉及式(XI)化合物的制备方法，特别是(XIA)，其中Rk、Rl、R2*、R3*和R8*如上面式(II)化合物所定义，L为可裂解的连接基团，RES为固体树脂，n为不包括0的自然数，所述方法包括：方法I的步骤1，分段D，循环3：在肽偶合条件下，使得式(XII)化合物，特别是(XIIA)，其中Rk、Rl、R2*和R3*如上面式(II)化合物所定义，L为可裂解的连接基团，RES为固体树脂，n为不包括0的自然数，与式(XIII)化合物反应，特别是(XIIIA)，其中R8*如上面式(II)化合物所定义，Prot****为氨基保护基团；随后进行方法I步骤2，分段D，循环3：在除去胺保护基团的条件下除去保护基团Prot****。方法I，分段D，循环2：式(XIV)化合物转化为式(XII)化合物在另一个实施方案中，本发明涉及式(XII)化合物的制备方法，特别是(XIIA)，其中Rk、Rl、R2*和R3*如上面式(II)化合物所定义，L为可裂解的连接基团，RES为固体树脂，n为不包括0的自然数，所述方法包括：方法I的步骤1，分段D，循环2：在肽偶合条件下，使得式(XIV)化合物，特别是(XIVA)，其中Rk、Rl和R3*如上面式(II)化合物所定义，L为可裂解的连接基团，RES为固体树脂，n为不包括0的自然数，与式(XV)化合物反应，特别是(XVA)，其中R2*如上面式(II)化合物所定义，Prot*****为氨基保护基团；随后进行方法I步骤2，分段D，循环2：在除去胺保护基团的条件下除去保护基团Prot*****。方法I，分段D，循环1：式(XVI)化合物转化为式(XIV)化合物在另一个实施方案中，本发明涉及式(XIV)化合物的制备方法，特别是(XIVA)，其中Rk、Rl和R3*如上面式(II)化合物所定义，L为可裂解的连接基团，RES为固体树脂，n为不包括0的自然数，所述方法包括：方法I的步骤1，分段D，循环1：在肽偶合条件下，使得式(XVI)化合物，特别是(XVIA)，其中Rk和Rl如上面式(II)化合物所定义，L为可裂解的连接基团，RES为固体树脂，n为不包括0的自然数，与式(XVII)化合物反应，特别是(XVIIA)，其中R3*如上面式(II)化合物所定义，Prot******为氨基保护基团；随后进行方法I步骤2，分段D，循环1：在除去胺保护基团的条件下除去保护基团Prot******。通常，分段D中所述肽偶合条件优选在温和碱存在下、通常在适当的溶剂或溶剂混合物(例如N,N-二烷基甲酰胺类，如二甲基甲酰胺；卤代烃类，如二氯甲烷；N-烷基吡咯烷酮类，如N-甲基吡咯烷酮；腈类，如乙腈；醚类，如二氧六环或四氢呋喃；或芳族烃类，如甲苯；或者它们两种或多种的混合物)存在下采用偶合剂进行，如果偶合剂过量，则也可以有水存在。温度可以是室温或者低温或高温，例如温度范围为-20℃至50℃。优选的肽偶合条件是在DIEPA(N,N-二异丙基乙基胺)或Oxyma(2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯)/DICI(二异丙基碳二亚胺)存在下、在DMF中采用HATU(2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐甜菜素(methanaminium))，该反应于室温下进行。通常，在分段D中除去胺保护基团的条件为碱性条件。该反应通常在溶剂(例如N,N-二烷基-甲酰胺类，例如二甲基-甲酰胺；卤代烃类，例如二氯甲烷；烷醇类，例如乙醇、丙醇或异丙醇；腈类，例如乙腈；或芳族烃类，例如甲苯；或它们两种或多种的混合物，还可以有水存在)中、在适当的温和碱(例如哌啶、吗啉、二环己基胺、对-二甲基氨基-吡啶、二异丙基胺、哌嗪、三-(2-氨基乙基)胺或4-甲基哌啶)存在下、在适当的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷中)、于0℃至40℃的温度范围下进行。优选使用的碱为哌啶，溶剂为DMF，该反应于室温下进行。优选选择的在分段D中的肽偶合条件和除去胺保护基团的条件应当使得R2*、R3*、R5*、R6*、R7*和R8*(如果存在)上的保护基团(如果存在)和基团Rk和Rl被保存，并且酯基团(如果存在)不被水解。优选，对于分段D中详尽说明的任何方法而言，X(如果存在)为乙酰基或异丁酰基；R2*(如果存在)为甲基；R3*(如果存在)为异丁基、仲丁基或异丙基；R5*(如果存在)为苄基、异丁基、仲丁基或异丙基；R6*(如果存在)为4-羟基苄基，其中所述OH基团采用适当的保护基团保护；R7*(如果存在)为异丁基、仲丁基或异丙基；R8*(如果存在)为2-氨基-2-氧代乙基或3-氨基-3-氧代丙基，其中氨基甲酰基的NH2基团采用适当的保护基团保护；Rk和Rl各自彼此独立为C1-8-烷基或苄基，或Rk和Rl一起形成–CH2-CH2-或–CH2-CH2–CH2-桥；Y(如果存在)为甲基；并且Prot*、Prot**、Prot***、Prot****、Prot*****和Prot******(如果存在)选自芴-9-基甲氧基羰基(Fmoc)；2-(2’或4’-吡啶基)乙氧基羰基和2,2-二(4’-硝基-苯基)乙氧基羰基。更优选,对于分段D中详尽说明的任何方法而言，X(如果存在)为异丁酰基；R2*(如果存在)为甲基；R3*(如果存在)为异丁基；R5*(如果存在)为仲丁基；R6*(如果存在)为4-羟基苄基，其中所述OH基团采用适当的保护基团保护；R7*(如果存在)为仲丁基；R8*(如果存在)为3-氨基-3-氧代丙基，其中氨基甲酰基的NH2基团采用适当的保护基团保护；Rk和Rl一起形成–CH2-CH2-桥；L为2Cl-三苯甲基；RES为与聚苯乙烯交联的二乙烯基苯；Y(如果存在)为甲基；并且Prot*、Prot**、Prot***、Prot****、Prot*****和Prot******(如果存在)为Fmoc。方法I，分段E：式(XVII)化合物或其盐转化为式(XVI)化合物在另一个实施方案中，本发明涉及式(XVI)化合物的制备方法，特别是(XVIA)，其中Rk和Rl如上面式(II)化合物所定义，L为可裂解的连接基团，RES为固体树脂，n为不包括0的自然数，所述方法包括：方法I的步骤1，分段E：使得式(XVII)化合物或其盐在加载于固体载体的条件下反应，特别是(XVIIA)或其盐，其中Rk和Rl如上面式(II)化合物所定义，Prot*******为氨基保护基团，随后进行方法I步骤2，分段E：在除去胺保护基团的条件下除去保护基团Prot*******。通常，分段E中加载于固体载体(RES-L-)的条件取决于固体载体的性质，主要是连接基团L的性质。例如将未加载的固体载体悬浮于适当的溶剂(例如二烷基酰胺类，如二甲基甲酰胺；醇，如乙醇、丙醇或异丙醇；或二氯甲烷)中，使其与含有羧基的化合物反应从而被加载到固体载体上。优选，对于加载到氯代-(2’氯代)三苯甲基-聚苯乙烯树脂(RES-L-Cl，其中RES为与聚苯乙烯交联的二乙烯基苯，L为2Cl-三苯甲基)而言，将树脂悬浮于适当的溶剂(例如二氯甲烷)中，在碱(例如叔氨基碱，如DIPEA)存在下，使其与待加载的含有羧基的化合物反应。通常，分段E中除去胺保护基团的条件为温和碱性条件。该反应通常在适当的溶剂(例如DMF或DCM)中、在适当的温和碱(例如哌啶、吗啉、二环己基胺、对-二甲基氨基-吡啶、二异丙基胺、哌嗪、三-(2-氨基乙基)胺)存在下、于0－40℃的温度范围内进行。优选使用的碱为哌啶，溶剂为DMF，该反应于室温下进行。优选，对于分段E中详尽说明的任何方法而言，Rk和Rl各自彼此独立为C1-8-烷基或苄基，或Rk和Rl一起形成–CH2-CH2-或–CH2-CH2–CH2-桥；并且Prot*******选自芴-9-基甲氧基羰基(Fmoc)；2-(2’或4’-吡啶基)乙氧基-羰基和2,2-二(4’硝基苯基)乙氧基羰基。更优选，对于分段E中详尽说明的任何方法而言，Rk和Rl一起形成–CH2-CH2-桥；L为2Cl-三苯甲基；RES为与聚苯乙烯交联的二乙烯基苯；并且Prot*******为Fmoc。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的环状缩酚酸肽化合物或其盐(特别是式(IA)或其盐)的制备方法，该方法包括：本文中所述的方法I，分段A；本文中所述的方法I，分段B；本文中所述的方法I，分段C；本文中所述的方法I，分段D；和本文中所述的方法I，分段E。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的环状缩酚酸肽化合物或其盐(特别是式(IA)或其盐)的制备方法，该方法包括：本文中所述的方法I，分段A；本文中所述的方法I，分段B；本文中所述的方法I，分段C；和本文中所述的方法I，分段D。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的环状缩酚酸肽化合物或其盐(特别是式(IA)或其盐)的制备方法，该方法包括：本文中所述的方法I，分段A；本文中所述的方法I，分段B；和本文中所述的方法I，分段C。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的环状缩酚酸肽化合物或其盐(特别是式(IA)或其盐)的制备方法，该方法包括：本文中所述的方法I，分段A；和本文中所述的方法I，分段B。在另一个实施方案中，本发明涉及式(II)化合物或其盐(特别是式(IIA)或其盐)的制备方法，该方法包括：本文中所述的方法I，分段B；本文中所述的方法I，分段C；本文中所述的方法I，分段D；和本文中所述的方法I，分段E。在另一个实施方案中，本发明涉及式(II)化合物或其盐(特别是式(IIA)或其盐)的制备方法，该方法包括：本文中所述的方法I，分段B；本文中所述的方法I，分段C；和本文中所述的方法I，分段D。在另一个实施方案中，本发明涉及式(II)化合物或其盐(特别是式(IIA)或其盐)的制备方法，该方法包括：本文中所述的方法I，分段B；和本文中所述的方法I，分段C。在另一个实施方案中，本发明涉及式(III)化合物或其盐(特别是(IIIA)或其盐)的制备方法，该方法包括：本文中所述的方法I，分段C；本文中所述的方法I，分段D；和本文中所述的方法I，分段E。在另一个实施方案中，本发明涉及式(III)化合物或其盐(特别是(IIIA)或其盐)的制备方法，该方法包括：本文中所述的方法I，分段C；和本文中所述的方法I，分段D。在另一个实施方案中，本发明涉及式(IV)化合物(特别是式(IVA)化合物)的制备方法，该方法包括：本文中所述的方法I，分段D；和本文中所述的方法I，分段E。在另一个实施方案中，本发明涉及式(II)化合物或其盐，特别是式(IIA)或其盐，其中所述Rk和Rl彼此独立为直链或支链C1-8-烷基或苄基，或者Rk和Rl一起形成直链或支链C1-8-亚烷基桥从而使得Rk和Rl与两个氧原子以及这两个氧原子所连接的碳原子一起形成5－7元环；Y和X如式(I)化合物所定义，R2*、R3*、R5*、R6*、R7*和R8*分别相当于式(I)中的R2、R3、R5、R6、R7和R8，但是前提是这些残基上的反应性官能团以被保护的形式存在，以避免它们参与不需要的副反应。在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(II)化合物或其盐，特别是式(IIA)或其盐，其中：X为乙酰基或异丁酰基；R2*为甲基；R3*为异丁基、仲丁基或异丙基；R5*为苄基、异丁基、仲丁基或异丙基；R6*为4-羟基苄基，其中所述OH基团采用适当的保护基团保护；R7*为异丁基、仲丁基或异丙基；R8*为2-氨基-2-氧代乙基或3-氨基-3-氧代丙基，其中氨基甲酰基的NH2基团采用适当的保护基团保护；并且Y为甲基。在一个更优选的实施方案中，本发明涉及式(II)化合物或其盐，特别是式(IIA)或其盐，其中：X为异丁酰基；R2*为甲基；R3*为异丁基；R5*为仲丁基；R6*为4-羟基苄基，其中所述OH基团采用适当的保护基团保护；R7*为仲丁基；R8*为3-氨基-3-氧代丙基，其中氨基甲酰基的NH2基团采用适当的保护基团保护；并且Y为甲基。在另一个实施方案中，本发明涉及式(II)化合物或其盐(特别是式(IIA)或其盐)的用途，用于合成式(I)化合物或其盐，特别是式(IA)或其盐。在另一个实施方案中，本发明涉及式(III)化合物或其盐，特别是(IIIA)或其盐，其中Y和X如上面式(I)化合物所定义，Rk、Rl、R2*、R3*、R5*、R6*、R7*和R8*如上面式(II)化合物所定义。在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(III)化合物或其盐，特别是式(IIIA)或其盐，其中：X为乙酰基或异丁酰基；R2*为甲基；R3*为异丁基、仲丁基或异丙基；R5*为苄基、异丁基、仲丁基或异丙基；R6*为4-羟基苄基，其中所述OH基团采用适当的保护基团保护；R7*为异丁基、仲丁基或异丙基；R8*为2-氨基-2-氧代乙基或3-氨基-3-氧代丙基，其中氨基甲酰基的NH2基团采用适当的保护基团保护；并且Y为甲基。在一个更优选的实施方案中，本发明涉及式(III)化合物或其盐，特别是式(IIIA)或其盐，其中：X为异丁酰基；R2*为甲基；R3*为异丁基；R5*为仲丁基；R6*为4-羟基苄基，其中所述OH基团采用适当的保护基团保护；R7*为仲丁基；R8*为3-氨基-3-氧代丙基，其中氨基甲酰基的NH2基团采用适当的保护基团保护；并且Y为甲基。在另一个实施方案中，本发明涉及式(III)化合物或其盐(特别是式(IIIA)或其盐)的用途，用于合成式(I)化合物或其盐，特别是式(IA)或其盐。在另一个实施方案中，本发明涉及式(IV)化合物，特别是(IVA)，其中Y和X如上面式(I)化合物所定义，Rk、Rl、R2*、R3*、R5*、R6*、R7*和R8*如上面式(II)化合物所定义，L为可裂解的连接基团，RES为固体树脂，n为不包括0的自然数。在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(IV)化合物，特别是式(IVA)，其中：X为乙酰基或异丁酰基；R2*为甲基；R3*为异丁基、仲丁基或异丙基；R5*为苄基、异丁基、仲丁基或异丙基；R6*为4-羟基苄基，其中所述OH基团采用适当的保护基团保护；R7*为异丁基、仲丁基或异丙基；R8*为2-氨基-2-氧代乙基或3-氨基-3-氧代丙基，其中氨基甲酰基的NH2基团采用适当的保护基团保护；Rk和Rl各自彼此独立为C1-8-烷基或苄基，或Rk和Rl一起形成–CH2-CH2-或–CH2-CH2–CH2-桥；并且Y为甲基。在一个更优选的实施方案中，本发明涉及式(IV)化合物，特别是式(IVA)，其中：X为异丁酰基；R2*为甲基；R3*为异丁基；R5*为仲丁基；R6*为4-羟基苄基，其中所述OH基团采用适当的保护基团保护；R7*为仲丁基；R8*为3-氨基-3-氧代丙基，其中氨基甲酰基的NH2基团采用适当的保护基团保护；Rk和Rl一起形成–CH2-CH2-桥；L为2Cl-三苯甲基；RES为与聚苯乙烯交联的二乙烯基苯；并且Y为甲基。在另一个实施方案中，本发明涉及式(IV)化合物或其盐(特别是式(IVA)或其盐)的用途，用于合成式(I)化合物或其盐，特别是式(IA)或其盐。在另一个实施方案中，本发明涉及式(VI)化合物，特别是(VIA)，其中Y和X如上面式(I)化合物所定义，Rk、Rl、R2*、R3*、R6*、R7*和R8*如上面式(II)化合物所定义，L为可裂解的连接基团，RES为固体树脂，n为不包括0的自然数。在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(VI)化合物，特别是式(VIA)，其中：X为乙酰基或异丁酰基；R2*为甲基；R3*为异丁基、仲丁基或异丙基；R6*为4-羟基苄基，其中所述OH基团采用适当的保护基团保护；R7*为异丁基、仲丁基或异丙基；R8*为2-氨基-2-氧代乙基或3-氨基-3-氧代丙基，其中氨基甲酰基的NH2基团采用适当的保护基团保护；Rk和Rl各自彼此独立为C1-8-烷基或苄基，或Rk和Rl一起形成–CH2-CH2-或–CH2-CH2–CH2-桥；并且Y为甲基。在一个更优选的实施方案中，本发明涉及式(VI)化合物，特别是式(VIA)，其中：X为异丁酰基；R2*为甲基；R3*为异丁基；R6*为4-羟基苄基，其中所述OH基团采用适当的保护基团保护；R7*为仲丁基；R8*为3-氨基-3-氧代丙基，其中氨基甲酰基的NH2基团采用适当的保护基团保护；Rk和Rl一起形成–CH2-CH2-桥；L为2Cl-三苯甲基；RES为与聚苯乙烯交联的二乙烯基苯；并且Y为甲基。在另一个实施方案中，本发明涉及式(VI)化合物或其盐(特别是式(VIA)或其盐)的用途，用于合成式(I)化合物或其盐，特别是式(IA)或其盐。在另一个实施方案中，本发明涉及式(VIII)化合物，特别是(VIIIA)，其中X如上面式(I)化合物所定义，Rk、Rl、R2*、R3*、R7*和R8*如上面式(II)化合物所定义，L为可裂解的连接基团，RES为固体树脂，n为不包括0的自然数。