(S)‑2‑(1‑(6‑氨基‑5‑氰基嘧啶‑4‑基氨基)乙基)‑4‑氧代‑3‑苯基‑3，4‑二氢吡咯并[1，2‑f][1，2，4]三嗪‑5‑甲腈的加成盐的制作方法

本发明涉及(s)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈与磺酸衍生物——具体为甲磺酸、萘-2-磺酸和对甲苯磺酸——的新型结晶的稳定的且药学上可接受的加成盐，及其药学上可接受的溶剂合物。本发明还涉及包含所述盐的药物组合物，使用它们治疗、预防或抑制易于通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)而减轻的疾病或障碍。
背景技术：
：当细胞被胞外刺激物激活时，启动了参与调节第二信使的胞内信号级联，该信号级联的启动最终产生了细胞对刺激物的应答。磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)是参与针对过量不同类型的刺激物的早期信号事件的酶之一。pi3k磷酸化正磷脂酰肌醇(ptdlns)、ptdlns-4-磷酸酯(ptdlns4p)和ptdlns-4，5-双磷酸酯(ptdlns(4，5)p2)的肌醇环上的3-羟基。所生成的3-磷脂酰肌醇介导正确定位并随后介导活化许多下游效应蛋白，所述效应蛋白经特定的脂质结合序列，诸如，普列克底物蛋白(pleckstrin)同源(ph)区域，结合至脂质(vanhaesebroeckb，2010，natrevmolcellbiol5：11381-6)取决于底物偏好和结构特征，pi3k家族分为3种不同的类型(i类、ii类和iii类pi3ki)。最具特点的是具有优先底物ptdlns-(4，5)p2的i类pi3k。其包括4种不同的同源异构体(isoform)，该4种同源异构体最初还被进一步分为结合至p85型调节亚基的ia类(p110a、p110b、p110d)和受p101和p87亚基调节的ib类(p110g)。p110a(pi3ka或pi3kβ)和p110b(pi3kb或pi3kβ)同源异构体在任何地方都可表达，而p110g(pi3kg或pi3kγ)尤其是p110d(pi3kd或pi3kδ)具有更加限制的表达类型并且似乎在白细胞中起主要作用(kokk，trendsbiochemscience34：115-127，2009)。以pi3k通路为靶标或调节pi3激酶(特别是pi3kd或pi3kd/g)的病症预期是在治疗学上可用于治疗或预防包括以下的疾病：呼吸系统疾病(哮喘、慢性阻塞性肺病(copd)、囊性纤维化(cysticfibrosis)、支气管扩张(bronchiectasis)、咳嗽(cough)、特发性肺纤维化(idiopathicpulmonaryfibrosis)、结节病(sarcoidosis))、过敏性疾病(过敏性鼻炎)、炎症或自身免疫性疾病(类风湿关节炎(rheumatoidarthritis)、多发性硬化症(multiplesclerosis)、肌萎缩性侧索硬化症(amyotrophiclateralsclerosis)、克罗恩病(crohn′sdisease)、溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis)、系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosis)、重症肌无力、急性播散性脑脊髓炎(acutedisseminatedencephalomyelitis)、特发性血小板减少性紫癜(idiopathicthromocytopenicpurpura)、干燥综合征(sjoegren′ssyndrome)、自身免疫性溶血性贫血(autoimmunehemolyticanemia)、i型糖尿病、牛皮癣(psoriasis)、肢皮炎(acrodermatitis)、皮血管炎(angiodermatitis)、特应性皮炎(atopicdermatitis)、接触性皮炎(contactdermatitis)、湿疹(eczema)、痤疮(acne)、慢性荨麻疹(chronicurticaria)、硬皮病(scleroderma)、皮肤性血管炎(cutaneousvasculitis)、皮肤性红斑狼疮(cutaneouslupuserythematosus)、皮肌炎(dermatomyositis)以及起疱疾病包括但不限于寻常性天疱疮、大疱性类天疱疮(bullouspemphigoid)和大疱性表皮松懈症(epidermolysisbullosa))；心血管疾病；病毒感染；代谢/内分泌功能障碍；神经系统疾病和疼痛(诸如与类风湿关节炎或骨关节炎(osteoarthritis)相关的疼痛、背痛、全身炎性疼痛、炎症性神经性疼痛、三叉神经痛或中枢性疼痛)以及在骨髓和器官移植排斥反应中的疼痛；骨髓增生异常综合征(myelo-dysplasticsyndrome)；骨髓增殖性疾病(诸如真性红细胞增多症(polycythemiavera)、特发性血小板增多症(essentialthrombocythemia)或骨髓纤维变