四氢吡啶并嘧啶化合物或其盐的制作方法

技术特征：

1.一种四氢吡啶并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，由下述通式(I)表示：

式中，

X表示卤原子或卤代－C1－3烷基；

R表示被R¹取代、且同时可以被R²取代的C6－14芳基、或被R¹取代、且同时可以被R²取代的5元或6元的杂芳基；

R¹表示氢原子、苯基、羟基－C1－6烷基、羟基－C3－7环烷基、可以被Ra取代的C1－6烷氧基、C3－7环烷基氨基磺酰基、3～7元环的单环的杂环烷基磺酰基、卤代－C1－3烷氧基羰基氨基、卤代－C1－3烷基羰基氨基、被羟基－C1－6烷基取代的3～7元的单环的杂环链烷羰基、或－(CH2)n－C(＝O)－NHRf；

R²表示氢原子、卤原子或卤代－C1－3烷基；

Ra表示C1－6烷基吡唑基、三唑基、四唑基、或C1－6烷基磺酰基哌嗪基；

Rf表示卤代－C1－3烷基、羟基－C1－6烷基、羟基－C3－7环烷基、羟基－C3－7环烷基－C1－6烷基、或被Rfa取代的C1－6烷基；

Rfa表示C1－6烷基吡唑基、卤代－C1－3烷基噻唑基、噁二唑基、或卤代－C1－3烷基噁二唑基；

n表示0～3的整数。

2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：X为氯原子、溴原子或三氟甲基。

3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：n为0或1。

4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R选自以下的组：

5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R选自以下的组：

式中，R¹为氢原子；

式中，

R¹表示－(CH2)n－C(＝O)－NHRf，

Rf表示被Rfa取代的甲基或被Rfa取代的乙基，

Rfa为甲基吡唑基或噁二唑基，

n为0；

式中，

R¹为苯基、羟基－乙基、羟基－异丙基、甲氧基、异丙氧基、被甲基吡唑基取代的乙氧基、或被甲基磺酰基哌嗪基取代的正丙氧基；

式中，

R¹为羟基－异丙基、羟基－环丙基、羟基－环丁基、异丙氧基、被三唑基取代的乙氧基、被三唑基取代的2－甲基丙氧基、被四唑基取代的2－甲基丙氧基、环丙基氨基磺酰基、2,2,2－三氟乙氧基羰基氨基、2,2,2－三氟乙基羰基氨基、或－(CH2)n－C(＝O)－NHRf，

R²为氢原子、氟原子或氯原子，

Rf表示2,2－二氟乙基、2,2,2－三氟乙基、被Rfa取代的甲基或被Rfa取代的乙基；

Rfa为三氟甲基噻唑基、噁二唑基或三氟甲基噁二唑基，

n为0或1；

式中，

R¹为羟基－异丙基、1,4－氧杂氮杂环庚烷基磺酰基、或－(CH2)n－C(＝O)－NHRf，

R²为氢原子或三氟甲基，

Rf为2,2,2－三氟乙基或被Rfa取代的乙基，

Rfa为噁二唑基，

n为0；

式中，

R¹为羟基－异丙基、或－(CH2)n－C(＝O)－NHRf，

Rf为2,2－二氟乙基、2,2,2－三氟乙基、羟基－2－甲基丙基、羟基环己基、羟基环丙基甲基，

n为0；

式中，

R¹为－(CH2)n－C(＝O)－NHRf，

Rf为羟基－2－甲基丙基，

n为0；

式中，

R¹为－(CH2)n－C(＝O)－NHRf，

Rf为羟基－2－甲基丙基，

n为0；

式中，

R¹为－(CH2)n－C(＝O)－NHRf，

Rf为2,2,2－三氟乙基，

n为0；

式中，

R¹为被羟基－异丙基取代的哌啶羰基；或

式中，

R¹为被羟基－异丙基取代的哌啶羰基。

6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：

X为氯原子、溴原子或三氟甲基；

R为选自以下组中的基团：

R¹表示氢原子、苯基、羟基－C1－4烷基、羟基－C3－5环烷基、可以被Ra取代的C1－4烷氧基、C3－5环烷基氨基磺酰基、7元环的单环的杂环烷基磺酰基、氟－C1－3烷氧基羰基氨基、氟－C1－3烷基羰基氨基、被羟基－C1－4烷基取代的6元的单环的杂环链烷羰基、或－(CH2)n－C(＝O)－NHRf；