在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(VIII)化合物，特别是式(VIIIA)，其中：X为乙酰基或异丁酰基；R2*为甲基；R3*为异丁基、仲丁基或异丙基；R7*为异丁基、仲丁基或异丙基；R8*为2-氨基-2-氧代乙基或3-氨基-3-氧代丙基，其中氨基甲酰基的NH2基团采用适当的保护基团保护；Rk和Rl各自彼此独立为C1-8-烷基或苄基，或Rk和Rl一起形成–CH2-CH2-或–CH2-CH2–CH2-桥；并且聚甲基丙烯酰胺。在一个更优选的实施方案中，本发明涉及式(VIII)化合物，特别是式(VIIIA)，其中：X为异丁酰基；R2*为甲基；R3*为异丁基；R7*为仲丁基；R8*为3-氨基-3-氧代丙基，其中氨基甲酰基的NH2基团采用适当的保护基团保护；Rk和Rl一起形成–CH2-CH2-桥；L为2Cl-三苯甲基；并且RES为与聚苯乙烯交联的二乙烯基苯。在另一个实施方案中，本发明涉及式(VIII)化合物或其盐(特别是式(VIIIA)或其盐)的用途，用于合成式(I)化合物或其盐，特别是式(IA)或其盐。在另一个实施方案中，本发明涉及式(X)化合物，特别是(XA)，其中X如上面式(I)化合物所定义，Rk、Rl、R2*、R3*和R8*如上面式(II)化合物所定义，L为可裂解的连接基团，RES为固体树脂，n为不包括0的自然数。在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(X)化合物，特别是式(XA)，其中X为乙酰基或异丁酰基；R2*为甲基；R3*为异丁基、仲丁基或异丙基；R8*为2-氨基-2-氧代乙基或3-氨基-3-氧代丙基，其中氨基甲酰基的NH2基团采用适当的保护基团保护；并且Rk和Rl各自彼此独立为C1-8-烷基或苄基，或Rk和Rl一起形成–CH2-CH2-或–CH2-CH2–CH2-桥。在一个更优选的实施方案中，本发明涉及式(X)化合物，特别是式(XA)，其中：X为异丁酰基；R2*为甲基；R3*为异丁基；R8*为3-氨基-3-氧代丙基，其中氨基甲酰基的NH2基团采用适当的保护基团保护；Rk和Rl一起形成–CH2-CH2-桥；L为2Cl-三苯甲基；并且RES为与聚苯乙烯交联的二乙烯基苯。在另一个实施方案中，本发明涉及式(X)化合物或其盐(特别是式(XA)或其盐)的用途，用于合成式(I)化合物或其盐，特别是式(IA)或其盐。在另一个实施方案中，本发明涉及式(XI)化合物，特别是(XIA)，其中Rk、Rl、R2*、R3*和R8*如上面式(II)化合物所定义，L为可裂解的连接基团，RES为固体树脂，n为不包括0的自然数。在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(XI)化合物，特别是式(XIA)，其中：R2*为甲基；R3*为异丁基、仲丁基或异丙基；R8*为2-氨基-2-氧代乙基或3-氨基-3-氧代丙基，其中氨基甲酰基的NH2基团采用适当的保护基团保护；并且Rk和Rl各自彼此独立为C1-8-烷基或苄基，或Rk和Rl一起形成–CH2-CH2-或–CH2-CH2–CH2-桥。在一个更优选的实施方案中，本发明涉及式(XI)化合物，特别是式(XIA)，其中：R2*为甲基；R3*为异丁基；R8*为3-氨基-3-氧代丙基，其中氨基甲酰基的NH2基团采用适当的保护基团保护；Rk和Rl一起形成–CH2-CH2-桥；L为2Cl-三苯甲基；并且RES为与聚苯乙烯交联的二乙烯基苯。在另一个实施方案中，本发明涉及式(XI)化合物或其盐(特别是式(XIA)或其盐)的用途，用于合成式(I)化合物或其盐，特别是式(IA)或其盐。在另一个实施方案中，本发明涉及式(XII)化合物，特别是(XIIA)，其中Rk、Rl、R2*和R3*如上面式(II)化合物所定义，L为可裂解的连接基团，RES为固体树脂，n为不包括0的自然数。在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(XII)化合物，特别是式(XIIA)，其中：R2*为甲基；R3*为异丁基、仲丁基或异丙基；并且Rk和Rl各自彼此独立为C1-8-烷基或苄基，或Rk和Rl一起形成–CH2-CH2-或–CH2-CH2–CH2-桥。在一个更优选的实施方案中，本发明涉及式(XII)化合物，特别是式(XIIA)，其中R2*为甲基；R3*为异丁基；Rk和Rl一起形成–CH2-CH2-桥；L为2Cl-三苯甲基；和RES为与聚苯乙烯交联的二乙烯基苯.在另一个实施方案中，本发明涉及式(XII)化合物或其盐(特别是式(XIIA)或其盐)的用途，用于合成式(I)化合物或其盐，特别是式(IA)或其盐。在另一个实施方案中，本发明涉及式(XIV)化合物，特别是(XIVA)，其中Rk、Rl和R3*如上面式(II)化合物所定义，L为可裂解的连接基团，RES为固体树脂，n为不包括0的自然数。在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(XIV)化合物，特别是式(XIVA)，其中：R3*为异丁基、仲丁基或异丙基；并且Rk和Rl各自彼此独立为C1-8-烷基或苄基，或Rk和Rl一起形成–CH2-CH2-或–CH2-CH2–CH2-桥。在一个更优选的实施方案中，本发明涉及式(XIV)化合物，特别是式(XIVA)，其中：R3*为异丁基；Rk和Rl一起形成–CH2-CH2-桥；L为2Cl-三苯甲基；并且RES为与聚苯乙烯交联的二乙烯基苯。在另一个实施方案中，本发明涉及式(XIV)化合物或其盐(特别是式(XIVA)或其盐)的用途，用于合成式(I)化合物或其盐，特别是式(IA)或其盐。在另一个实施方案中，本发明涉及式(XVI)化合物，特别是(XVIA)，其中Rk和Rl如上面式(II)化合物所定义，L为可裂解的连接基团，RES为固体树脂，n为不包括0的自然数。在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(XVI)化合物，特别是式(XVIA)，其中：Rk和Rl各自彼此独立为C1-8-烷基或苄基，或Rk和Rl一起形成–CH2-CH2-或–CH2-CH2–CH2-桥。在一个更优选的实施方案中，本发明涉及式(XVI)化合物，特别是式(XVIA)，其中：Rk和Rl一起形成–CH2-CH2-桥；L为2Cl-三苯甲基；并且RES为与聚苯乙烯交联的二乙烯基苯。在另一个实施方案中，本发明涉及式(XVI)化合物或其盐(特别是式(XVIA)或其盐)的用途，用于合成式(I)化合物或其盐，特别是式(IA)或其盐。方法II，分段A’：式(II’)化合物或其盐转化为式(I)化合物或其盐在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的环状缩酚酸肽化合物或其盐的制备方法，特别是式(IA)或其盐，其中：X为C1-9-酰基；R2为C1-8-烷基；R3为α-氨基酸的侧链；R5为α-氨基酸的侧链；R6为α-氨基酸的侧链，其中所述侧链包含羟基；R7为α-氨基酸的侧链；R8为α-氨基酸的侧链，其中所述侧链包含末端羧基或氨基甲酰基；并且Y为氢或C1-8-烷基；所述方法包括：使得式(II’)化合物或其盐在缩醛脱保护条件下反应，特别是式(II’A)或其盐，其中Z为直链或支链C2-8-亚烷基桥，其中Z与两个氧原子以及这两个氧原子所连接的碳原子一起形成5－7元环，Y和X如式(I)化合物所定义，R2*’、R3*’、R5*’、R6*’、R7*’和R8*’分别相当于式(I)中的R2、R3、R5、R6、R7和R8，但是前提是这些残基上的反应性官能团以被保护的形式存在，以避免它们参与不需要的副反应。通常，分段A’中缩醛脱保护条件包括在丙酮中的酸催化的缩醛转移，或者在含水溶剂或酸水溶液中的水解，所述酸特别是α-卤素取代的链烷酸，例如三氟乙酸或三氯乙酸。例如，该反应通常在适当的溶剂中、在适当的酸存在下、于0－40℃的温度下进行。优选使用的酸为TFA，溶剂为DCM，反应于室温下进行。根据R2*’、R3*’、R5*’、R6*’、R7*’和R8*’上选择的保护基团(如果存在)，方法II的分段A’是一步骤方法，其中式(II’)化合物或其盐(特别是(II’A)或其盐)中存在的所有的保护基团均可以在缩醛脱保护条件下被脱保护，或者方法II的分段A’是一个多步骤方法，其还包括R2*’、R3*’、R5*’、R6*’、R7*’和R8*’上的保护基团(如果存在)脱保护的步骤。优选方法II分段A’是一步骤方法，当式(II’)化合物或其盐(特别是(II’A)或其盐)经过缩醛去保护条件时，其中R2*’、R3*’、R5*’、R6*’、R7*’和R8*’上的保护基团(如果存在)的选择应当使得这些保护基团能够被脱保护。优选，对于分段A’中详尽说明的任何方法而言，X为乙酰基或异丁酰基；R2和R2*’为甲基；R3和R3*’为异丁基、仲丁基或异丙基；R5和R5*’为苄基、异丁基、仲丁基或异丙基；R6为4-羟基苄基；R6*’为4-羟基苄基，其中所述OH基团采用适当的保护基团保护；R7和R7*’为异丁基、仲丁基或异丙基；R8为2-氨基-2-氧代乙基或3-氨基-3-氧代丙基；R8*’为2-氨基-2-氧代乙基或3-氨基-3-氧代丙基，其中氨基甲酰基的NH2基团采用适当的保护基团保护；Z为–CH2-CH2-或–CH2-CH2–CH2-桥；并且Y为甲基。更优选，对于分段A’中详尽说明的任何方法而言，X为异丁酰基；R2和R2*为甲基；R3和R3*为异丁基；R5和R5*为仲丁基；R6为4-羟基苄基；R6*为4-羟基苄基，其中所述OH基团采用适当的保护基团保护；R7和R7*为仲丁基；R8为3-氨基-3-氧代丙基；R8*为3-氨基-3-氧代丙基，其中氨基甲酰基的NH2基团采用适当的保护基团保护；Z为–CH2-CH2-桥；并且Y为甲基。方法II，分段B’：式(III’)化合物转化为式(II’)化合物或其盐在另一个实施方案中，本发明涉及化合物式(II’)或其盐的制备方法，特别是式(II’A)或其盐，其中Y和X如上面式(I)化合物所定义，Z、R2*’、R3*’、R5*’、R6*’、R7*’和R8*’如上面式(II’)化合物所定义，所述方法包括：使得式(III’)化合物在裂解条件下反应，特别是式(III’A)，其中Y和X如上面式(I)化合物所定义，Z、R2*’、R3*’、R5*’、R6*’、R7*’和R8*’如上面式(II’)化合物所定义，L’为可裂解的连接基团，RES’为固体树脂，n’为不包括0的自然数。通常，分段B’中的裂解条件是能够使得化合物自用于SPPS的固体载体(RES’-L’-)上分离的条件。这些条件取决于固体载体的性质，主要取决于连接基团L’的性质。通常，分段B’中的裂解条件为非常温和的酸性条件，例如采用AcOH/TFE/DCM处理，或者在适当的溶剂(例如二氯甲烷或三氟乙醇)中采用HFIP处理。优选裂解试剂为HFIP，溶剂为DCM，该反应于室温下进行。优选选择的裂解条件应当使得R2*’、R3*’、R5*’、R6*’、R7*’和R8*’上的保护基团(如果存在)能够得以保存。优选，对于分段B’中详尽说明的任何方法而言，X为乙酰基或异丁酰基；R2*’为甲基；R3*’为异丁基、仲丁基或异丙基；R5*’为苄基、异丁基、仲丁基或异丙基；R6*’为4-羟基苄基，其中所述OH基团采用适当的保护基团保护；R7*’为异丁基、仲丁基或异丙基；R8*’为2-氨基-2-氧代乙基或3-氨基-3-氧代丙基，其中氨基甲酰基的NH2基团采用适当的保护基团保护；Z为–CH2-CH2-或–CH2-CH2–CH2-桥；并且Y为甲基。更优选，对于分段B’中详尽说明的任何方法而言，X为异丁酰基；R2*’为甲基；R3*’为异丁基；R5*’为仲丁基；R6*’为4-羟基苄基，其中所述OH基团采用适当的保护基团保护；R7*’为仲丁基；R8*’为3-氨基-3-氧代丙基，其中氨基甲酰基的NH2基团采用适当的保护基团保护；Z为–CH2-CH2-桥；L’为2Cl-三苯甲基；RES’为与聚苯乙烯交联的二乙烯基苯；并且Y为甲基。方法II，分段C’：式(IV’)化合物转化为式(III’)化合物在另一个实施方案中，本发明涉及化合物式(III’)的制备方法，特别是式(III’A)，其中Y和X如上面式(I)化合物所定义，Z、R2*’、R3*’、R5*’、R6*’、R7*’和R8*’如上面式(II’)化合物所定义，L’为可裂解的连接基团，RES’为固体树脂，n’为不包括0的自然数，所述方法包括：使得式(IV’)化合物在大环内酰胺化条件下反应，特别是(IV’A)，其中Y和X如上面式(I)化合物所定义，Z、R2*’、R3*’、R5*’、R6*’、R7*’和R8*’如上面式(II’)化合物所定义，L’为可裂解的连接基团，RES’为固体树脂，n’为不包括0的自然数，PG为羧基保护基团。通常，分段C’中的大环内酰胺化是用于羧基与胺基团偶合的条件。该反应通常采用用于激活羧基的活化条件进行。优选，大环内酰胺化条件在适当的溶剂中、在0－40℃的温度下采用偶合剂进行。优选大环内酰胺化条件采用Oxyma/DICI，溶剂为DMF，该反应于室温下进行。优选，对于分段C’中详尽说明的任何方法而言，X为乙酰基或异丁酰基；R2*’为甲基；R3*’为异丁基、仲丁基或异丙基；R5*’为苄基、异丁基、仲丁基或异丙基；R6*’为4-羟基苄基，其中所述OH基团采用适当的保护基团保护；R7*’为异丁基、仲丁基或异丙基；R8*’为2-氨基-2-氧代乙基或3-氨基-3-氧代丙基，其中氨基甲酰基的NH2基团采用适当的保护基团保护；Z为–CH2-CH2-或–CH2-CH2–CH2-桥；PG为烯丙基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基丁-2-烯基或2-甲基丁-3-烯-2-基；并且Y为甲基。更优选，对于分段C’中详尽说明的任何方法而言，X为异丁酰基；R2*’为甲基；R3*’为异丁基；R5*’为仲丁基；R6*’为4-羟基苄基，其中所述OH基团采用适当的保护基团保护；R7*’为仲丁基；R8*’为3-氨基-3-氧代丙基，其中氨基甲酰基的NH2基团采用适当的保护基团保护；Z为–CH2-CH2-桥；L’为2Cl-三苯甲基；RES’为与聚苯乙烯交联的二乙烯基苯；PG为烯丙基；并且Y为甲基。方法II，分段D’：式(XVI’)化合物转化为式(IV’)化合物在另一个实施方案中，本发明涉及式(IV’)化合物的制备方法，所述方法包括：使得式(XVI’)化合物经过固相肽合成(SPPS)。该方法具有多个循环。方法II，分段D’，循环7’：式(VI’)化合物转化为式(IV’)化合物在另一个实施方案中，本发明涉及化合物式(IV’)的制备方法，特别是(IV’A)，其中Y和X如上面式(I)化合物所定义，Z、R2*’、R3*’、R5*’、R6*’、R7*’和R8*’如上面式(II’)化合物所定义，L’为可裂解的连接基团，RES’为固体树脂，n’为不包括0的自然数，PG为羧基保护基团，所述方法包括：方法II，分段D’，循环7’的步骤1’：在肽偶合条件下，使得式(VI’)化合物，特别是(VI’A)，其中Y和X如上面式(I)化合物所定义，Z、R2*’、R3*’、R6*’、R7*’和R8*’如上面式(II’)化合物所定义，L’为可裂解的连接基团，RES’为固体树脂，n’为不包括0的自然数，PG为羧基保护基团，与式(V’)化合物反应，特别是(V’A)，其中R5*’如上面式(II’)化合物所定义，Prot*’为氨基保护基团；随后进行方法II，分段D’，循环7’的步骤2’：在脱去胺保护基团的条件下除去保护基团Prot*’。方法II，分段D’，循环6’：式(VIII’)化合物转化为式(VI’)化合物在另一个实施方案中，本发明涉及化合物式(VI’)的制备方法，特别是(VI’A)，其中Y和X如上面式(I)化合物所定义，Z、R2*’、R3*’、R6*’、R7*’和R8*’如上面式(II’)化合物所定义，L’为可裂解的连接基团，RES’为固体树脂，n’为不包括0的自然数，PG为羧基保护基团，所述方法包括：方法II，分段D’，循环6’的步骤1’：在肽偶合条件下，使得式(VIII’)化合物，特别是(VIII’A)，其中Y和X如上面式(I)化合物所定义，Z、R2*’、R3*’、R7*’和R8*’如上面式(II’)化合物所定义，L’为可裂解的连接基团，RES’为固体树脂，n’为不包括0的自然数，PG为羧基保护基团，与式(VII’)化合物反应，特别是(VII’A)，其中Y如上面式(I)化合物所定义，R6*’如上面式(II’)化合物所定义，Prot**’为氨基保护基团；随后进行方法II，分段D’，循环6’的步骤2’：在脱胺保护基团的条件下除去保护基团Prot**’。方法II，分段D’，循环5’：式(X’)化合物转化为式(VIII’)化合物在另一个实施方案中，本发明涉及化合物式(VIII’)的制备方法，特别是(VIII’A)，其中Y和X如上面式(I)化合物所定义，Z、R2*’、R3*’、R7*’和R8*’如上面式(II’)化合物所定义，L’为可裂解的连接基团，RES’为固体树脂，n’为不包括0的自然数，PG为羧基保护基团，所述方法包括：方法II，分段D’，循环5’的步骤1’：在酯偶合条件下，使得式(X’)化合物，特别是(X’A)，其中X如上面式(I)化合物所定义，Z、R2*’、R3*’和R8*’如上面式(II’)化合物所定义，L’为可裂解的连接基团，RES’为固体树脂，n’为不包括0的自然数，PG为羧基保护基团，与式(IX’)化合物反应，特别是(IX’A)，其中R7*’如上面式(II’)化合物所定义，Prot***’为氨基保护基团；随后进行方法II，分段D’，循环5’的步骤2’：在脱胺保护基团的条件下除去保护基团Prot***’。