性(mielofibrosis))；癌症和恶性血液病(hematologicmalignancies)；白血病(leukemia)；淋巴瘤(lymphomas)和实体瘤(诸如胰腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、乳癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、食道癌、头颈癌、非小细胞肺癌和小细胞肺癌、黑色素瘤、神经内分泌癌症、中枢神经系统癌症、脑肿瘤、骨癌、软组织肉瘤、慢性淋巴细胞白血病、b-细胞急性淋巴细胞白血病、t细胞急性淋巴细胞白血病、非霍金氏淋巴瘤(non-hodgkinslymphoma)、b细胞淋巴瘤、急性髓性白血病、皮肤t细胞淋巴瘤、癌前和恶性皮肤病症包括但不限于基底细胞癌(bcc)、鳞状细胞癌(scc)或光化性角化病(ak))。鉴于许多病症预期通过参与pi3k通路的调节或pi3激酶的调节的治疗而受益，显而易见的是调节pi3k通路的新型化合物及这些化合物的用途会对宽泛种类的患者提供大量的治疗益处。因此，数种pi3k抑制剂目前在临床试验中用于治疗或预防以上指出的疾病或障碍中的一些疾病或障碍。参见例如阿哌里昔布(alpelisib)(之前称为byl-719)、布帕里昔布(buparlisib)(之前称为bkm120或nvp-bkm120)、度维里昔布(duvelisib)(之前称为ipi-145或ink-1197)、艾代拉里斯(idelalisib)(之前称为gs-1101或cal-101)、瑞格提布钠(rigosertib)(之前称为on-1910na)，和6-(2-((4-氨基-3-(3-羟基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)-n，n-双(2-甲氧基乙基)己-5-炔酰胺)(还称为rv-1729)。许多有机和无机化合物可以不同固体形式存在。它们可呈无定形状态，即无序的、或呈结晶状态，即有序的。无定形形式由不具有可分辨晶格的分子的无序排列组成。相反，结晶形式则具有处于晶格中的分子的不同排列和/或构象。任何元素或化合物的多态性是结晶成超过一种的不同晶体物种的能力(mccrone，w.c.，phys.chem.org.solidstate，1965，2，725-767)。药物物质的多态形式可具有不同化学及物理性质，包括熔点、化学反应性、表观溶解度、溶解速率、光学及机械性能、蒸汽压力及密度。这些性质可对处理和/或制造药物物质及药物产品的能力，以及对药物产品稳定性、溶解及生物利用率具有直接效果。因此，多态性可影响药物产品的质量、安全性及功效，且因此具有基本重要性(girond.等人，j.therm.anal.cal.2004，77：709-747)。因为医药产品的上市许可的申请人应证明药物产品可使用已验证方法来可靠地制造，并且该药物产品表现出足够稳定性，医药工业中的配制人员应密切关注多态性，以在暴露于诸如干燥、研磨、微粉化等不同制造方法时，避免药物物质的相转化。wo2012/146666公开了作为强力pi3ks抑制剂的吡咯并三嗪酮衍生物。尽管这些化合物已展示出足够药理学活性，但在该国际专利申请中示例的化合物中的一些化合物却呈现具有多种结晶形式的复杂多晶型景观结构(landscape)。因此，对在物理和化学上稳定的、具有相对高熔点且不表现出多态性的pi3ks抑制剂存在需要。此状况将允许在不存在显著分解、结晶度损耗、或未表现出任何多态性改变的情况下，诸如通过干燥、研磨或通过微粉化来进一步操纵该材料，以制备药物组合物和制剂。技术实现要素：现已发现，(s)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈与磺酸衍生物——具体为甲磺酸、萘-2-磺酸和对甲苯磺酸——的加成盐，及其药学上可接受的溶剂合物，是稳定的并且可以具有相对高熔点且不表现出任何多态性改变的结晶形式来获得。因此，本发明提供(s)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈与选自甲磺酸、萘-2-磺酸和对甲苯磺酸的磺酸衍生物的药学上可接受的结晶加成盐，及其药学上可接受的溶剂合物。本发明还提供一种药物组合物，其包含本发明的盐和药学上可接受的载体。本发明还提供如前所定义的药物组合物和治疗有效量的一种或多种其他治疗剂。本发明还提供结合物，其包含本发明的盐和治疗有效量的一种或多种其他治疗剂。