R²表示氢原子、氟原子、氯原子或三氟甲基；

Ra表示C1－4烷基吡唑基、三唑基、四唑基、或C1－4烷基磺酰基哌嗪基；

Rf表示氟－C1－3烷基、羟基－C1－4烷基、羟基－C3－5环烷基、羟基－C3－5环烷基－C1－4烷基、或被Rfa取代的C1－4烷基；

Rfa表示C1－4烷基吡唑基、氟－C1－3烷基噻唑基、噁二唑基、或氟－C1－3烷基噁二唑基；

n表示0或1。

7.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自以下的化合物(1)～(19)：

(1)4－(4－((1,2,4－噻二唑－5－基)氨基)－5,6－二氢吡啶并[3,4－d]嘧啶－7(8H)－基)－2－(三氟甲基)苄腈；

(2)4－(4－((4－异丙氧基苯基)氨基)－5,6－二氢吡啶并[3,4－d]嘧啶－7(8H)－基)－2－(三氟甲基)苄腈；

(3)4－(4－((6－氟－5－(2－羟基丙烷－2－基)吡啶－2－基)氨基)－5,6－二氢吡啶并[3,4－d]嘧啶－7(8H)－基)－2－(三氟甲基)苄腈；

(4)2－氯－4－(4－((6－(2－羟基丙烷－2－基)哒嗪－3－基)氨基)－5,6－二氢吡啶并[3,4－d]嘧啶－7(8H)－基)苄腈；

(5)4－(4－((5－(2－羟基丙烷－2－基)吡啶－2－基)氨基)－5,6－二氢吡啶并[3,4－d]嘧啶－7(8H)－基)－2－(三氟甲基)苄腈；

(6)2－氯－4－(4－((5－(2－羟基丙烷－2－基)吡啶－2－基)氨基)－5,6－二氢吡啶并[3,4－d]嘧啶－7(8H)－基)苄腈；

(7)4－(4－((6－(2－羟基丙烷－2－基)哒嗪－3－基)氨基)－5,6－二氢吡啶并[3,4－d]嘧啶－7(8H)－基)－2－(三氟甲基)苄腈；

(8)6－((7－(4－氰基－3－(三氟甲基)苯基)－5,6,7,8,－四氢吡啶并[3,4－d]嘧啶－4－基)氨基)－N－(2,2,2－三氟乙基)烟酰胺；

(9)4－(4－((6－异丙氧基吡啶－3－基)氨基)－5,6－二氢吡啶并[3,4－d]嘧啶－7(8H)－基)－2－(三氟甲基)苄腈；

(10)4－(4－((6－(2－甲基－2－(1H－四唑－1－基)丙氧基)吡啶－3－基)氨基)－5,6－二氢吡啶并[3,4－d]嘧啶－7(8H)－基)－2－(三氟甲基)苄腈；

(11)4－(4－((5－(2－甲基－2－(1H－四唑－1－基)丙氧基)吡啶－2－基)氨基)－5,6－二氢吡啶并[3,4－d]嘧啶－7(8H)－基)－2－(三氟甲基)苄腈；

(12)4－(4－((4－(3－(4－(甲基磺酰基)哌嗪－1－基)丙氧基)苯基)氨基)－5,6－二氢吡啶并[3,4－d]嘧啶－7(8H)－基)－2－(三氟甲基)苄腈；

(13)4－(4－((5－((1,4－氧杂氮杂环庚烷－4－基)磺酰基)噻唑－2－基)氨基)－5,6－二氢吡啶并[3,4－d]嘧啶－7(8H)－基)－2－(三氟甲基)苄腈；

(14)6－((7－(4－氰基－3－(三氟甲基)苯基)－5,6,7,8－四氢吡啶并[3,4－d]嘧啶－4－基)氨基)－N－(2－羟基－2－甲基丙基)哒嗪－3－羧酰胺；

(15)2－((7－(4－氰基－3－(三氟甲基)苯基)－5,6,7,8－四氢吡啶并[3,4－d]嘧啶－4－基)氨基)－N－(2－羟基－2－甲基丙基)嘧啶－5－羧酰胺；

(16)6－((7－(4－氰基－3－(三氟甲基)苯基)－5,6,7,8－四氢吡啶并[3,4－d]嘧啶－4－基)氨基)－N－((4－(三氟甲基)噻唑－2－基)甲基)烟酰胺；

(17)(R)－N－(1－(1,3,4－噁二唑－2－基)乙基)－6－((7－(4－氰基－3－(三氟甲基)苯基)－5,6,7,8－四氢吡啶并[3,4－d]嘧啶－4－基)氨基)烟酰胺；

(18)(R)－6－((7－(4－氰基－3－(三氟甲基)苯基)－5,6,7,8－四氢吡啶并[3,4－d]嘧啶－4－基)氨基)－N－(1－(5－(三氟甲基)－1,3,4－噁二唑－2－基)乙基)烟酰胺；

(19)4－(4－((5－(4－(2－羟基丙烷－2－基)哌啶－1－羰基)噁唑－2－基)氨基)－5,6－二氢吡啶并[3,4－d]嘧啶－7(8H)－基)－2－(三氟甲基)苄腈。

8.权利要求1～7中任一项所述的四氢吡啶并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐在抗雄激素剂的制造中的用途。

9.权利要求1～7中任一项所述的四氢吡啶并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐在前列腺癌或乳腺癌的抗肿瘤剂的制造中的用途。