通常，对于分段D’循环5’中所述酯偶合条件而言，采用与肽偶合相似的条件。优选的酯偶合条件是在NMI(N-甲基咪唑)存在下、在DCM中采用MSNT(1-(均三甲基苯-2-磺酰基)-3-硝基-1,2,4-三唑)，该反应于室温下进行。方法II，分段D’，循环4’：式(XI’)化合物转化为式(X’)化合物在另一个实施方案中，本发明涉及式(X’)化合物的制备方法，特别是(X’A)，其中X如上面式(I)化合物所定义，Z、R2*’、R3*’和R8*’如上面式(II’)化合物所定义，L’为可裂解的连接基团，RES’为固体树脂，n’为不包括0的自然数、PG为羧基保护基团，所述方法包括：方法II，分段D’，循环4’的步骤1’：在肽偶合条件下，使得式(XI’)化合物，特别是(XI’A)，其中Z、R2*’、R3*’和R8*’如上面式(II’)化合物所定义，L’为可裂解的连接基团，RES’为固体树脂，n’为不包括0的自然数，PG为羧基保护基团，与X-OH反应，其中X如上面式(I)化合物所定义。方法II，分段D’，循环3’：式(XII’)化合物转化为式(XI’)化合物在另一个实施方案中，本发明涉及化合物式(XI’)的制备方法，特别是(XI’A)，其中Z、R2*’、R3*’和R8*’如上面式(II’)化合物所定义，L’为可裂解的连接基团，RES’为固体树脂、n’为不包括0的自然数、PG为羧基保护基团，所述方法包括：方法II，分段D’，循环3’的步骤1：在肽偶合条件下，使得式(XII’)化合物，特别是(XII’A)，其中Z、R2*’和R3*’如上面式(II’)化合物所定义，L’为可裂解的连接基团，RES’为固体树脂，n’为不包括0的自然数，PG为羧基保护基团，与式(XIII’)化合物反应，特别是(XIII’A)，其中R8*’如上面式(II’)化合物所定义，Prot****’为氨基保护基团；随后进行方法II，分段D’，循环3’的步骤2’：在除去胺保护基团的条件下除去保护基团Prot****’。方法II，分段D’，循环2’：式(XIV’)化合物转化为式(XII’)化合物在另一个实施方案中，本发明涉及化合物式(XII’)的制备方法，特别是(XII’A)，其中Z、R2*’和R3*’如上面式(II’)化合物所定义，L’为可裂解的连接基团，RES’为固体树脂，n’为不包括0的自然数，PG为羧基保护基团，所述方法包括：方法II，分段D’，循环2’的步骤1’：在肽偶合条件下，使得式(XIV’)化合物，特别是(XIV’A)，其中Z和R3*’如上面式(II’)化合物所定义，L’为可裂解的连接基团，RES’为固体树脂，n’为不包括0的自然数，PG为羧基保护基团，与式(XV’)化合物反应，特别是(XV’A)，其中R2*’如上面式(II’)化合物所定义，Prot*****’为氨基保护基团；随后进行方法II，分段D’，循环2’的步骤2’：在除去胺保护基团的条件下除去保护基团Prot*****’。方法II，分段D’，循环1’：式(XVI’)化合物转化为式(XIV’)化合物在另一个实施方案中，本发明涉及化合物式(XIV’)的制备方法，特别是(XIV’A)，其中Z和R3*’如上面式(II’)化合物所定义，L’为可裂解的连接基团，RES’为固体树脂，n’为不包括0的自然数，PG为羧基保护基团，所述方法包括：方法II，分段D’，循环1’的步骤1’：在肽偶合条件下，使得式(XVI’)化合物，特别是(XVI’A)，其中Z如上面式(II’)化合物所定义，L’为可裂解的连接基团，RES’为固体树脂，n’为不包括0的自然数，PG为羧基保护基团，与式(XVII’)化合物反应特别是(XVII’A)其中R3*’如上面式(II’)化合物所定义，Prot******’为氨基保护基团；随后进行方法II，分段D’，循环1’的步骤2’：在除去胺保护基团的条件下除去保护基团Prot******’。通常，分段D’中所述肽偶合条件优选在温和碱存在下、通常在适当的溶剂或溶剂混合物(例如N,N-二烷基甲酰胺类，如二甲基甲酰胺；卤代烃类，如二氯甲烷；N-烷基吡咯烷酮类，如N-甲基吡咯烷酮；腈类，如乙腈；醚类，如二氧六环或四氢呋喃；或芳族烃类，如甲苯；或者它们两种或多种的混合物)存在下采用偶合剂进行，如果偶合剂过量，则也可以有水存在。温度可以是室温或者低温或高温，例如温度范围为-20℃至50℃。优选的肽偶合条件是在DIEPA(N,N-二异丙基乙基胺)或Oxyma(2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯)/DICI(二异丙基碳二亚胺)存在下、在DMF中采用HATU(2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟-磷酸盐甜菜素(methanaminium))，该反应于室温下进行。通常，在分段D’中除去胺保护基团的条件为碱性条件。该反应通常在适当的溶剂(例如N,N-二烷基甲酰胺类，例如二甲基甲酰胺；卤代烃类，例如二氯甲烷；烷醇类，例如乙醇、丙醇或异丙醇；腈类，例如乙腈；或芳族烃类，例如甲苯；或它们两种或多种的混合物，还可以有水存在)中、在适当的温和碱(例如哌啶、吗啉、二环己基胺、对-二甲基氨基-吡啶、二异丙基胺、哌嗪、三-(2-氨基乙基)胺)存在下、在适当的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷)中、于0℃至40℃的温度范围进行。优选使用的碱为哌啶，溶剂为DMF，该反应于室温下进行。优选选择的在分段D’中的肽偶合条件和除去胺保护基团的条件应当使得R2*、R3*、R5*、R6*、R7*和R8*(如果存在)上的保护基团(如果存在)和基团Rk和Rl被保存，并且酯基团(如果存在)不被水解。优选，对于分段D’中详尽说明的任何方法而言，X(如果存在)为乙酰基或异丁酰基；R2*’(如果存在)为甲基；R3*’(如果存在)为异丁基、仲丁基或异丙基；R5*’(如果存在)为苄基、异丁基、仲丁基或异丙基；R6*’(如果存在)为4-羟基苄基，其中所述OH基团采用适当的保护基团保护；R7*’(如果存在)为异丁基、仲丁基或异丙基；R8*’(如果存在)为2-氨基-2-氧代乙基或3-氨基-3-氧代丙基，其中氨基甲酰基的NH2基团采用适当的保护基团保护；Z为–CH2-CH2-或–CH2-CH2–CH2-桥；Y(如果存在)为甲基；PG为烯丙基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基丁-2-烯基或2-甲基丁-3-烯-2-基；并且Prot*’、Prot**’、Prot***’、Prot****’、Prot*****’和Prot******’(如果存在)选自芴-9-基甲氧基羰基(Fmoc)；2-(2’或4’-吡啶基)乙氧基羰基和2,2-二(4’硝基苯基)乙氧基羰基。更优选，对于分段D’中详尽说明的任何方法而言，X(如果存在)为异丁酰基；R2*’(如果存在)为甲基；R3*’(如果存在)为异丁基；R5*’(如果存在)为仲丁基；R6*’(如果存在)为4-羟基苄基，其中所述OH基团采用适当的保护基团保护；R7*’(如果存在)为仲丁基；R8*’(如果存在)为3-氨基-3-氧代丙基，其中氨基甲酰基的NH2基团采用适当的保护基团保护；Z为–CH2-CH2-桥；L’为2Cl-三苯甲基；RES’为与聚苯乙烯交联的二乙烯基苯；并且Y(如果存在)为甲基；PG为烯丙基；并且Prot*’、Prot**’、Prot***’、Prot****’、Prot*****’和Prot******’(如果存在)为Fmoc。方法II，分段E’：式(XVII’)化合物或其盐转化为式(XVI’)化合物在另一个实施方案中，本发明涉及式(XVI’)化合物的制备方法，特别是(XVI’A)，其中Z如上面式(II’)化合物所定义，L’为可裂解的连接基团，RES’为固体树脂，n’为不包括0的自然数，PG为羧基保护基团，所述方法包括：方法II，分段E’的步骤1’：使得式(XVII’)化合物在用于加载于固体载体的条件下反应，特别是(XVII’A)，其中Z如上面式(II’)化合物所定义，PG为羧基保护基团，Prot*******’为氨基保护基团；随后进行方法II，分段E’的步骤2’：在除去胺保护基团的条件下除去保护基团Prot*******’。通常，分段E’中加载固体载体(RES’-L’-)的条件取决于固体载体的性质，主要是连接基团L’的性质。例如将未加载的固体载体悬浮于适当的溶剂(例如二烷基酰胺类，如二甲基甲酰胺；醇，如乙醇、丙醇或异丙醇；或二氯甲烷)中，使其与化合物的羧基反应从而被加载到固体载体上。优选，对于加载到氯代-(2’氯代)三苯甲基-聚苯乙烯树脂(RES’-L’-Cl,其中RES’为与聚苯乙烯交联的二乙烯基苯，L’为2Cl-三苯甲基)而言，将树脂悬浮于适当的溶剂(例如二氯甲烷)中，在碱(例如叔氨基碱，如DIPEA)存在下，使其与待加载的含有羧基的化合物反应。通常，分段E’中除去胺保护基团的条件为温和碱性条件。该反应通常在适当的溶剂(例如DMF或DCM)中、在适当的温和碱(例如哌啶、吗啉、二环己基胺、对-二甲基氨基-吡啶、二异丙基胺、哌嗪、三-(2-氨基乙基)胺或4-甲基哌啶)存在下、于0－40℃的温度范围内进行。优选使用的碱为哌啶，溶剂为DMF，该反应于室温下进行。优选，对于分段E’中详尽说明的任何方法而言，Z为–CH2-CH2-或–CH2-CH2–CH2-桥；PG为烯丙基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基丁-2-烯基或2-甲基丁-3-烯-2-基；并且Prot*******’选自芴-9-基甲氧基羰基(Fmoc)；2-(2’或4’-吡啶基)乙氧基羰基和2,2-二(4’硝基苯基)乙氧基羰基。更优选，对于分段E’中详尽说明的任何方法而言，Z为–CH2-CH2-桥；L’为2Cl-三苯甲基；RES’为与聚苯乙烯交联的二乙烯基苯；PG为烯丙基；并且Prot*******’为Fmoc。方法II，分段F’：式(XVIII’)或其盐化合物转化为式(XVII’)化合物在另一个实施方案中，本发明涉及式(XVII’)化合物的制备方法，特别是(XVII’A)，其中Z如上面式(II’)化合物所定义，PG为羧基保护基团，Prot*******’为氨基保护基团，所述方法包括：方法II，分段F’的步骤1’：在缩醛形成条件下，使得式(XVIII’)化合物，特别是(XVIII’A)，其中PG1和PG2为胺保护基团，PG3为羧基保护基团，与式(XIX’)的取代的二醇反应，其中PG3为羧基保护基团；随后进行方法II，分段E’的步骤2’：在除去胺保护基团的条件下除去保护基团PG1和PG2；随后进行方法II，分段E’的步骤3’：在保护胺基团的条件下用氨基保护基团Prot*******’重新保护游离胺；随后进行方法II，分段E’的步骤4’：在除去羧基保护基团的条件下除去保护基团PG3；随后进行方法II，分段E’的步骤5’：在保护羧基基团的条件下用羧基保护基团重新保护游离羧基；随后进行方法II，分段E’的步骤6’：在除去羧基保护基团的条件下除去保护基团PG4。通常，分段F’中的缩醛形成条件包括在或Lewis酸催化剂存在下、在适当的溶剂中、在除去水条件下进行。缩醛形成的标准方法为采用例如甲苯磺酸作为催化剂、在甲苯或苯回流下、在持续的除去水的条件下进行；原酸酯或分子筛的混合物也可以提供有效的水。优选采用的碱为哌啶，溶剂为DMF，该反应于室温下进行。通常，在分段F’中除去胺保护基团的条件为温和碱性条件。该反应通常在适当的溶剂(例如N,N-二烷基甲酰胺类，例如二甲基甲酰胺；卤代烃类，例如二氯甲烷；烷醇类，例如乙醇、丙醇或异丙醇；腈类，例如乙腈；或芳族烃类，例如甲苯；或它们两种或多种的混合物，还可以有水存在)中、在适当的温和碱(例如哌啶、吗啉、二环己基胺、对-二甲基氨基-吡啶、二异丙基胺、哌嗪、三-(2-氨基乙基)胺)存在下、在适当的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷)中、于0℃至40℃的温度范围下进行。优选使用的碱为哌啶，溶剂为DMF，该反应于室温下进行。通常，在分段F’中保护胺基团的条件取决于胺保护基团的选择。此类条件描述于例如下列标准参考书的相关分段：例如J.F.W.McOmie,“有机化学中的保护基团(ProtectiveGroupsinOrganicChemistry)”,PlenumPress,LondonandNewYork1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基团(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)”,第三版,Wiley，NewYork1999；“肽(ThePeptides)”；第三卷(编辑：E.Gross和J.Meienhofer)，AcademicPress,LondonandNewYork1981；和“MethodenderorganischenChemie”(有机化学方法(MethodsofOrganicChemistry))，HoubenWeyl,第四版,第15/1卷,GeorgThiemeVerlag,Stuttgart1974。通常，在分段F’中除去羧基保护基团的条件取决于羧基保护基团的选择。此类条件描述于例如下列标准参考书的相关分段：例如J.F.W.McOmie，“有机化学中的保护基团(ProtectiveGroupsinOrganicChemistry)”，PlenumPress,LondonandNewYork1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基团(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)”，第三版,Wiley,NewYork1999；“肽(ThePeptides)”；第三卷(编辑：E.Gross和J.Meienhofer)，AcademicPress,LondonandNewYork1981；和“MethodenderorganischenChemie”(有机化学方法(MethodsofOrganicChemistry))，HoubenWeyl,第四版,第15/1卷,GeorgThiemeVerlag,Stuttgart1974。通常，在分段F’中保护羧基基团的条件取决于羧基保护基团的选择。此类条件描述于例如下列标准参考书的相关分段：例如例如J.F.W.McOmie,“有机化学中的保护基团(ProtectiveGroupsinOrganicChemistry)”，PlenumPress,LondonandNewYork1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基团(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)”，第三版,Wiley,NewYork1999；：“肽(ThePeptides)”；第三卷(编辑：E.Gross和J.Meienhofer)，AcademicPress,LondonandNewYork1981；和“MethodenderorganischenChemie”(有机化学方法(MethodsofOrganicChemistry))，HoubenWeyl,第四版,第15/1卷,GeorgThiemeVerlag,Stuttgart1974。优选，对于分段F’中详尽说明的任何方法而言，Z为–CH2-CH2-或–CH2-CH2–CH2-桥；PG为烯丙基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基丁-2-烯基或2-甲基丁-3-烯-2-基；PG1为苄基；PG2为苄基；PG3为苄基；PG4为C1-8-烷基；并且Prot*******’选自芴-9-基甲氧基羰基(Fmoc)；2-(2’或4’-吡啶基)乙氧基羰基和2,2-二(4’硝基苯基)乙氧基羰基。更优选，对于分段F’中详尽说明的任何方法而言，Z为–CH2-CH2-桥；PG为烯丙基；PG1为苄基；PG2为苄基；PG3为苄基；PG4为甲基；并且Prot*******’为Fmoc。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的环状缩酚酸肽化合物或其盐(特别是式(IA)或其盐)的制备方法，该方法包括：本文中所述的方法II，分段A’；本文中所述的方法II，分段B’；本文中所述的方法II，分段C’；本文中所述的方法II，分段D’；本文中所述的方法II，分段E’；和本文中所述的方法II，分段F’。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的环状缩酚酸肽化合物或其盐(特别是式(IA)或其盐)的制备方法，该方法包括：本文中所述的方法II，分段A’；本文中所述的方法II，分段B’；本文中所述的方法II，分段C’；本文中所述的方法II，分段D’；和本文中所述的方法II，分段E’。