本发明还提供一种治疗易于通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)而减轻的病理学病症或疾病的方法，具体地其中所述病理学病症或疾病选自：呼吸系统疾病、过敏性疾病、炎性疾病或自身免疫介导的疾病、功能障碍和神经障碍、心血管疾病、病毒感染、代谢/内分泌性功能障碍、神经障碍和疼痛、骨髓和器官移植物排斥、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾病(mpd)、癌症和恶性血液疾病、白血病、淋巴瘤和实体瘤；更具体地其中所述病理学病症或疾病选自：白血病、淋巴瘤和实体瘤、类风湿性关节炎、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、自身免疫溶血性贫血、i型糖尿病、皮肤性血管炎、皮肤性红斑狼疮、皮肌炎，起疱疾病包括但不限于寻常性天疱疮、大疱性类天疱疮和大疱性表皮松懈症，哮喘、慢性阻塞性肺病(copd)、囊性纤维化、支气管扩张、咳嗽、特发性肺纤维化、结节病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、牛皮癣、基底细胞癌、鳞状细胞癌和光化性角化病；所述方法包括给予治疗有效量的本发明的盐。本发明还提供一种治疗易于通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)而减轻的病理学病症或疾病的方法；具体地其中所述病理学病症或疾病如前所定义；所述方法包括给予治疗有效量的包含本发明的盐和药学上可接受的载体的药物组合物，包含本发明的盐、药学上可接受的载体和治疗有效量的一种或多种如前所定义的其他治疗剂的药物组合物。本发明还提供一种治疗易于通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)而减轻的病理学病症或疾病的方法；具体地其中所述病理学病症或疾病如前所定义；所述方法包括给予治疗有效量的包含本发明的盐和一种或多种其他治疗剂的结合物。本发明还提供本文所记载的本发明的盐、包含本发明的盐和药学上可接受的载体的药物组合物、如上定义的药物组合物与治疗有效量的一种或多种其他治疗剂一起，或本发明的盐与治疗有效量的一种或多种其他治疗剂一起的结合物，用于治疗易于通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)而减轻的病理学病症或疾病的方法；具体地其中所述病理学病症或疾病选自：呼吸系统疾病、过敏性疾病、炎性疾病或自身免疫介导的疾病、功能障碍和神经障碍、心血管疾病、病毒感染、代谢/内分泌性功能障碍、神经障碍和疼痛、骨髓和器官移植物排斥、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾病(mpd)、癌症和恶性血液疾病、白血病、淋巴瘤和实体瘤；更具体地其中所述病理学病症或疾病选自：白血病、淋巴瘤和实体瘤、类风湿性关节炎、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、自身免疫溶血性贫血、i型糖尿病、皮肤性血管炎、皮肤性红斑狼疮、皮肌炎，起疱疾病包括但不限于寻常性天疱疮、大疱性类天疱疮和大疱性表皮松懈症，哮喘、慢性阻塞性肺病(copd)、囊性纤维化、支气管扩张、咳嗽、特发性肺纤维化、结节病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、牛皮癣、基底细胞癌、鳞状细胞癌和光化性角化病。本发明还提供本发明的盐、包含本发明的盐和药学上可接受的载体的药物组合物、如上定义的药物组合物与治疗有效量的一种或多种其他治疗剂一起，或本发明的盐与一种或多种其他治疗剂一起的结合物用于制备治疗这些疾病的制剂或药物的用途。附图说明图1显示(s)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈甲磺酸盐的x-射线粉末衍射(xrpd)衍射图。图2显示(s)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈甲磺酸盐的差示扫描量热法(dsc)热谱曲线。图3显示(s)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈甲磺酸盐的重量蒸汽吸附(gvs)等温线。图4显示(s)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈甲磺酸盐的质子核磁共振(1hnmr)光谱。图5显示(s)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈萘-2-磺酸盐的x-射线粉末衍射(xrpd)衍射图。图6显示(s)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈萘-2-磺酸盐的差示扫描量热法(dsc)热谱曲线。图7显示(s)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈萘-2-磺酸盐的重量蒸汽吸附(gvs)等温线。图8显示(s)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈萘-2-磺酸盐的质子核磁共振(1hnmr)光谱。图9显示(s)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈对甲苯磺酸盐的x-射线粉末衍射(xrpd)衍射图。图10显示(s)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈对甲苯磺酸盐的差示扫描量热法(dsc)热谱曲线。图11显示(s)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈对甲苯磺酸盐的重量蒸汽吸附(gvs)等温线。图12显示(s)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈对甲苯磺酸盐的质子核磁共振(1hnmr)光谱。图13显示(s)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈对甲苯磺酸盐一水合物的x-射线粉末衍射(xrpd)衍射图。图14显示(s)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈对甲苯磺酸盐一水合物的热重分析(tga)和差示扫描量热法(dsc)热谱曲线。图15显示(s)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈对甲苯磺酸盐一水合物的质子核磁共振(1hnmr)光谱。具体实施方式当描述本发明的盐、组合物、结合物和方法时，除非另外指明，否则以下术语具有以下含义。术语“治疗有效量”是指当对需要治疗的患者给药时，足以实现治疗的量。本文使用的术语“治疗”是指治疗人患者的疾病或医学病症，其包括：(a)预防疾病或医学病症出现，即患者的预防性治疗；(b)减轻疾病或医学病症，即引起患者的疾病或医学病症消退(regression)；(c)抑制疾病或医学病症，即减缓患者的疾病或医学病症的发展；或(d)缓解患者的疾病或医学病症的症状。术语“溶剂合物”是指由一个或多个溶质分子，即本发明的盐或其药学上可接受的盐，与一个或多个溶剂分子形成的复合物或聚集物。该溶剂合物通常为具有基本固定的溶质溶剂摩尔比的结晶固体。代表性溶剂包括诸如水、乙醇、异丙醇等。当溶剂为水时，所形成的溶剂合物为水合物。术语“药学(或生理学)上可接受的载体(或稀释剂)”是指不会对生物体造成显著刺激且不会消除所给予的化合物的生物学活性和性质的载体或稀释剂。(s)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈，其具有式(i)的结构，及其制备方法，记载于国际专利申请wo-a-2012/146666中。本发明的一个实施方案是指(s)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈与选自甲磺酸、萘-2-磺酸和对甲苯磺酸的磺酸衍生物的药学上可接受的结晶加成盐，或其药学上可接受的溶剂合物。在本发明的一个具体实施方案中，所述加成盐为(s)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈甲磺酸盐，或其药学上可接受的溶剂合物。通常，甲磺酸(casrn75-75-2)为具有分子式ch4o3s(分子量为96.11g/mol)的无色液体。甲磺酸的盐被称为甲磺酸盐(methanesulfonate)、甲磺酸盐(mesilate)(国际非专有名称或inn)或甲磺酸盐(mesylate)(美国采用的名称或usan)。在本发明的另一具体实施方案中，所述加成盐为(s)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈萘-2-磺酸盐，或其药学上可接受的溶剂合物。通常，萘-2-磺酸(casrn120-18-3)在20℃下为固体，其分子式为c10h8o3s(分子量为208.24g/mol)。萘-2-磺酸的盐被称为萘-2-磺酸盐、萘磺酸盐(napsilate)(inn)或萘磺酸盐(napsylate)(usan)。在本发明的另一具体实施方案中，所述加成盐为(s)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈对甲苯磺酸盐，或其药学上可接受的溶剂合物。通常，对甲苯磺酸(casrn104-15-4)或对甲苯磺酸(tosylicacid)在20℃下为固体，其分子式为c7h8o3s(分子量为172.20g/mol)。对甲苯磺酸的盐被称为对甲苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐(tosilate)(inn)或对甲苯磺酸盐(tosylate)(usan)。在本发明的又一具体实施方案中，所述加成盐为(s)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈对甲苯磺酸盐一水合物。在本发明的一个特别优选的实施方案中，所述加成盐为(s)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈甲磺酸盐，或其药学上可接受的溶剂合物。本发明还包括药物组合物，其包括治疗有效量的如上所定义的盐和药学上可接受的载体。在本发明的一个实施方案中，所述药物组合物还包括治疗有效量的一种或多种其他治疗剂。本发明还涉及结合物，其包括本发明的盐和治疗有效量的一种或多种其他治疗剂。本发明还涉及包含所述结合物的药物组合物。