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的环状缩酚酸肽化合物或其盐(特别是式(IA)或其盐)的制备方法，该方法包括：本文中所述的方法II，分段A’；本文中所述的方法II，分段B’；本文中所述的方法II，分段C’；和本文中所述的方法II，分段D’。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的环状缩酚酸肽化合物或其盐(特别是式(IA)或其盐)的制备方法，该方法包括：本文中所述的方法II，分段A’；本文中所述的方法II，分段B’；和本文中所述的方法II，分段C’。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的环状缩酚酸肽化合物或其盐(特别是式(IA)或其盐)的制备方法，该方法包括：本文中所述的方法II，分段A’；和本文中所述的方法II，分段B’。在另一个实施方案中，本发明涉及式(II’)化合物或其盐(特别是式(II’A)或其盐)的制备方法，该方法包括：本文中所述的方法II，分段B’；本文中所述的方法II，分段C’；本文中所述的方法II，分段D’；本文中所述的方法II，分段E’；和本文中所述的方法II，分段F’。在另一个实施方案中，本发明涉及式(II’)化合物或其盐(特别是式(II’A)或其盐)的制备方法，该方法包括：本文中所述的方法II，分段B’；本文中所述的方法II，分段C’；本文中所述的方法II，分段D’；和本文中所述的方法II，分段E’。在另一个实施方案中，本发明涉及式(II’)化合物或其盐(特别是式(II’A)或其盐)的制备方法，该方法包括：本文中所述的方法II，分段B’；本文中所述的方法II，分段C’；和本文中所述的方法II，分段D’。在另一个实施方案中，本发明涉及式(II’)化合物或其盐(特别是式(II’A)或其盐)的制备方法，该方法包括：本文中所述的方法II，分段B’；和本文中所述的方法II，分段C’。在另一个实施方案中，本发明涉及式(III’)化合物或其盐(特别是式(III’A)或其盐)的制备方法，该方法包括：本文中所述的方法II，分段C’；本文中所述的方法II，分段D’；本文中所述的方法II，分段E’；和本文中所述的方法II，分段F’。在另一个实施方案中，本发明涉及式(III’)化合物或其盐(特别是式(III’A)或其盐)的制备方法，该方法包括：本文中所述的方法II，分段C’；本文中所述的方法II，分段D’；和本文中所述的方法II，分段E’。在另一个实施方案中，本发明涉及式(IV’)化合物(特别是式(IV’A))的制备方法，该方法包括：本文中所述的方法II，分段D’；本文中所述的方法II，分段E’；和本文中所述的方法II，分段F’。在另一个实施方案中，本发明涉及式(IV’)化合物(特别是式(IV’A))的制备方法，该方法包括：本文中所述的方法II，分段D’；和本文中所述的方法II，分段E’。在另一个实施方案中，本发明涉及式(II’)化合物或其盐，特别是式(II’A)或其盐，其中Z为直链或支链C2-8-亚烷基桥，而Z与两个氧原子以及这两个氧原子所连接的碳原子一起形成5－7元环，Y和X如式(I)化合物所定义，R2*’、R3*’、R5*’、R6*’、R7*’和R8*’分别相当于式(I)中的R2、R3、R5、R6、R7和R8，但是前提是这些残基上的反应性官能团以被保护的形式存在，以避免它们参与不需要的副反应。在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(II’)化合物或其盐(特别是式(II’A)或其盐)，其中：X为乙酰基或异丁酰基；R2*’为甲基；R3*’为异丁基、仲丁基或异丙基；R5*’为苄基、异丁基、仲丁基或异丙基；R6*’为4-羟基苄基，其中所述OH基团采用适当的保护基团保护；R7*’为异丁基、仲丁基或异丙基；R8*’为2-氨基-2-氧代乙基或3-氨基-3-氧代丙基，其中氨基甲酰基的NH2基团采用适当的保护基团保护；并且Y为甲基。在一个更优选的实施方案中，本发明涉及式(II’)化合物或其盐，特别是式(II’A)或其盐，其中：X为异丁酰基；R2*’为甲基；R3*’为异丁基；R5*’为仲丁基；R6*’为4-羟基苄基，其中所述OH基团采用适当的保护基团保护；R7*’为仲丁基；R8*’为3-氨基-3-氧代丙基，其中氨基甲酰基的NH2基团采用适当的保护基团保护；并且Y为甲基。在另一个实施方案中，本发明涉及式(II’)化合物或其盐(特别是式(II’A)或其盐)的用途，用于合成式(I)化合物或其盐，特别是式(IA)或其盐。在另一个实施方案中，本发明涉及式(III’)化合物或其盐，特别是式(III’A)，其中Y和X如上面式(I)化合物所定义，Z、R2*’、R3*’、R5*’、R6*’、R7*’和R8*’如上面式(II’)化合物所定义，L’为可裂解的连接基团，RES’为固体树脂，n’为不包括0的自然数。在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(III’)化合物或其盐，特别是式(III’A)或其盐，其中：X为乙酰基或异丁酰基；R2*’为甲基；R3*’为异丁基、仲丁基或异丙基；R5*’为苄基、异丁基、仲丁基或异丙基；R6*’为4-羟基苄基，其中所述OH基团采用适当的保护基团保护；R7*’为异丁基、仲丁基或异丙基；R8*’为2-氨基-2-氧代乙基或3-氨基-3-氧代丙基，其中氨基甲酰基的NH2基团采用适当的保护基团保护；Z为–CH2-CH2-或–CH2-CH2–CH2-桥；并且Y为甲基。在一个更优选的实施方案中，本发明涉及式(III’)化合物或其盐，特别是式(III’A)或其盐，其中：X为异丁酰基；R2*’为甲基；R3*’为异丁基；R5*’为仲丁基；R6*’为4-羟基苄基，其中所述OH基团采用适当的保护基团保护；R7*’为仲丁基；R8*’为3-氨基-3-氧代丙基，其中氨基甲酰基的NH2基团采用适当的保护基团保护；Z为–CH2-CH2-桥；L’为2Cl-三苯甲基；RES’为与聚苯乙烯交联的二乙烯基苯；并且Y为甲基。在另一个实施方案中，本发明涉及式(III’)化合物或其盐(特别是式(III’A)或其盐)的用途，用于合成式(I)化合物或其盐，特别是式(IA)或其盐。在另一个实施方案中，本发明涉及式(IV’)化合物，特别是(IV’A)，其中Y和X如上面式(I)化合物所定义，Z、R2*’、R3*’、R5*’、R6*’、R7*’和R8*’如上面式(II’)化合物所定义，L’为可裂解的连接基团，RES’为固体树脂,n’为不包括0的自然数，PG为羧基保护基团。在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(IV’)化合物，特别是式(IV’A)，其中：X为乙酰基或异丁酰基；R2*’为甲基；R3*’为异丁基、仲丁基或异丙基；R5*’为苄基、异丁基、仲丁基或异丙基；R6*’为4-羟基苄基，其中所述OH基团采用适当的保护基团保护；R7*’为异丁基、仲丁基或异丙基；R8*’为2-氨基-2-氧代乙基或3-氨基-3-氧代丙基，其中氨基甲酰基的NH2基团采用适当的保护基团保护；Z为–CH2-CH2-或–CH2-CH2–CH2-桥；Y为甲基；并且PG为烯丙基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基丁-2-烯基或2-甲基丁-3-烯-2-基。在一个更优选的实施方案中，本发明涉及式(IV’)化合物特别是式(IV’A)，其中：X为异丁酰基；R2*’为甲基；R3*’为异丁基；R5*’为仲丁基；R6*’为4-羟基苄基，其中所述OH基团采用适当的保护基团保护；R7*’为仲丁基；R8*’为3-氨基-3-氧代丙基，其中氨基甲酰基的NH2基团采用适当的保护基团保护；Z为–CH2-CH2-桥；L’为2Cl-三苯甲基；RES’为与聚苯乙烯交联的二乙烯基苯；Y为甲基；并且PG为烯丙基在另一个实施方案中，本发明涉及式(IV’)化合物或其盐(特别是式(IV’A)或其盐)的用途，用于合成式(I)化合物或其盐，特别是式(IA)或其盐。在另一个实施方案中，本发明涉及式(VI’)化合物，特别是(VI’A)，其中Y和X如上面式(I)化合物所定义，Z、R2*’、R3*’、R6*’、R7*’和R8*’如上面式(II’)化合物所定义，L’为可裂解的连接基团，RES’为固体树脂，n’为不包括0的自然数，PG为羧基保护基团。在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(VI’)化合物，特别是式(VI’A)，其中：X为乙酰基或异丁酰基；R2*’为甲基；R3*’为异丁基、仲丁基或异丙基；R6*’为4-羟基苄基，其中所述OH基团采用适当的保护基团保护；R7*’为异丁基、仲丁基或异丙基；R8*’为2-氨基-2-氧代乙基或3-氨基-3-氧代丙基，其中氨基甲酰基的NH2基团采用适当的保护基团保护；Z为–CH2-CH2-或–CH2-CH2–CH2-桥；Y为甲基；并且PG为烯丙基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基丁-2-烯基或2-甲基丁-3-烯-2-基。在一个更优选的实施方案中，本发明涉及式(VI’)化合物，特别是式(VI’A)，其中：X为异丁酰基；R2*’为甲基；R3*’为异丁基；R6*’为4-羟基苄基，其中所述OH基团采用适当的保护基团保护；R7*’为仲丁基；R8*’为3-氨基-3-氧代丙基，其中氨基甲酰基的NH2基团采用适当的保护基团保护；Z为–CH2-CH2-桥；L’为2Cl-三苯甲基；RES’为与聚苯乙烯交联的二乙烯基苯；Y为甲基；并且PG为烯丙基。在另一个实施方案中，本发明涉及式(VI’)化合物或其盐(特别是式(V’IA)或其盐)的用途，用于合成式(I)化合物或其盐，特别是式(IA)或其盐。在另一个实施方案中，本发明涉及式(VIII’)化合物，特别是(VIII’A)，其中Y和X如上面式(I)化合物所定义，Z、R2*’、R3*’、R7*’和R8*’如上面式(II’)化合物所定义，L’为可裂解的连接基团，RES’为固体树脂，n’为不包括0的自然数，PG为羧基保护基团。在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(VIII’)化合物，特别是式(VIII’A)，其中：X为乙酰基或异丁酰基；R2*’为甲基；R3*’为异丁基、仲丁基或异丙基；R7*’为异丁基、仲丁基或异丙基；R8*’为2-氨基-2-氧代乙基或3-氨基-3-氧代丙基，其中氨基甲酰基的NH2基团采用适当的保护基团保护；Z为–CH2-CH2-或–CH2-CH2–CH2-桥；并且PG为烯丙基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基丁-2-烯基或2-甲基丁-3-烯-2-基。在一个更优选的实施方案中，本发明涉及式(VIII’)化合物，特别是式(VIII’A)，其中：X为异丁酰基；R2*’为甲基；R3*’为异丁基；R7*’为仲丁基；R8*’为3-氨基-3-氧代丙基，其中氨基甲酰基的NH2基团采用适当的保护基团保护；Z为–CH2-CH2-桥；L’为2Cl-三苯甲基；RES’为与聚苯乙烯交联的二乙烯基苯；并且PG为烯丙基。在另一个实施方案中，本发明涉及式(VIII’)化合物或其盐(特别是式(VIII’A)或其盐)的用途，用于合成式(I)化合物或其盐，特别是式(IA)或其盐。在另一个实施方案中，本发明涉及式(X’)化合物，特别是(X’A)，其中X如上面式(I)化合物所定义，Z、R2*’、R3*’和R8*’如上面式(II’)化合物所定义，L’为可裂解的连接基团，RES’为固体树脂，n’为不包括0的自然数，PG为羧基保护基团。在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(X’)化合物，特别是式(X’A)，其中：X为乙酰基或异丁酰基；R2*’为甲基；R3*’为异丁基、仲丁基或异丙基；R8*’为2-氨基-2-氧代乙基或3-氨基-3-氧代丙基，其中氨基甲酰基的NH2基团采用适当的保护基团保护；Z为–CH2-CH2-或–CH2-CH2–CH2-桥；并且PG为烯丙基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基丁-2-烯基或2-甲基丁-3-烯-2-基。在一个更优选的实施方案中，本发明涉及式(X’)化合物，特别是式(X’A)，其中：X为异丁酰基；R2*’为甲基；R3*’为异丁基；R8*’为3-氨基-3-氧代丙基，其中氨基甲酰基的NH2基团采用适当的保护基团保护；Z为–CH2-CH2-桥；L’为2Cl-三苯甲基；RES’为与聚苯乙烯交联的二乙烯基苯；并且PG为烯丙基。在另一个实施方案中，本发明涉及式(X’)化合物或其盐(特别是式(X’A)或其盐)的用途，用于合成式(I)化合物或其盐，特别是式(IA)或其盐。在另一个实施方案中，本发明涉及式(XI’)化合物，特别是(XI’A)，其中Z、R2*’、R3*’和R8*’如上面式(II’)化合物所定义，L’为可裂解的连接基团，RES’为固体树脂，n’为不包括0的自然数，PG为羧基保护基团。在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(XI’)化合物，特别是式(XI’A)，其中：R2*’为甲基；R3*’为异丁基、仲丁基或异丙基；R8*’为2-氨基-2-氧代乙基或3-氨基-3-氧代丙基，其中氨基甲酰基的NH2基团采用适当的保护基团保护；Z为–CH2-CH2-或–CH2-CH2–CH2-桥；并且PG为烯丙基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基丁-2-烯基或2-甲基丁-3-烯-2-基。在一个更优选的实施方案中，本发明涉及式(XI’)化合物，特别是式(XI’A)，其中：R2*’为甲基；R3*’为异丁基；R8*’为3-氨基-3-氧代丙基，其中氨基甲酰基的NH2基团采用适当的保护基团保护；Z为–CH2-CH2-桥；L’为2Cl-三苯甲基；RES’为与聚苯乙烯交联的二乙烯基苯；并且PG为烯丙基。在另一个实施方案中，本发明涉及式(XI’)化合物或其盐(特别是式(XI’A)或其盐)的用途，用于合成式(I)化合物或其盐，特别是式(IA)或其盐。在另一个实施方案中，本发明涉及式(XII’)化合物，特别是(XII’A)其中Z、R2*’和R3*’如上面式(II’)化合物所定义，L’为可裂解的连接基团，RES’为固体树脂，n’为不包括0的自然数，PG为羧基保护基团。在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(XII’)化合物，特别是式(XII’A)，其中：R2*’为甲基；R3*’为异丁基、仲丁基或异丙基；Z为–CH2-CH2-或–CH2-CH2–CH2-桥；并且PG为烯丙基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基丁-2-烯基或2-甲基丁-3-烯-2-基。在一个更优选的实施方案中，本发明涉及式(XII’)化合物，特别是式(XII’A)，其中：R2*’为甲基；R3*’为异丁基；Z为–CH2-CH2-桥；L’为2Cl-三苯甲基；RES’为与聚苯乙烯交联的二乙烯基苯；并且PG为烯丙基。在另一个实施方案中，本发明涉及式(XII’)化合物或其盐(特别是式(XII’A)或其盐)的用途，用于合成式(I)化合物或其盐，特别是式(IA)或其盐。在另一个实施方案中，本发明涉及式(XIV’)化合物，特别是(XIV’A)，其中Z和R3*’如上面式(II’)化合物所定义，L’为可裂解的连接基团，RES’为固体树脂，n’为不包括0的自然数，PG为羧基保护基团。在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(XII’)化合物，特别是式(XII’A)，其中：R3*’为异丁基、仲丁基或异丙基；Z为–CH2-CH2-或–CH2-CH2–CH2-桥；且PG为烯丙基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基丁-2-烯基或2-甲基丁-3-烯-2-基。在一个更优选的实施方案中，本发明涉及式(XII’)化合物，特别是式(XII’A)，其中：R3*’为异丁基；Z为–CH2-CH2-桥；L’为2Cl-三苯甲基；RES’为与聚苯乙烯交联的二乙烯基苯；并且PG为烯丙基。在另一个实施方案中，本发明涉及式(XIV’)化合物或其盐(特别是式(XIV’A)或其盐)的用途，用于合成式(I)化合物或其盐，特别是式(IA)或其盐。在另一个实施方案中，本发明涉及式(XVI’)化合物，特别是(XVI’A)，其中Z如上面式(II’)化合物所定义，L’为可裂解的连接基团，RES’为固体树脂，n’为不包括0的自然数，PG为羧基保护基团。在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(XVI’)化合物，特别是式(XVI’A)，其中：Z为–CH2-CH2-或–CH2-CH2–CH2-桥；并且PG为烯丙基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基丁-2-烯基或2-甲基丁-3-烯-2-基。