本发明还涉及本文所记载的本发明的盐、包含如上所定义的盐和药学上可接受的载体的药物组合物、如上定义的药物组合物与治疗有效量的一种或多种其他治疗剂一起，或本发明的盐与治疗有效量的一种或多种其他治疗剂一起的结合物，用于治疗易于通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)而减轻的病理学病症或疾病的方法；具体地其中所述病理学病症或疾病选自：呼吸系统疾病、过敏性疾病、炎性疾病或自身免疫介导的疾病、功能障碍和神经障碍、心血管疾病、病毒感染、代谢/内分泌性功能障碍、神经障碍和疼痛、骨髓和器官移植物排斥、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾病(mpd)、癌症和恶性血液疾病、白血病、淋巴瘤和实体瘤；更具体地其中所述病理学病症或疾病选自：白血病、淋巴瘤和实体瘤、类风湿性关节炎、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、自身免疫溶血性贫血、i型糖尿病、皮肤性血管炎、皮肤性红斑狼疮、皮肌炎，起疱疾病包括但不限于寻常性天疱疮、大疱性类天疱疮和大疱性表皮松懈症，哮喘、慢性阻塞性肺病(copd)、囊性纤维化、支气管扩张、咳嗽、特发性肺纤维化、结节病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、牛皮癣、基底细胞癌、鳞状细胞癌和光化性角化病。本发明还包括本文所记载的本发明的盐、包含如上所定义的盐和药学上可接受的载体的药物组合物、如上定义的药物组合物与治疗有效量的一种或多种其他治疗剂一起，或本发明的盐与治疗有效量的一种或多种其他治疗剂一起的结合物用于制备治疗这些疾病的制剂或药物的用途。本发明还包括一种治疗易于通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)而减轻的病理学病症或疾病的方法；具体地其中所述病理学病症或疾病选自：呼吸系统疾病、过敏性疾病、炎性疾病或自身免疫介导的疾病、功能障碍和神经障碍、心血管疾病、病毒感染、代谢/内分泌性功能障碍、神经障碍和疼痛、骨髓和器官移植物排斥、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾病(mpd)、癌症和恶性血液疾病、白血病、淋巴瘤和实体瘤；更具体地其中所述病理学病症或疾病选自：白血病、淋巴瘤和实体瘤、类风湿性关节炎、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、自身免疫溶血性贫血、i型糖尿病、皮肤性血管炎、皮肤性红斑狼疮、皮肌炎，起疱疾病包括但不限于寻常性天疱疮、大疱性类天疱疮和大疱性表皮松懈症，哮喘、慢性阻塞性肺病(copd)、囊性纤维化、支气管扩张、咳嗽、特发性肺纤维化、结节病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、牛皮癣、基底细胞癌、鳞状细胞癌和光化性角化病；所述方法包括给予治疗有效量的本发明的盐。本发明还包括一种治疗这些病理学病症或疾病的方法，包括给予包含如上所定义的盐和药学上可接受的载体的药物组合物，如上定义的药物组合物与治疗有效量的一种或多种其他治疗剂一起，或本发明的盐与治疗有效量的一种或多种其他治疗剂一起的结合物。一般性合成程序本发明的盐可使用本文所述的方法和程序、或使用类似方法和程序来制备。应了解在给出典型或较优选的方法条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，除非另有说明，否则亦可使用其他方法条件。最佳的反应条件可随所使用的特定反应物或溶剂而变，但该条件可由本领域技术人员通过常规优化程序来决定。制备本发明的盐的方法作为本发明的其他实施方案来提供，且通过以下程序说明。本发明的盐可由(s)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈和由可购自诸如scharlau或sigma-aldrich的甲磺酸、萘-2-磺酸和对甲苯磺酸来合成。该反应的合适惰性稀释剂包括但不限于丙酮、乙腈及四氢呋喃以及它们的混合物，该惰性稀释剂任选地含有水。在完成任何上述反应后，可通过诸如沉淀、浓缩、离心等任何常规方式将该盐与反应混合物分离。应了解，虽然给出具体的方法条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)，但除非另有说明，否则亦可使用其他方法条件。本发明的盐通常含有每摩尔当量的游离碱约0.60至1.20摩尔当量的(s)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈，更典型而言，每摩尔当量的游离碱0.85至1.15摩尔当量的(s)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈，甚至更典型而言，每摩尔当量游离碱约1摩尔当量的(s)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈。本发明的方法中所述的摩尔比可容易通过本领域技术人员可用的各种方法来测定。诸如，此类摩尔比可容易通过1hnmr来测定。或者，元素分析和hplc方法可用于测定该摩尔比。实施例概述.试剂、起始物质和溶剂购自商业供货商且按收到的原样使用。已在一系列不同的药学上可接受的溶剂(丙酮、乙腈及四氢呋喃)中进行(s)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈与宽泛范围的药学上可接受的酸(盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、l-天冬氨酸、马来酸、草酸、苯磺酸、1，2-乙烷二磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、1，5-萘二磺酸和对甲苯磺酸)的盐的结晶测试。用l-天冬氨酸获得的固体的1hnmr光谱指明盐未形成。由盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、马来酸、草酸、苯磺酸、1，2-乙烷二磺酸和1，5-萘二磺酸所得的盐表现为凝胶、无定形固体、半结晶或结晶固体。然而，对于结晶固体，针对相同抗衡离子观察到超过一种的x-射线粉末衍射(xrpd)图案，表明这些盐具有多种多晶型物。仅本发明的盐(甲磺酸、萘-2-磺酸和对甲苯磺酸)表现出良好的热行为，具有相对高熔点，且在gvs测定之前和之后显示出合适的xrpd图案(形式或结晶度无变化)。在以下实施例中说明制备本发明的加成盐的尤其良好的方法。在brukerd8衍射仪上，使用cuka辐射(40kv，40ma)、θ-2θ测角计，及v4发散及接收狭缝，ge单光仪及lynxeye检测器，收集x-射线粉末衍射(xrpd)图案。使用经检验的刚玉(corundum)标准(nist1976)，检查该仪器性能。用于数据收集的软件为diffracplusxrdcommanderv2.6.1，且该数据使用diffracplusevav13.0.0.2或v15.0.0.0来分析且呈现。利用接受的粉末以平板样本在环境条件下进行样品处理。样品轻放入切成有光泽的、零-背景(510)硅片的腔体中()。分析期间，样品以其自身平面旋转。数据收集的细节为：-角范围：2至42°2θ-步长：0.05°2θ-收集时间：0.5秒/步差示扫描量热法(dsc)热谱曲线使用配备有50位置自动取样器的tainstrumentsq2000来获得。使用蓝宝石校准热容量，且使用经验证的铟来校准能量和温度。通常，0.5-3mg各样品，在针孔铝盘中，以10℃/min的速率从25℃加热至300℃。(一些加热至高达400℃)。在样品上方维持50ml/min的干燥氮吹扫。质子核磁共振(1hnmr)光谱在配备有自动取样器的bruker400mhz仪器上收集，且通过drx400控制台来控制。使用iconnmrv4.0.7，用topspinv1.3，并使用标准bruker装载试验(standardbrukerloadedexperiments)，获得自动化试验。热重量分析(tga)等温线在配备有16位置自动取样器的tainstrumentsq500tga上收集。使用经验证的铝镍合金(alumel)及镍校准仪器温度。通常，将3-10mg各样品装载至预配衡的铝dsc盘，且以10℃/min从环境温度加热至350℃。在样品上方维持60ml/min的氮吹扫。使用由dvsintrinsic控制软件v1.0.1.2控制的smsdvsintrinsic吸湿分析器，获得重量蒸汽吸附(gvs；亦称为动态蒸汽吸附或dvs)等温线。通过仪器控制，将样品温度维持在25℃。通过总流速为200ml/min的干燥及润湿氮气的混合流，控制湿度。通过位于样品附近的经校准的rotronic探针(动态范围为1.0-100％rh)，测量相对湿度。通过微量天平(精确度±0.005mg)连续监测随％rh变化的样品重量改变(质量减轻)。通常，5-20mg的样品在环境条件下放置在配衡网状不锈钢笼中。在40％rh和25℃(典型室内条件)装载和卸除样品。吸湿等温线如下所示进行(4次扫描得到2个完整周期)。在25℃以10％rh间隔，在0-90％rh范围执行标准等温线。实施例1：制备(s)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈甲磺酸盐在50℃下，将450mg(s)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈溶解于18ml乙腈中。随后，1当量甲磺酸(溶解于四氢呋喃中的甲磺酸，1m)作为洁净液体添加。该样品在50℃下搅拌(500rpm)10分钟。随后，在0.1℃下将该样品冷却到5℃，且保持在5℃下过夜，然后过滤。使用ptfeautocup过滤样品，且随后在真空烘箱中40℃下干燥3天。所得样品的1hnmr光谱确定1∶1化学计量的固体不含残余溶剂。图1示出(s)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈甲磺酸盐的xrpd衍射图。