在一个更优选的实施方案中，本发明涉及式(XVI’)化合物，特别是式(XVI’A)，其中：Z为–CH2-CH2-桥；L’为2Cl-三苯甲基；RES’为与聚苯乙烯交联的二乙烯基苯；并且PG为烯丙基。在另一个实施方案中，本发明涉及式(XVI’)化合物或其盐(特别是式(XVI’A)或其盐)的用途，用于合成式(I)化合物或其盐，特别是式(IA)或其盐。在另一个实施方案中，本发明涉及式(XIV’)化合物或其盐(特别是式(XIV’A)或其盐)的用途，用于合成式(I)化合物或其盐，特别是式(IA)或其盐。在另一个实施方案中，本发明涉及式(XVII’)化合物，特别是(XVII’A)，其中Z如上面式(II’)化合物所定义，PG为羧基保护基团，Prot*******’为氨基保护基团。在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(XVII’)化合物，特别是式(XVII’A)，其中：Z为–CH2-CH2-或–CH2-CH2–CH2-桥；Prot*******’选自芴-9-基甲氧基羰基(Fmoc)；2-(2’或4’-吡啶基)乙氧基羰基和2,2-二(4’硝基苯基)乙氧基羰基；并且PG为烯丙基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基丁-2-烯基或2-甲基丁-3-烯-2-基。在一个更优选的实施方案中，本发明涉及式(XVII’)化合物，特别是式(XVII’A)，其中：Z为–CH2-CH2-桥；Prot*******’为Fmoc；并且PG为烯丙基。在另一个实施方案中，本发明涉及式(XVII’)化合物或其盐(特别是式(XVII’A)或其盐)的用途，用于合成式(I)化合物或其盐，特别是式(IA)或其盐。下面的定义(或者上面已经描述的定义)可以代替上下文中本发明实施方案中使用的更通用的定义，从而定义本发明的其它实施方案，一、二或更多或者所有通用术语可以通过更具体的术语代替从而定义此类本发明的实施方案：在所有的反应中，如果适当或需要，可以使用保护性气体，例如氮气或氩气，温度是本领域技术人员公知的，例如在-25℃至各个反应混合物的回流温度之间，例如-20至+90℃。本文中使用的“等”是指本领域技术人员已知的那些前述此类表述的其它替代选择，可以添加到具体提及的那些表述中；在其它实施方案中，“等”在一或多个或者所有本发明实施方案中可以删除。本文中使用的“C1-9-酰基”是指C1-8-烷基-C(O)-。在X的情况下，C1-8-酰基特别是乙酰基或异丁酰基，优选异丁酰基。本文中使用的“C1-8-烷基”是指具有1－8个碳原子的完全饱和的支链(包括单链或多链)或非支链烃基。C1-8-烷基的代表性示例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正-庚基。在R2的情况下，C1-8-烷基优选为甲基。本文中使用的“C2-8-烷基”是指具有2－8个碳原子的完全饱和的支链(包括单链或多链)或非支链烃基。C2-8-烷基的代表性示例包括但不限于乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正-庚基。本文中使用的“α-氨基酸的侧链”选自下列20个标准α-氨基酸：精氨酸、组氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、苯基丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸和脯氨酸(然后内部环化，包括α-氨基基团)。对于α-氨基酸而言，本公开根据下表使用它们的名称或常规的三个字母代码：表A当述及时，R2、R2*和R2*’为C1-8-烷基，优选甲基。R3为α-氨基酸的侧链，优选异丁基(亮氨酸侧链)、仲丁基(异亮氨酸的侧链)或异丙基(缬氨酸的侧链)，更优选异丁基。如果存在能够参与不需要的副反应的反应性官能团，则R3*和R3*’为相应于被保护形式的R3的侧链。R3*和R3*’优选异丁基(亮氨酸侧链)、仲丁基(异亮氨酸的侧链)或异丙基(缬氨酸的侧链)，更优选异丁基。R5为α-氨基酸的侧链，优选苄基(苯基丙氨酸的侧链)、异丁基(亮氨酸侧链)、仲丁基(异亮氨酸的侧链)或异丙基(缬氨酸的侧链)，更优选仲丁基，特别是(S)-仲丁基。如果存在能够参与不需要的副反应的反应性官能团，则R5*和R5*’为相应于被保护形式的R5的侧链。R5*和R5*’优选苄基(苯基丙氨酸的侧链)、异丁基(亮氨酸侧链)、仲丁基(异亮氨酸的侧链)或异丙基(缬氨酸的侧链)，更优选仲丁基，特别是(S)-仲丁基。R6为α-氨基酸的侧链，其中所述侧链包含羟基，优选酪氨酸的侧链。如果存在能够参与不需要的副反应的反应性官能团，则R6*和R6*’为相应于被保护形式的R6的侧链。R6*和R6*’优选4-羟基苄基(酪氨酸的侧链)，其中所述OH基团采用适当的保护基团保护。R7为α-氨基酸的侧链，优选异丁基(亮氨酸侧链)、仲丁基(异亮氨酸的侧链)或异丙基(缬氨酸的侧链)，更优选仲丁基，特别是(S)-仲丁基。如果存在能够参与不需要的副反应的反应性官能团，则R7*和R7*’为相应于被保护形式的R7的侧链。R7*和R7*’优选异丁基(亮氨酸侧链)、仲丁基(异亮氨酸的侧链)或异丙基(缬氨酸的侧链)，更优选仲丁基，特别是(S)-仲丁基。R8为α-氨基酸的侧链，其中所述侧链包含末端羧基或氨基甲酰基，优选2-氨基-2-氧代乙基(天冬酰胺的侧链)或3-氨基-3-氧代丙基(谷氨酰胺的侧链)，更优选3-氨基-3-氧代丙基。如果存在能够参与不需要的副反应的反应性官能团，则R8*和R8*’为相应于被保护形式的R8的侧链。R8*和R8*’优选2-氨基-2-氧代乙基(天冬酰胺的侧链)或3-氨基-3-氧代丙基(谷氨酰胺的侧链)，其中氨基甲酰基的NH2基团采用适当的保护基团保护；更优选3-氨基-3-氧代丙基，其中氨基甲酰基的NH2基团采用适当的保护基团保护。本文中使用的能够参与不需要的副反应的“反应性官能团”为“α-氨基酸的侧链”中存在的官能团，例如氨基基团(甘氨酸、组氨酸、赖氨酸、色氨酸的侧链)、羟基基团(丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸的侧链)、羧基基团(天冬氨酸、谷氨酸的侧链)、巯基基团(半胱氨酸的侧链)、氨基甲酰基基团(天冬酰胺、谷氨酰胺的侧链)或胍基团(精氨酸的侧链)。本文中使用的“被保护的形式”是指采用适当的保护基团保护的。“适当的保护基团”以及引入和除去的方法是本领域中已知的。此类保护基团描述于例如下列标准参考书的相关分段：例如J.F.W.McOmie,“有机化学中的保护基团(ProtectiveGroupsinOrganicChemistry)”，PlenumPress,LondonandNewYork1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基团(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)”，第三版,Wiley,NewYork1999；“肽(ThePeptides)”；第三卷(编辑：E.Gross和J.Meienhofer)，AcademicPress,LondonandNewYork1981；和“MethodenderorganischenChemie”(有机化学方法(MethodsofOrganicChemistry))，HoubenWeyl,第四版,第15/1卷,GeorgThiemeVerlag,Stuttgart1974。Y为氢或C1-8-烷基，优选甲基。Rk和Rl各自彼此独立为直链或支链C1-8-烷基或苄基，优选苄基；或Rk和Rl一起形成直链或支链C1-8-亚烷基桥，从而Rk和Rl与两个氧原子以及这两个氧原子所连接的碳原子一起形成5－7元环；优选，Rk和Rl一起形成–CH2-CH2-或–CH2-CH2–CH2-桥；更优选，Rk和Rl形成–CH2-CH2-桥。如果存在盐形成基团(例如，碱性基团如氨基或亚氨基，或酸性基团如羧基或酚羟基)，则所有化合物均可以以游离形式或盐形式存在，或者以盐和游离形式的混合物存在。因此，无论何时提及化合物时，其包括所有这些变体，例如碱性基团可以与酸形成盐，所述酸例如氢卤酸如HCl、硫酸或有机酸如乙酸或三氟乙酸，而酸性基团可以与阳离子形成盐，所述阳离子例如铵、烷基铵、三乙胺、N-甲基吗啉、二甲基氨基吡啶、碱金属或碱土金属盐阳离子(例如Ca、Mg、Na、K或Li阳离子等)或两性离子盐，或者这些化合物可以存在内盐。本文中使用的“氨基保护基团”是指肽化学中常用的保护基团。此类保护基团描述于例如下列标准参考书的相关分段：例如J.F.W.McOmie，“有机化学中的保护基团(ProtectiveGroupsinOrganicChemistry)”，PlenumPress,LondonandNewYork1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基团(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)”，第三版,Wiley,NewYork1999；“肽(ThePeptides)”；第三卷(编辑：E.Gross和J.Meienhofer)，AcademicPress,LondonandNewYork1981；和“MethodenderorganischenChemie”(有机化学方法(MethodsofOrganicChemistry))，HoubenWeyl,第四版,第15/1卷,GeorgThiemeVerlag,Stuttgart1974。优选的氨基保护基团的示例为乙酰基、苄基、异丙苯基、二苯甲基、三苯甲基、苄氧基羰基(Cbz)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、苄氧基甲基(BOM)、新戊酰基-氧基-甲基(POM)、三氯乙氧基羰基(Troc)、1-金刚烷基氧基羰基(Adoc)、烯丙基、烯丙基氧基羰基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基、三甲基硅烷基乙氧基甲基(SEM)、叔丁氧基羰基(BOC)、叔丁基、1-甲基-1,1-二甲基苄基、(苯基)甲基苯、吡啶基和新戊酰基。更优选的氮保护基团为乙酰基、苄基、苄氧基羰基(Cbz)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、三乙基甲硅烷基(TES)、三甲基硅烷基乙氧基甲基(SEM)、叔-丁氧基羰基(BOC)、吡咯烷基甲基和新戊酰基。本文中使用的“羧基保护基团”是指常规用于保护羧基基团的保护基团。此类保护基团的示例描述于例如下列标准参考书的相关分段：例如J.F.W.McOmie，“有机化学中的保护基团(ProtectiveGroupsinOrganicChemistry)”，PlenumPress,LondonandNewYork1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基团(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)”，第三版,Wiley,NewYork1999；“肽(ThePeptides)”；第三卷(编辑：E.Gross和J.Meienhofer)，AcademicPress,LondonandNewYork1981；和“MethodenderorganischenChemie”(有机化学方法(MethodsofOrganicChemistry))，HoubenWeyl,第四版,第15/1卷,GeorgThiemeVerlag,Stuttgart1974。优选的羧基保护基团的示例为C1-8-烷基，例如甲基、乙基或叔丁基；苄基；烯丙基；2-甲基-2-丙烯基；3-甲基丁-2-烯基；2-甲基丁-3-烯-2-基；三甲基甲硅烷基(TMS)；叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)；三乙基甲硅烷基(TES)；三异丙基甲硅烷基；三甲基硅烷基乙氧基甲基(SEM)和苄氧基甲基(BOM)。最优选的羧基保护基团为甲基、乙基、叔丁基、苄基、烯丙基、2-甲基-2-丙烯基或3-甲基丁-2-烯基。保护基团Prot*、Prot**、Prot***、Prot****、Prot*****、Prot******、Prot*******、Prot*’、Prot**’、Prot***’、Prot****’、Prot*****’、Prot******’、Prot*******’彼此独立为如上文所定义的胺保护基团。优选的Prot*、Prot**、Prot***、Prot****、Prot*****、Prot******、Prot*******、Prot*’、Prot**’、Prot***’、Prot****’、Prot*****’、Prot******’、Prot*******’的氨基保护基团的示例为乙酰基、苄基、异丙苯基、二苯甲基、三苯甲基、苄氧基羰基(Cbz)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、苄氧基甲基(BOM)、新戊酰基-氧基-甲基(POM)、三氯代乙氧基羰基(Troc)、1-金刚烷基氧基羰基(Adoc)、烯丙基、烯丙基氧基羰基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基、三甲基硅烷基乙氧基甲基(SEM)、叔-丁氧基羰基(BOC)、叔丁基、1-甲基-1,1-二甲基苄基、(苯基)甲基苯、吡啶基和新戊酰基。更优选Prot*、Prot**、Prot***、Prot****、Prot*****、Prot******、Prot*******、Prot*’、Prot**’、Prot***’、Prot****’、Prot*****’、Prot******’、Prot*******’的氮保护基团为乙酰基、苄基、苄氧基羰基(Cbz)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、三乙基甲硅烷基(TES)、三甲基硅烷基乙氧基甲基(SEM)、叔-丁氧基羰基(BOC)、吡咯烷基甲基和新戊酰基。最优选的Prot*、Prot**、Prot***、Prot****、Prot*****、Prot******、Prot*******、Prot*’、Prot**’、Prot***’、Prot****’、Prot*****’、Prot******’、Prot*******’的保护基团为芴基甲氧基羰基(Fmoc)。基团R2*、R3*、R5*、R6*、R7*或R8*或R2*’、R3*’、R5*’、R6*’、R7*’或R8*’上的保护基团选自本领域中已知的适当的保护基团，前提是选择的这些保护基团应当使得这些保护基团能够在SPPS条件下被保存，特别是在分别用于除去Prot*、Prot**、Prot***、Prot****、Prot*****、Prot******和Prot*******或Prot*’、Prot**’、Prot***’、Prot****’、Prot*****’、Prot******’和Prot*******’的条件下。此类保护基团的示例描述于例如下列标准参考书的相关分段：例如J.F.W.McOmie，“有机化学中的保护基团(ProtectiveGroupsinOrganicChemistry)”，PlenumPress,LondonandNewYork1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基团(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)”，第三版,Wiley,NewYork1999；“肽(ThePeptides)”；第三卷(编辑：E.Gross和J.Meienhofer)，AcademicPress,LondonandNewYork1981；和“MethodenderorganischenChemie”(有机化学方法(MethodsofOrganicChemistry))，HoubenWeyl,第四版,第15/1卷,GeorgThiemeVerlag,Stuttgart1974。在本说明书和权利要求书中无论何时提及，选自Prot*、Prot**、Prot***、Prot****、Prot*****,Prot******或Prot*******的保护基团；和选自基团R2*、R3*、R5*、R6*、R7*或R8*上存在的任何保护基团的保护基团的选择应当使得它们可以正交保护。在本说明书和权利要求书中无论何时提及，选自Prot*’、Prot**’、Prot***’、Prot****’、Prot*****’、Prot******’或Prot*******’的保护基团；和选自基团R2*’、R3*’、R5*’、R6*’、R7*’或R8*’上存在的任何保护基团的保护基团的选择应当使得它们可以正交(orthogonal)保护。正交保护是一种策略，它使得多个保护基团中的一个(或者多个但是并非所有的)在需要时在每一组指定的反应条件下可以被去保护而不会影响其它保护基团或与树脂连接的键，例如通过固体合成树脂上的连接基团连接。