该样品表现出良好结晶度。xrpd角度和相对强度的概要在下表1中提供。表1衍射角(2-θ°)相对强度(％)6.43.88.03.310.2100.012.84.914.06.215.120.915.440.816.026.017.317.619.021.819.35.219.74.620.513.320.934.623.613.723.931.324.94.0图2示出(s)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈甲磺酸盐的dsc热谱曲线。该样品表现出在323℃开始的特征性高吸热峰，随后立即为放热峰。这表明该样品皆在相同温度下熔化/分解，且确定样品在大于300℃之前的高稳定性。图3示出(s)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈甲磺酸盐的gvs等温线。在0-90％rh下，质量改变为约1.2％。这表明该盐不是吸湿性的。该样品表明在gvs测量之后，形式或结晶度(xrpd)无改变。图4对应于甲磺酸盐的1h-nmr光谱。该光谱清晰显示1∶1游离碱/甲磺酸的化学计量比率，如根据对应于抗衡离子和游离碱的质子积分值之间的比较所推断。实施例2：制备(s)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈萘-2-磺酸盐在50℃下将320mg(s)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈溶解于9.6ml丙酮中。添加1当量萘-2-磺酸，作为乙醇中1m储备溶液。该样品在50℃下搅拌(500rpm)10分钟。随后，在0.1℃下将该样品冷却到5℃，且保持在5℃下过夜，然后过滤。使用ptfeautocup过滤该样品，且随后在真空烘箱中40℃下干燥3天，然后通过xrpd分析。所得样品的1hnmr光谱确定1∶1化学计量的固体不含残余溶剂。图5示出(s)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈萘-2-磺酸盐的xrpd衍射图。该样品表现出良好结晶度。xrpd角度和相对强度的概要在下表2中提供。表2图6示出(s)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈萘-2-磺酸盐的dsc热谱曲线。该样品表现出在285℃开始的特征性高吸热峰。这确认样品在大于250℃之前的高稳定性。图7示出(s)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈萘-2-磺酸盐的gvs等温线。在0-90％rh下，质量改变为约3.3％。此水吸附为可逆的，且在gvs方法期间无水合物形成。该样品表明在gvs测量之后，形式或结晶度(xrpd)无改变。图8对应于萘-2-磺酸盐的1h-nmr光谱。该光谱清晰展示1∶1游离碱/萘-2-磺酸的化学计量比率，如根据对应于抗衡离子和游离碱的质子积分值之间的比较所推断。实施例3：制备(s)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈对甲苯磺酸盐在50℃下，将450mg(s)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈溶解于18ml乙腈中。然后，添加1当量对甲苯磺酸，作为四氢呋喃中1m储备溶液。该样品在50℃下搅拌(500rpm)10分钟。随后，在0.1℃下将该样品冷却到5℃，且保持在5℃下过夜，然后过滤。使用ptfeautocup过滤样品，且在真空烘箱中40℃下干燥3天。该样品在50℃下新鲜乙腈中再成浆1小时，然后过滤，且在40℃下真空烘箱中干燥过夜，然后通过xrpd分析。所得样品的1hnmr光谱确定1∶1化学计量的固体不含残余溶剂。图9示出(s)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈对甲苯磺酸盐的xrpd衍射图。该样品表现出良好结晶度。xrpd角度和相对强度的概要在下表3中提供。表3图10示出(s)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈对甲苯磺酸盐的dsc热谱曲线。该样品表现出在299℃开始的特征性高吸热峰。这确认样品在大于250℃之前的高稳定性。图11示出(s)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈对甲苯磺酸盐的gvs等温线。在0-90％rh下，质量改变为约0.3％。这表明该盐不是吸湿性的。该样品表明在gvs测量之后，形式或结晶度(xrpd)无改变。图12对应于对甲苯磺酸盐的1h-nmr光谱。该光谱清晰展示1∶1游离碱/对甲苯磺酸的化学计量比率，如根据对应于抗衡离子和游离碱的质子积分值之间的比较所推断。实施例4：制备(s)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈对甲苯磺酸盐一水合物4a.