换言之，该策略采用不同类别的保护基团，其可以通过不同的化学机制除去，在固相肽合成的情况下也可以采用适当的连接基团(其中连接基团-树脂的键可以被认为是羧基保护基团)。因此，保护基团Prot*、Prot**、Prot***、Prot****、Prot*****、Prot******和Prot*******或者Prot*’、Prot**’、Prot***’、Prot****’、Prot*****’、Prot******’和Prot*******’以及基团R2*、R3*、R5*、R6*、R7*和R8*或者R2*’、R3*’、R5*’、R6*’、R7*’和R8*’上分别存在的保护基团不仅限于上述那些保护基团，它们也可以满足使其适用于正交保护的条件。本发明中优选的正交合成方法采用肽合成公知的Fmoc-保护基团策略，采用固相和液相肽合成方法。当采用该策略时，建议避免采用碱性太强的条件(尽管Fmoc裂解通常采用碱，例如哌啶)从而避免缩酚酸肽(酯)键的裂解。当Prot*、Prot**、Prot***、Prot****、Prot*****、Prot******、Prot*******、Prot*’、Prot**’、Prot***’、Prot****’、Prot*****’、Prot******’、Prot*******’为芴基甲氧基羰基(Fmoc)时，R6*和R6*’基团上适当的保护基团优选叔-丁基，R8*和R8*’基团上适当的保护基团优选三苯甲基。PG为如上文所定义的适当的羧基保护基团，前提是选择的该保护基团应当在SPPS条件下得以保存，特别是用于除去Prot*’、Prot**’、Prot***’、Prot****’、Prot*****’、Prot******’和Prot*******’的条件。优选的适当的羧基保护基团为烯丙基、苄基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基丁-2-烯基或2-甲基丁-3-烯-2-基。更优选烯丙基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基丁-2-烯基或2-甲基丁-3-烯-2-基。PG1和PG2彼此独立为如上文所定义的胺保护基团。在一个优选的实施方案中，PG1和PG2是相同的。在一个更优选的实施方案中，PG1和PG2为苄基。PG3为如上文所定义的羧基保护基团。在一个优选的实施方案中，PG3为苄基。PG4为如上文所定义的羧基保护基团。在一个优选的实施方案中，PG3为C1-8-烷基，更优选甲基。缩醛对酸性条件高度敏感，特别是在水存在下。固相肽合成过程中或者自固体载体裂解的过程中缩醛基团的裂解能够产生游离醛官能团，其可以与游离氨基反应并发生其它副反应。因此，非常重要的是要确保缩醛基团的保存直到进行大环内酰胺化步骤，以分别获得大环式(II)或(IIA)或者式(II’)或(II’A)化合物。本文中使用的“固体树脂”是指用于固相肽合成(SPPS)的固体树脂，例如：-有或无空间连接基团(spacer)的凝胶类载体：它们是高度溶剂化物的聚合物，其官能团均衡分布。此类载体是最常见的，包括：聚苯乙烯：与例如1－2％二乙烯基苯交联的苯乙烯(Styrene)；聚丙烯酰胺或聚甲基丙烯酰胺：是聚苯乙烯的亲水性替代物；聚乙二醇(PEG)：PEG-聚苯乙烯(PEG-PS)较聚苯乙烯更为稳定，将合成部位与聚合物骨架间隔；PEG类载体：由PEG-聚丙二醇网状结构组成，或者由PEG与酰胺或聚苯乙烯组成(它们也包含空间连接基团PEG)；-表面类载体：研发用于表面功能化的材料，包括可控孔径玻璃(controlledporeglass)、纤维素纤维和高交联聚苯乙烯；-复合材料：坚实骨架负载的凝胶类聚合物。通常，这些凝胶类携有反应性基团，其可以与上下文中各种前体中所述的连接基团L结合。例如，此类基团包括氨基甲基、具有末端羟基的聚乙二醇基团等。优选，用于SPPS的固体树脂为凝胶类载体，此类树脂的示例为与聚苯乙烯交联的二乙烯基苯；聚丙烯酰胺和聚甲基丙烯酰胺；更优选与聚苯乙烯交联的二乙烯基苯。本文中使用的“可裂解的连接基团”是指SPPS中使用的所有常规已知的和适当的可裂解的连接基团。此类连接基团的示例为2-甲氧基-4-苄氧基-苄基醇连接基团(一种Sasrin-连接基团，Sasrin表示高度酸敏感性树脂，通过醇OH与氨基酸或肽结合)；三苯甲基连接基团家族(例如三苯甲基、2Cl-三苯甲基，其通过醇OH与氨基酸或肽结合)；4-(2,4-二甲氧基苯基羟基甲基)苯氧基甲基-连接基团(Rink-酸-连接基团，通过醇OH与氨基酸或肽结合)；或三(烷氧基)苄基酯连接基团(HAL-连接基团，通过醇OH与氨基酸或肽结合)。优选可裂解的连接基团。当提及酸(特别是氨基酸)或肽(例如二肽)的反应性衍生物时，它们可以就地形成，或者其本身可以直接使用。本文中使用的“偶合剂”是指本领域技术人员已知的用于制备活化酯的偶合剂或试剂，可以通过多种途径方便地获得，例如AldrichChemFiles–PeptideSynthesis(AldrichChemicalCo.,Inc.,Sigma-AldrichCorporation,Milwaukee,WI,USA)Vol.7No.2,2007(参见http://www.sigmaaldrich.com/etc/medialib/docs/Aldrich/Brochure/al_chemfile_v7_n2.Par.0001.File.tmp/al_chemfile_v7_n2.pdf)。偶合剂的示例包括：-Cyanooxim衍生物，例如2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(Oxima)，2-氰基-2-(萘-2-基磺酰基氧基亚氨基)乙酸乙酯(NpsOXY)，2-氰基-2-(对甲苯磺酰基氧基亚氨基)乙酸乙酯(TsOXY)，O-[(氰基(乙氧基羰基)亚甲基)氨基]-1,1,3,3-四甲基脲鎓-四氟硼酸盐(TOTU)，1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基-二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(HOTU)，(羟基亚氨基)氰基乙酸乙酯(COMU)，O-[(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基)氨基]-氧基三(吡咯烷-1-基)膦四氟硼酸盐(PyOxB)，O-[(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基)氨基]-氧基三(吡咯烷-1-基)膦六氟磷酸盐(PyOxP)；-三唑、脲鎓或六氟磷酸盐衍生物，例如1-羟基-苯并三唑(HOBt)，1-羟基-7-氮杂-苯并三唑(HOAt)，2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯，2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基-脲鎓六氟-磷酸盐甜菜素(HATU)，苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基膦六氟磷酸盐(PyBOP)，1-(均三甲基苯-2-磺酰基)-3-硝基-1,2,4-三唑(MSNT)，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓-六氟磷酸盐(HBTU)，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓-六氟硼酸盐(TBTU)，2-琥珀酰亚胺基-1,1,3,3-四甲基脲鎓-四氟硼酸盐(TSTU)，2-(5-降冰片烯(norbornen)-2,3-二甲酰亚胺基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓-四氟硼酸盐(TNTU)，O-(苯并三唑-1-基)-1,3-二甲基-1,3-二亚甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBMDU)，O-(苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-二(四亚甲基)脲鎓六氟磷酸盐(HBPyU)，O-(苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-二(五亚甲基)脲鎓六氟磷酸盐(HBPipU)，3-羟基-4-氧代-3,4-二氢-1,2,3-苯并三嗪(HODhbt)，1-羟基-7-氮杂苯并三唑及其相应的脲鎓或膦盐(称为HAPyU和AOP)，氯代三吡咯烷子基膦六氟磷酸盐(PyCloP)等；-碳二亚胺类，例如二环己基碳二亚胺，N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺，1-叔-丁基-3-乙基碳二亚胺，N-环己基-N’-2-吗啉代乙基)碳二亚胺或二异丙基碳二亚胺(DICI–特别用于通过羧基的O-酰基脲形成而形成酯)；或者-活性酯形成试剂，例如2-巯基苯并噻唑(2-MBT)，-酸形成试剂，例如二苯基膦酰基叠氮化物，-酸酐类，例如丙烷磷酸酐，-酸卤化试剂，例如1-氯代-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺，氯代-N,N,N’,N’-二(四亚甲基)甲脒(formamidinium)四氟硼酸盐或六氟磷酸盐，氯代-N,N,N’,N’-四甲基甲脒六氟磷酸盐，氟-N,N,N’,N’-四甲基甲脒六氟磷酸盐，氟-N,N,N’,N’-二(四亚甲基)甲脒六氟磷酸盐等或此类试剂的两种或多种的混合物。本文中使用的“温和碱”是指适当的温和碱，例如哌啶、吗啉、二环己基胺、对-二甲基氨基-吡啶、二异丙基胺、哌嗪、三-(2-氨基乙基)胺或或4-甲基哌啶。实施例：下列实施例说明本发明而非限定其范围。缩写：aq.水的Boc/BOC叔-丁氧基羰基brine氯化钠水溶液(于室温下饱和的)Bzl苄基COMU1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基-二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐DCM二氯甲烷DICI二异丙基碳二亚胺DIPEAN,N-二异丙基乙基胺DMAP4-二甲基氨基吡啶DMFN,N-二甲基甲酰胺Fmoc/FMOC9-芴基甲氧基羰基Fmoc-HOSU-Ester9H-芴-9-基)甲基2,5-二氧代吡咯烷-1-基碳酸酯Fmoc-OSuN-(9-芴基甲氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺Et乙基EtOAc乙酸乙酯eq当量h小时HATU2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)--1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐甜菜素HFIP六氟异丙醇HOSUN-羟基琥珀酰亚胺HPLC高效液相色谱HR-MS高分辨率质谱IPA异丙醇IPC过程控制(in-processcontrol)IR红外光谱IT内温Kaisertest在SPPS中监测去保护的Ninhydrin类实验(参见E.Kaiser,R.L.Colescott,C.D.Bossinger,P.I.Cook,AnalyticalBiochemistry34595(1970))；如果提及OK，则意味着成功地去保护。l升Me甲基MeOH甲醇MED二氯甲烷min分钟MS质谱MSNT1-(均三甲基苯-2-磺酰基)-3-硝基-1,2,4-三唑NH4OAc乙酸铵NMIN-甲基咪唑NMPN-甲基吡咯烷酮NMR核磁共振谱Oxyma2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯Pd(PPh3)4四(三苯膦)钯(0)PyBOP苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基膦六氟磷酸盐RBF圆底烧瓶RP反相RT/rt室温SPPS固相肽合成TBME叔-丁基甲基醚TFA三氟乙酸TFE2,2,2-三氟乙醇THF四氢呋喃TLC薄层色谱氨基酸缩写参见上表。如果没有其它说明，反应于室温下进行。下面描述的化合物A的合成根据下面简化流程在溶液中进行，更多细节如下所示：实施例1在溶液中通过大环内酰胺化反应合成化合物A((S)-N1-((1S,2S,5S,8S,11R,12S,15S,18S,21R)-2,8-二((S)-仲-丁基)-21-羟基-5-(4-羟基苄基)-15-异丁基-4,11-二甲基-3,6,9,13,16,22-六氧代-10-氧杂-1,4,7,14,17-五氮杂双环[16.3.1]二十二烷-12-基)-2-异丁酰胺基戊二酰胺)流程1：实施例1.1：树脂负载-B3的合成在100ml固相合成反应器中加入10.0g的2-氯代三苯甲基氯树脂(L＝2-氯代三苯甲基，‘珠’(RES)＝1.0％二乙烯基苯交联的聚苯乙烯)B1(负载＝1.7mmol/g；17.0mmol)和80ml的DCM。将悬浮液搅拌5min，然后除去溶剂。将同样的洗涤过程重复一次。在氮气环境下将湿的树脂放置，同时将10.1g的(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-(1,3-二氧戊环-2-基)丁酸(B2)(25.5mmol；1.5eq)、27ml的DCM和8.8ml的DIPEA(51.2mmol,3.0eq)在RBF中混合，将混合物于室温下搅拌直到获得澄清的溶液。将该溶液一次性加至固相反应器中，然后将混合物搅拌5.0min，然后将第二份5.8ml的DIPEA(34mmol,2.0eq)加至固相反应器中。将悬浮液于室温下搅拌18h，然后将反应混合物排出，将树脂用35ml的5％v/v的DIPEADCM溶液洗涤二次。可能存在的未反应树脂的部位通过采用80ml的DCM/MeOH/DIPEA(70/15/15,v/v/v)溶液处理而骤冷。此时取样用于负载测定。根据下述Fmoc裂解的通用方法，采用35ml的25％v/v的哌啶DMF溶液处理树脂裂解Fmoc保护基团。将树脂于35℃真空干燥直到恒重，然后获得12.9g的肽树脂B3，计算负载该树脂为1.04mmol/g，以游离胺表示。实施例1.2：固相肽合成(SPPS)和裂解-B4((2S,5S,8S,9R,12S,15S,18S,19S)-2-(2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基)-18-氨基-15-(4-(叔-丁氧基)苄基)-12-((S)-仲-丁基)-5-异丁基-8-((S)-2-异丁酰胺基-5-氧代-5-(三苯甲基氨基)戊酰氨基)-9,16,19-三甲基-4,7,11,14,17-五氧代-10-氧杂-3,6,13,16-四氮杂二十一烷-1-酸)的合成向50ml固相肽合成反应器中加入4.8g的肽树脂B3(负载＝1.04mmol/g；5.0mmol)，然后将树脂用40ml的DMF(2×30min)洗涤。将树脂经手动固相肽合成处理。采用如表1中所示的循环*的顺序执行(sequentialexecution)产生肽序列。*一个循环被定义为进行下面2个顺序操作(sequentialoperations)(在循环4中，Fmoc裂解由于不存在Fmoc基团而没有应用)。1.氨基酸偶合(参见下面的通用方法)2.Fmoc裂解(参见下面的通用方法)表1：偶合顺序和偶合条件循环氨基酸偶合方法1Fmoc-Leu-OHHATU/DIPEA2Fmoc-Thr-OHDICI/Oxyma3Fmoc-Gln(Trt)-OHDICI/Oxyma4异丁酸DICI/Oxyma5Fmoc-Ile-OHMSNT/NMI6Fmoc-MeTyr(tBu)-OHHATU/DIPEA7Fmoc-Ile-OHHATU/DIPEA循环7结束后，肽树脂采用40ml的异丙醇(3×2min)和50ml的DCM(2×2min)再次洗涤。向湿树脂中一次性加入200ml的30％的HFIPDCM溶液(v/v)。将悬浮液搅拌10min，然后排出溶剂，收集到500mlRBF中，将裂解过程重复二次，收集排出的溶液。将收集的溶液于35℃真空浓缩直到获得油状残留物；向该油状物中加入25ml的甲苯。将该甲苯溶液滴加至300ml预冷(0－5℃)庚烷中，将悬浮液搅拌30min，采用烧结玻璃滤器(孔隙率G3)过滤，滤饼用25ml预冷(0－5℃)庚烷洗涤。将湿滤饼于35℃真空干燥直到恒重，然后获得9.6g的粗品肽B4。实施例1.3：溶液中的环化反应–B5((S)-N1-((3S,6S,9S,12S,15S,18S,19R)-12-(2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基)-6-(4-(叔-丁氧基)苄基)-3,9-二((S)-仲-丁基)-15-异丁基-7,19-二甲基-2,5,8,11,14,17-六氧代-1-氧杂-4,7,10,13,16-五氮杂环十九烷-18-基)-2-异丁酰胺基-N5-三苯甲基戊烷二酰胺)的合成在RBF中，将6.4g的B4(5.0mmol,1.0eq)和3.8g的HATU溶于500ml的DMF中，然后加入3.5ml的DIPEA。将反应混合物搅拌20min，然后加入1.0l的盐水，再加入100ml的纯水。将悬浮液采用烧结玻璃滤器(G3)过滤；滤饼用水洗涤，粗品肽通过硅胶过滤纯化，得到2.1g的B5。HR-MS：C71H98N8O13[M+H]+的计算值：1271.73261；[M+NH4]+：1288.75916；[M+Na]+：1293.71456。实测值：[M+H]+：1271.7328；[M+NH4]+：1288.7600.1H-NMR(600MHz,d6-DMSO)：δppm0.47(3H,m)；0.73(3H,m)；0.75-0.87(12H,m)；0.97-1.05(8H,m)；1.10(3H,m)；1.13(1H,m)；1.25(9H,m)；1.33(1H,m)；1.46(1H,m)；1.56(6H,m)；1.65(2H,m)；1.79(1H,m)；1.96(1H,m)；2.30(2H,m)；2.43(1H,m)；2.68(4H,m)；3.29(1H,m)；3.73-3.88(4H,m)；4.17(1H,m)；4.19(1H,m)；4.24(1H,m)；4.30(1H,m)；4.42(1H,m)；4.57(1H,m)；4.73(1H,m)；5.17(1H,m)；5.26(1H,m)；6.86(2H,m)；7.12-7.27(18H,m)；7.90(1H,m)；7.94(1H,m)；8.18(1H,m)；8.51(2H,m)；8.82(1H,m)。实施例1.4：A((S)-N1-((1S,2S,5S,8S,11R,12S,15S,18S,21R)-2,8-二((S)-仲-丁基)-21-羟基-5-(4-羟基苄基)-15-异丁基-4,11-二甲基-3,6,9,13,16,22-六氧代-10-氧杂-1,4,7,14,17-五氮杂双环[16.3.1]二十二烷-12-基)-2-异丁酰胺基戊二酰胺)的合成溶液A将290ml的DCM和134ml的TFA在1.0l加液漏斗中混合。溶液B将1.6g的B5(1.3mmol)和223ml的DCM在2.0l的RBF中混合。将溶液冷却至0℃。将溶液A滴加至溶液B(60min)中，然后将反应混合物于0℃搅拌4.0h。向反应混合物中加入320ml的DCM和16ml的水。将获得的混合物于室温下搅拌18h。反应混合物采用132g的乙酸钠在800ml水中的溶液洗涤；有机层放置。水层用400ml乙酸乙酯分次萃取二次，收集有机层。水层弃去。收集的有机层用硫酸镁干燥，然后于35℃真空除去溶剂直到获得油状残留物。将残留物加至400ml预冷TBME(0－5℃)中。将悬浮液于0－5℃搅拌30min，然后通过烧结玻璃滤器(G3)过滤分离固体，滤饼用75ml冷TBME洗涤，于35℃真空干燥直到恒重，获得3.2g粗品A。将该产物通过prep-HPLC纯化，获得680mg的A－(0.7mmol,收率＝53.8％)，HPLC纯度为96.6％。HR-MS：C46H72O12N8：[M+H]+的计算值：929.53425；[M+NH4]+：946.56080；[M+Na]+：951.51619。实测值：[M+H]+：929.53445；[M+NH4]+：946.56129；[M+Na]+：951.51624.1H-NMR－(600MHz,d6-DMSO)δH：-0.11(3H,d,J＝6.2Hz)，0.64(4H,m)，0.77(3H,d,J＝6.2Hz)，0.81(3H,t,J＝7.3Hz)，0.84(3H,d,J＝7.0Hz)，0.88(3H,d,J＝6.6Hz)，1.02(3H,d,J＝6.7Hz)，1.02(1H,m)，1.03(3H,d,J＝6.7Hz)，1.09(1H,m)，1.20(3H,d,J＝6.2Hz)，1.24(1H,m)，1.39(1H,m)，1.51(1H,m)，1.75(6H,m)，1.83(1H.m)，1.92(1H,m)，2.12(2H,m)，2.47(1H,m)，2.58(1H,m)，2.67(1H,m)，2.71(3H,s)，3.16(1H,d,J＝14.2Hz)，4.30(1H,m)，4.34(1H,m)，4.42(1H,d,J＝10.6Hz)，4.45(1H,m)，4.61(1H,d,J＝9.2Hz)，4.71(1H,dd,J＝9.5,5.5Hz)，4.93(1H,s)，5.05(1H,dd,J＝11.4,2.6Hz)，5.48(1H,m)，6.07(1H,d,J＝2.6Hz)，6.64(2H,d,J＝8.4Hz)，6.73(1H,s)，6.99(2H,d,J＝8.4Hz)，7.25(1H,s)，7.35(1H,d,J＝9.2Hz)，7.64(1H,d,J＝9.5Hz)，7.73(1H,d,J＝9.2Hz)，8.01(1H,d,J＝7.7Hz)，8.42(1H,d,J＝8.8Hz)，9.17(1H,s)。实施例2通过树脂上的大环内酰胺化反应合成化合物A((S)-N1-((1S,2S,5S,8S,11R,12S,15S,18S,21R)-2,8-二((S)-仲-丁基)-21-羟基-5-(4-羟基苄基)-15-异丁基-4,11-二甲基-3,6,9,13,16,22-六氧代-10-氧杂-1,4,7,14,17-五氮杂双环[16.3.1]二十二烷-12-基)-2-异丁酰胺基戊二酰胺)流程2：实施例2.1：树脂负载-A3的合成在100ml固相合成反应器中加入7.0g的2-氯代三苯甲基氯树脂(L＝2-氯代三苯甲基,‘珠’(RES)＝1.0％二乙烯基苯交联的聚苯乙烯)A1(负载＝1.6mmol/g；11.20mmol)和30ml的DCM。将悬浮液搅拌5min，然后抽取溶剂。将同样的洗涤过程重复一次。在氮气环境下将湿的树脂放置，同时将4.85g的((4S)-2-((S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-(烯丙基氧基)-4-氧代丁基)-1,3-二氧戊环-4-甲酸)(A2)(10.08mmol；0.96eq)、21.5ml的DCM和11.7ml的DIPEA(67.20mmol,6.0eq)在RBF中混合，将混合物于室温下搅拌直到获得澄清的溶液。将该溶液一次性加至固相反应器中，然后将混合物搅拌5.0min，随后将第二份5.86ml的DIPEA(33.60mmol,3.0eq)加至固相反应器中。将悬浮液于室温下搅拌18h，然后将反应混合物排出，将树脂用35ml的5％v/v的DIPEADCM溶液洗涤二次。可能存在的未反应树脂的部位通过采用35ml的DCM/MeOH/DIPEA(70/15/15,v/v/v)溶液处理而骤冷。此时取样用于负载测定。根据下述Fmoc裂解的通用方法，采用35ml的25％v/v的哌啶DMF溶液处理树脂裂解Fmoc保护基团。将树脂于35℃真空干燥直到恒重，然后获得8.9g的肽树脂A3，计算负载该树脂为0.86mmol/g，以游离胺表示。实施例2.2：固相肽合成(SPPS)-A4的合成向50ml固相肽合成反应器中加入2.3g的肽树脂A3(负载＝0.86mmol/g；5.0mmols)，然后将树脂用40ml的DMF(2×30min)洗涤。将树脂经自动固相肽合成器(CSBIO536)处理。采用如表2中所示的循环*的顺序执行(sequentialexecution)产生肽序列。*一个循环被定义为进行下面2个顺序操作(sequentialoperations)(在循环4中，Fmoc裂解由于不存在Fmoc基团而没有应用)。1.氨基酸偶合(参见下面的通用方法)2.Fmoc裂解(参见下面的通用方法)表2：偶合顺序和偶合条件循环氨基酸偶合条件1Fmoc-Leu-OHHATU/DIPEA2Fmoc-Thr-OHDICI/Oxyma3Fmoc-Gln(Trt)-OHDICI/Oxyma4异丁酸DICI/Oxyma5Fmoc-Ile-OHMSNT/NMI6Fmoc-MeTyr(tBu)-OHHATU/DIPEA7Fmoc-Ile-OHHATU/DIPEA循环7结束后，肽树脂采用40ml的异丙醇(3×2min)和40ml的TMBE(2×2min)再次洗涤。向湿树脂中加入20.0ml的DCM和1.2ml的苯基硅烷(10.0mmol,5.0eq)。将悬浮液于室温下搅拌5min，同时保持系统在氮气环境下。此时将0.23g的Pd(PPh3)4(0.2mmol,0.1eq)和10ml的DCM在RBF中混合。将混合物搅拌，一次性加至固相反应器中。将悬浮液搅拌15min，排出溶剂。将该过程重复二次以上，然后树脂采用40ml的DCM(4×2min)洗涤，采用40ml的0.02M二乙基二硫代氨基甲酸钠三水合物的NMP溶液处理。将悬浮液搅拌10min，然后将反应器排空。根据下面所述Fmoc裂解的通用方法，将Fmoc保护基团裂解。Fmoc裂解后，将树脂用40ml的IPA(2×2min)和40ml的TBME(4×2min)洗涤。将树脂于35℃真空干燥直到恒重，获得4.98g的肽树脂A4。该树脂完全可以直接用于下一步骤。实施例2.3：树脂上的环化反应–A5的合成在RBF中将0.4g的Oxyma(3.0mmol,1.5eq)和30ml的DMF混合，将混合物搅拌2.0min。将混合物加至树脂A4中，将悬浮液搅拌5.0min。然后加入0.5ml的DICI(3.0mmol,1.5eq)，将反应混合物搅拌18h。树脂采用40ml的DMF(4×2min)、40ml的IPA(2×2min)和40ml的TBME(4×2min)洗涤。将树脂于35℃真空干燥直到恒重，获得4.6g的肽树脂A5。实施例2.4:自树脂的裂解–A6((4S)-2-(2-((3S,6S,9S,12S,15S,18S,19R)-6-(4-(叔-丁氧基)苄基)-3,9-二((S)-仲-丁基)-15-异丁基-18-((S)-2-异丁酰胺基-5-氧代-5-(三苯甲基氨基)戊酰氨基)-7,19-二甲基-2,5,8,11,14,17-六氧代-1-氧杂-4,7,10,13,16-五氮杂环十九烷-12-基)乙基)-1,3-二氧戊环-4-甲酸)的合成将肽树脂A5加至50ml固相反应器中，加入23ml的DCM。将悬浮液搅拌30min，然后排出溶剂。重复洗涤一次，再排出溶剂。向湿树脂中一次性加入23ml的30％的HFIPDCM溶液(v/v)。将悬浮液搅拌10min，然后排出溶剂，收集到500mlRBF中，将裂解过程重复二次，收集排出的溶液。将收集的溶液于35℃真空浓缩直到获得油状残留物；向该油状物中加入20ml的甲苯。将该甲苯溶液滴加至250ml预冷(0－5℃)庚烷中，将悬浮液搅拌30min，采用烧结玻璃滤器(G3)过滤，滤饼用25ml预冷(0－5℃)庚烷洗涤。将湿滤饼于35℃真空干燥直到恒重，然后获得2.6g的粗品肽A6。将该产物通过prep-HPLC纯化，得到0.27g(0.21mmol)纯A6。HR-MS：C72H98N8O15的计算值：[M-H]-：1313.7073；[M+NH4]+：1332.7495；实测值：[M-H]-：1313.7100；[M+NH4]+：1332.7495。1H-NMR(600MHz,CDCl3)：δppm0.48(2H,br,s)，0.75(7H,br,s)，0.83(5H,br,s)，1.0(2H,br,s)，1.10(3H,br,s)，1.25(9H,br,s)，1.45(1H,br,s)，1.53(4H,br,s)，1.60(2H,br,s)，1.60(2H,br,s)，1.63(4H,br,s)，1.81(2H,br,s)，2.00(1H,br,s)，2.31(2H,br,s)，2.43(1H,br,s)，2.69(3H,s)，3.27(2H,br,s)，3.66(1H,br,s)，3.79(1H,br,s)，3.95(1H,br,s)，4.10(1H,br,s)，4.18(1H,d)，4.25(3H,m)，4.37(1H,br,s)，5.30(1H,br,s)，5.30(1H,br,s)，6.86(2H,br,s)，7.16(10H,m)，7.26(5H,m)，7.82(1H,br,s)，7.94(1H,br,s)，8.54(1H,br,s)，8.74(1H,br,s)，9.21(1H,br,s)。实施例2.5：A((S)-N1-((1S,2S,5S,8S,11R,12S,15S,18S,21R)-2,8-二((S)-仲-丁基)-21-羟基-5-(4-羟基苄基)-15-异丁基-4,11-二甲基-3,6,9,13,16,22-六氧代-10-氧杂-1,4,7,14,17-五氮杂双环[16.3.1]二十二烷-12-基)-2-异丁酰胺基戊二酰胺)的合成溶液A’将25ml的DCM和14.4ml的TFA在250ml锥形烧瓶中混合，然后将溶液转移至加液漏斗中。溶液B’将0.25g的肽A6(0.190mmol)和25ml的DCM在配备顶端搅拌器的500mlRBF中混合。将溶液冷却至0℃。将溶液A’滴加至溶液B’(15min)中，然后将反应混合物于0℃搅拌4.0h。向反应混合物中加入50ml的DCM和2.5ml的水。将获得的混合物于室温下搅拌18h。反应混合物采用20g的乙酸钠在100ml水中的溶液洗涤；有机层放置。水层用50ml乙酸乙酯萃取二次，收集有机层。水层弃去。收集的有机层用50g硫酸镁干燥，过滤，然后于35℃真空除去溶剂直到获得油状残留物。将残留物溶于3ml甲苯中，加入25ml预冷庚烷(0－5℃)中。将悬浮液于0－5℃搅拌30min，然后通过烧结玻璃滤器(G3)过滤分离固体，滤饼用25ml冷庚烷洗涤，于35℃真空干燥直到恒重，获得180mg粗品A。将该产物通过prep-HPLC纯化，获得75mg的A(0.081mmols,收率＝42.5％，HPLC纯度为95.2％。HR-MS和NMR数据与化合物A的数据一致(参见实施例1)。通用方法:·采用HATU/DIPEA进行氨基酸偶合的通用方法将氨基酸(15.0mmol,3.0eq)和HATU(15mmol,3.0eq)溶于30ml的DMF中。向该溶液中加入2.1ml的DIPEA(15.0mmol,3.0eq)，将反应混合物搅拌2－5min。然后将反应混合物加至固相反应器中的树脂中，使其反应2.0h。排出反应混合物，树脂采用40ml的DMF(4×2.0min)洗涤。·采用DICI/Oxyma进行氨基酸偶合的通用方法将氨基酸(15.0mmols,3.0eq)和Oxyma(15.0mmol,3.0eq)溶于30ml的DMF中。向该溶液中加入DICI(15.0mmols,3.0eq)，将反应混合物搅拌2－5min。然后将反应混合物加至固相反应器中的树脂中，使其反应2.0h。排出反应混合物，树脂采用40ml的DMF(4×2.0min)洗涤。·采用MSNT/NMI进行氨基酸偶合的通用方法在氮气环境中，将氨基酸(15.0mmol,3.0eq)、MSNT(15.0mmol,3.0eq)和30ml的DCM在250mlRBF中混合，将悬浮液冷却至-10℃，然后加入2.4ml的NMI(30.0mmol,6.0eq)。将混合物搅拌5min，将该溶液一次性加至固相反应器中的树脂中，将反应混合物搅拌120min。排出反应混合物，树脂采用40ml的DMF(4×2.0min)洗涤。·Fmoc裂解的通用方法向固相反应器中的树脂中加入50ml的25％v/v的哌啶DMF溶液，将悬浮液搅拌5min，排出溶剂。然后加入第二份50ml的25％v/v的哌啶DMF溶液，将混合物搅拌15min，排出溶剂，树脂采用40ml的DMF(6×2.0min)洗涤。中间体的合成：B2的合成流程3a)化合物2的合成：向化合物1[Rodriguez和Taddei,Synthesis2005,3,第493－495页](29g；72.23mmol)的DCM(700ml)溶液中顺序加入乙二醇(133g,2.14moles)、对-甲苯-磺酸单水合物(15g；78.86mmol)和分子筛(340g)。将反应混合物于室温下搅拌18h。过滤除去分子筛，滤饼用乙酸乙酯洗涤，将滤液减压蒸发。将残留物溶于乙酸乙酯(1l)，用水萃取(3×300ml)，减压蒸发有机相，获得33.3g粗品产物。该粗品产物通过硅胶纯化，采用乙酸乙酯/己烷(4:6)洗脱，获得28.0g纯化合物2(87％的收率)。产物的推测结构由1H-NMR确认HR-MS：C28H31NO4[M+H]+的计算值＝446.23259。实测值：446.23248。b)化合物4的合成：于室温下，在氢气压下，在作为溶剂的乙醇/水(1:1v/v)中，采用10％的钯炭作为催化剂，通过化合物2的氢化反应制备化合物4。为了进一步处理，过滤除去催化剂，减压蒸发溶剂。随后将产物于45℃真空干燥，以定量收率获得化合物4。1H-和13C-NMR-谱确认了化合物4推测结构。HR-MS：C7H13NO4[M+H]+的计算值：176.09174；[M+Na]+：198.07368。实测值：[M+H]+：176.09173；[M+Na]+：198.07362。c)化合物B2的合成：将化合物4(1.2g；6.85mmol)溶于水(7ml)，加入三乙胺(0.692g)。向该搅拌的混合物中加入Fmoc-HOSU-酯(2.31g；6.85mmol)的乙腈(6g)溶液，将反应混合物于室温下搅拌ca.1h。通过数次加入三乙胺将获得的反应混合物的pH值调节至8.5－9.0。总共需要加入ca.0.7g三乙胺以保持pH为8.5－9.0。为了进一步处理，通过将反应混合物直接转移至硅胶柱上，使得反应混合物通过硅胶快速色谱纯化。采用乙酸乙酯/乙酸(98:2)洗脱，合并产物组分并蒸发溶剂，获得湿的化合物B2。将该湿的产物悬浮于己烷中，于室温下搅拌1h，过滤分离沉淀物。将沉淀物于50℃真空干燥过夜，获得含有ca.20mol％的乙酸的产物。将该产物于60℃溶于乙酸乙酯(50ml)，将溶液冷却至室温。于室温下加入晶种(化合物B2)，搅拌悬浮液直到形成稀的悬浮液。通过于40℃减压蒸发部分溶剂将悬浮液的体积减少至ca.15mL，于室温下30分钟内向悬浮液中加入己烷(89ml)。将悬浮液于室温下再次搅拌1h，过滤分离产物。将产物于50℃真空干燥过夜，获得化合物B2(2.31g；84.85％的收率)。HR-MS：C22H23NO6[M+H]+的计算值：398.15982；[M+NH4]+:415.18636；[M+Na]+：420.14176。实测值：[M+H]+：398.15991；[M+NH4]+:415.18655；[M+Na]+：420.14183。1H-NMR(600MHz,d6-DMSO)：δppm1.64(2H,m)；1.68(1H,m)；1.81(1H,m)；3.76(2H,m)；3.87(2H,m)；3.98(1H,m)；4.22(1H,m)；4.27(2H,m)；4.79(1H,m)；7.33(2H,t,J＝7.3Hz)；7.42(2H,t,J＝7.3Hz)；7.66(1H,d,J＝8.1Hz)；7.73(2H,d，宽峰)；7.89(2H,d,J＝7.3Hz)；12.59(1H,s，宽峰)。13C-NMR(150MHz,d6-DMSO)：δppm25.46(CH2)，2993(CH2)，46.67(CH)，53.61(CH)，64.27(2×CH2)，65.65(CH2)，103.12(CH)，120.12(2×CH)，125.30(2×CH)，127.08(2×CH)，127.67(2×CH)，140.71(2×C)，143.79(2xC)，156.14(C)，173.68(C)。IR：3345,3321,3063,3021,2974,2963,2949,2767,1950,1914,1878,1741,1691,1682,1610,1541,1525,1477,1464,1451,1403,1367,1323,1285,1270,1249,1225,1188,1138,1104,1087,1055,1033,1008,983,963,939,925,873,836,798,782,759,740,648,622.A2的合成流程4a)化合物6((4S)-2-((S)-4-(苄氧基)-3-(二苄基氨基)-4-氧代丁基)-1,3-二氧戊环-4-甲酸甲酯)的合成:向化合物1(47g,117mmol)和(S)-2,3-二羟基丙酸甲酯5(14.06g,117mmol)的苯(1250ml)溶液中加入无水对-甲苯磺酸(12.08g,70.2mmol)。在氮气环境下，将获得的反应混合物在Dean-Stark仪器于115℃回流8h。然后将反应混合物完全浓缩，与DCM一起减压共蒸发(150ml×3次)，获得褐色油状物。该粗品产物经快速柱色谱纯化(硅胶230－400目,10－15％的乙酸乙酯石油醚溶液)，获得化合物6(40.1g,收率68.02％)，为浅黄色油状物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)，化合物6：δppm1.48-1.72(1H,m)，1.85-1.96(3H,m)，3.38-3.46(3H,m)，3.70-3.77(3H,m)，3.87-4.00(3H,m)，4.12-4.23(1H,m)，4.45-4.51(1H,m)，4.82-5.0(1H,m)，5.13-5.31(2H,m)，7.22-7.42(15H,m)。UPLC：AcquityHSST3C18(2.1×50)mm；1.8μm；流动相A：0.1％的HCOOH的水溶液，流动相B：0.1％的HCOOH的MeCN溶液；Rt2.03min；m/z：526.4(M+Na+)，纯度100％。b)化合物7((2S)-2-氨基-4-((4S)-4-(甲氧基羰基)-1,3-二氧戊环-2-基)丁酸)的合成：该反应以6个平行批进行(每批20g)，最后一起处理。在氮气环境下，向搅拌的溶于甲醇(1l)的化合物6(20.0g,39.71mmol)溶液中加入10％钯炭(7g)。排空反应烧瓶，充入氢气，将反应物于室温下、氢气环境中搅拌16小时(通过TLC监测反应)。所有的反应混合物通过硅藻土床过滤收集，用MeOH(10l)洗涤，减压浓缩滤液，获得化合物7(46g,粗品)，为白色固体，其可以直接用于下一步骤。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)，化合物7：δppm1.75-1.83(4H,m)；3.17(1H,m)；3.66(3H,m)；3.79-4.23(2H,m)；4.60-4.66(1H,m)；4.88-4.92(1H,m)；7.67(brs,2H)。LC-MSm/z：234(M+H+)，纯度85.2％。c)化合物8((2S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-((4S)-4-(甲氧基羰基)-1,3-二氧戊环-2-基)丁酸)的合成：向化合物7(15g,64.32mmol)的THF-水(1:1v/v,300ml)溶液中加入NaHCO3(21.6g,257.2mmol)，将混合物搅拌10min。向反应混合物中分次加入Fmoc-OSu(32.5g,96.4mmol)，将其于室温下搅拌16h。完成后，减压浓缩反应混合物，于0℃采用1.5NHCl溶液酸化至pH～6。有机产物用乙酸乙酯萃取(100ml×3次)，合并的乙酸乙酯萃取液经无水硫酸钠干燥。过滤有机层，减压浓缩，获得为黄色油状物的粗品产物。将该粗品产物通过快速柱色谱纯化(硅胶230－400目,1－2％的甲醇氯仿溶液)，获得粘性液体产物，将其与MTBE一起研磨，获得化合物8(13g,收率44％)，为灰白色固体。1H-NMR(300MHz,d6-DMSO)，化合物8：δppm1.50-1.96(4H,m)；3.67(3H,m)；3.79(1H,m)；3.96-4.01(2H,m)；4.20-4.27(3H,m)；4.60-4.69(1H,m)，4.93(1H,m)，7.28-7.42(4H,m)，7.68-7.72(2H,m)，7.86-7.88(2H,m)，12.58(brs,1H)d)化合物9(二甲基(3-甲基丁-2-烯-1-基)锍四氟硼酸盐):在氮气环境中，向冷却(-20℃)的3-甲基-2-丁烯-1-醇(15g,174.1mmol)的无水二氯甲烷(200ml)溶液中加入二甲基硫(128ml,1741.5mmol)。10min后，加入四氟硼酸二乙醚复合物(11.16ml,82.05mmol)，将反应混合物于0℃搅拌6小时，随后于室温下搅拌14h。减压除去溶剂，将棕色液体残留物溶于乙腈(50ml)。获得的溶液用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤直到pH～7。有机层经无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂。获得为灰白色固体的产物9(16g,收率42.14％)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。1H-NMR(400MHz,D2O)，化合物9：δppm1.67(3H,s)，1.77(3H,s)，2.65(6H,s)，3.87(2H,m)，5.19(1H,m)。e)化合物10/10A((4S)-2-((S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-((3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基)-4-氧代丁基)-1,3-二氧戊环-4-甲酸甲酯/(4S)-2-((S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-((2-甲基丁-3-烯-2-基)氧基)-4-氧代丁基)-1,3-二氧戊环-4-甲酸甲酯)的合成：该反应以2个平行批进行(每批80g规模)。向搅拌的化合物8(80g,175.6mmol)、碳酸钾(29.12g,210.72mmol)和溴化铜(I)(1g,7.02mmol)的DCM(1.1l)悬浮液中滴加化合物9(38.3g,175.6mmol)的DCM(500ml)溶液，在氮气环境中，将获得的反应混合物于室温下搅拌16h(TLC监测)。完成后，两批反应混合物通过硅藻土床过滤收集，将澄清的滤液浓缩，获得无色残留物。该粗品产物通过快速柱色谱纯化(硅胶230－400目,10－15％的乙酸乙酯石油醚溶液)，获得区域异构体10/10A的混合物(142g,收率77.2％)，为浅黄色油状物。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)，异构体10/10A的混合物：δppm1.44(6H,s,[异构体10])，1.63-1.88(6H[异构体10A]+4H[异构体10+10A],m)，3.66(3H[异构体10+10A],m)，3.81(1H[异构体10+10A],m)，3.96-4.13(2H[异构体10+10A],m)，4.21-4.29(2H[异构体10A]+2H[异构体10+10A],m)，4.5-4.7(1H+1H[异构体10+10A],m)，4.94(1H[异构体10+10A],m)，5.01-5.18(2H[异构体10],m)，5.26(1H[异构体10A],m)，6.01(1H[异构体10],m)，7.30-7.34(2H[异构体10+10A],m)，7.39-7.43(2H[异构体10+10A],m)，7.72(2H[异构体10+10A],m)，7.89(2H[异构体10+10A],m)。UPLC：AcquityHSST3C18(2.1×50)mm；1.8μm；流动相A：0.1％的HCOOH的水溶液，流动相B：0.1％的HCOOH的MeCN溶液；Rt1.80min；m/z：524.6(M+H+)，纯度97.8％。f)化合物11/11A((4S)-2-((S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-((3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基)-4-氧代丁基)-1,3-二氧戊环-4-甲酸/(4S)-2-((S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-((2-甲基丁-3-烯-2-基)氧基)-4-氧代丁基)-1,3-二氧戊环-4-甲酸)的合成：向搅拌的化合物10/10A(10.2g,19.48mmol)的二氯乙烷(200ml)溶液中加入三甲基氢氧化锡(4.93g,27.2mmol)，在氮气环境中，将反应混合物于室温下搅拌16h。减压浓缩反应混合物，与CH2Cl2一起共蒸发(2次)。获得的粗品产物经快速色谱纯化(硅胶230－400目,30－100％的乙酸乙酯石油醚溶液)，获得11/11A(区域异构体的混合物)(6.1g,60.42％)，为浅黄色粘性油状物。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)，异构体11/11A的混合物：δppm1.44(6H,s,[异构体165])，1.63-1.89(6H[异构体165A]+4H[异构体165+165A],m)，3.76-4.03(2H+1H[异构体165+165A],m)，4.19-4.27(2H[异构体165A]+2H[异构体165+165A],m)，4.5(1H+1H[异构体165+165A],m)，4.94(1H[异构体165+165A],m)，5.01-5.19(2H[异构体165],m)，5.26(1H[异构体165A],m)，5.99(1H[异构体165],m)，7.30-7.34(2H,m)，7.39-7.43(2H,m)，7.72(2H,m)，7.89(2H,m)。LC-MSm/z：508.4(M-H+)，纯度99.6％。UPLC：AcquityHSST3C18(2.1×50)mm；1.8μm；流动相A：0.1％的HCOOH的水溶液，流动相B：0.1％的HCOOH的MeCN溶液；异构体1：Rt1.61,异构体2：Rt1.62min；m/z：532.3(M+Na+)，纯度59.08+40.92％。g)化合物12((4S)-2,2,2-三氯代乙基2-((S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-((2-甲基丁-3-烯-2-基)氧基)-4-氧代丁基)-1,3-二氧戊环-4-甲酸酯)的合成：将56.35g的化合物11/11A(110.6mmol,1.0eq)、24.8g的2,2,2-三氯乙醇(165.9mmol,1.5eq)溶于500ml的DCM，然后加入13.9g的DICI(110.6mmol,1.0eq)和1.35g的DMAP(11.06mmol,0.1eq)。将反应物于室温下搅拌30min。过滤反应混合物，有机相用NaHCO3sat(3×150ml)、10％柠檬酸酸(1×150ml)和盐水(1×150mL)洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤，浓缩至油状物，含有某些沉淀的脲。通过将化合物溶于TBME，然后将溶液过滤，除去所述脲。该化合物无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。h)化合物13((2S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-((4S)-4-((2,2,2-三氯代乙氧基)羰基)-1,3-二氧戊环-2-基)丁酸)的合成将20.9g的化合物12(32.6mmol,1.0eq)和10.6g的苯基硅烷(97.8mmol,3.0eq)溶于DCM，然后加入1.8g的Pd(PPh3)4(1.6mmol,0.05eq)，将反应混合物于室温下搅拌，通过HPLC监测。真空除去溶剂，粗品产物通过硅胶过滤纯化。自庚烷:EtOAc(95:5)至庚烷:EtOAc(60:40)梯度洗脱。将含有化合物的组分收集到一起，真空浓缩，获得化合物13。i)化合物14((4S)-2,2,2-三氯乙基2-((S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-(烯丙基氧基)-4-氧代丁基)-1,3-二氧戊环-4-甲酸酯)的合成向13.6g的化合物13(23.7mmol,1.0eq)中加入100ml的烯丙基醇，然后加入3.3g的DICI(26.1mmol,1.1eq)和0.3g的DMAP(2.4mmol,0.1eq)。将反应物于室温下搅拌，通过HPLC监测。真空除去溶剂，将粗品产物溶于200ml的EtOAc，用NaHCO3饱和的溶液(3×50ml)、10％柠檬酸(1×50ml)和盐水(1×50ml)洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，获得油状物。粗品经硅胶色谱纯化，采用自庚烷:EtOAc(95:5)至庚烷:EtOAc(60:40)梯度洗脱。40％的EtOAc庚烷溶液将化合物洗脱出来。将所有含有化合物的组分收集到一起，真空浓缩，得到化合物14。化合物A2((4S)-2-((S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-(烯丙基氧基)-4-氧代丁基)-1,3-二氧戊环-4-甲酸)的合成将11.2g的化合物14(18.3mmol,1.0eq)溶于100ml的THF中，加入5.6g锌(91.4mmol,5.0eq)，随后加入10ml的1.0NNH4OAc。将反应混合物搅拌10min，然后通过硅藻土垫过滤。将滤垫用30ml的THF洗涤。真空浓缩滤液。将粗品产物溶于50ml的EtOAc，有机相用10％柠檬酸溶液洗涤(2×20ml)。有机相经硫酸镁干燥，过滤，浓缩至油状物，将其经快速色谱纯化，采用庚烷:EtOAc自(20:80)至(50:50)梯度洗脱，得到3.1g的化合物A2。HR-MS：C26H27NO8：[M+H]+的计算值：482.1815；实测值：[M+H]+：482.1817,499.2080[M+NH4]+：504.1628[M+Na]+。1H-NMR(600MHz,d6-DMSO)：δppm1.89(1H,m)；4.05(1H,m)；4.14(1H,m)；4.24(2H,m)；4.31(2H,m)；4.54(1H,dd)；4.60(2H,br,s)；4.97(1H,m)；5.21(1H,d)；5.31(1H,m)；5.91(1H,m)；7.35(2H,m)；7.43(2H,m)；7.75(2H,m)；7.89(3H,m)。