使来自实施例3的第二浆液的液剂在环境条件下蒸发，且最终在40℃下真空烘箱中干燥过夜，然后通过xrpd分析。4b.在50℃下，将50mg(s)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈溶解于2ml溶剂混合物(乙腈/10％水)中。然后，添加1当量对甲苯磺酸，作为四氢呋喃中1m储备溶液。该样品在室温至50℃下(各温度下4小时)静置24小时至成熟，且持续摇晃，然后通过xrpd分析。图13示出(s)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈对甲苯磺酸盐一水合物的xrpd衍射图。该样品表现出良好结晶度。图14示出(s)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈对甲苯磺酸盐一水合物的tga和dsc热谱曲线。在50℃至100℃下，该样品展示约2.96％重量损失(相当于1摩尔水)。该样品表现出在91℃下的小吸热峰，在217℃下的小放热峰以及在297℃下的急剧吸热峰。图15示出(s)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈对甲苯磺酸盐一水合物的1hnmr光谱。所得样品的光谱确定1∶1化学计量的固体不含残余溶剂。水溶性测试：在室温下，在水中测定实施例1-3的溶解度以及对应游离碱的溶解度。结果示于下表4中。从以上结果中可看出，本发明的盐表现出良好的热行为，不是吸湿性的，具有相对高熔点，且在gvs测定之前和之后显示出合适的xrpd图案(形式或结晶度无改变)。另外，通过制备本发明的加成盐，也改善了(s)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈的溶解度，从而导致游离碱的生物利用率改善。药物组合物根据本发明的药物组合物包含本发明的盐或其药学上可接受的溶剂合物及药学上可接受的载体。本发明的盐可用于治疗或预防易于通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)来减轻的病理学病症或疾病。此类病理学病症或疾病包括但不限于：呼吸系统疾病、过敏性疾病、炎性疾病或自身免疫介导的疾病、功能障碍和神经障碍、心血管疾病、病毒感染、代谢/内分泌性功能障碍、神经疾病和疼痛、骨髓和器官移植物排斥、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾病(mpd)、癌症和恶性血液病、白血病、淋巴瘤和实体肿瘤。具体而言，所述病理学病症或疾病选自：白血病、淋巴瘤和实体肿瘤、类风湿性关节炎、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、i型糖尿病、皮肤性血管炎、皮肤性红斑狼疮、皮肌炎，起疱疾病包括但不限于寻常天疱疮、大疱性类天疱疮和大疱性表皮松懈症，哮喘、慢性阻塞性肺病(copd)、囊性纤维化、支气管扩张、咳嗽、特发性肺纤维化、结节病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、牛皮癣、基底细胞癌、鳞状细胞癌和光化性角化病。如上文所定义的药物组合物可进一步包含治疗有效量的一种或多种其他治疗剂，所述其他治疗剂可用于治疗或预防易于通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)而减轻的病理病症或疾病。本发明的药物组合物可任选地包含治疗有效量的一种或多种额外活性物质，所述额外活性物质已知可用于治疗呼吸系统疾病、过敏性疾病、炎性疾病或自身免疫介导的疾病、功能障碍和神经障碍、心血管疾病、病毒感染、代谢/内分泌性功能障碍、神经障碍和疼痛、骨髓和器官移植物排斥、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾病(mpd)、癌症和恶性血液病、白血病、淋巴瘤和实体瘤；所述额外活性物质诸如为：a)类皮质激素和糖皮质素，诸如泼尼松龙(prednisolone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、地塞米松(dexamethasone)、地塞米松塞帕塞勒特(dexamethasonecipecilate)、萘非可特(naflocort)、地夫可特(deflazacort)、醋酸卤泼尼松(halopredoneacetate)、布地奈德(budesonide)、二丙酸倍氯米松(beclomethasonedipropionate)、氢化可的松(hydrocortisone)、曲安奈德(triamcinoloneacetonide)、醋酸氟轻松(fluocinoloneacetonide)、氟轻松(fluocinonide)、特戊酸氯可托龙(clocortolonepivalate)、醋丙甲泼尼松龙(methylprednisoloneaceponate)、棕榈酸地塞米松(dexamethasonepalmitoate)、替泼尼旦(tipredane)、醋丙氢化可的松(hydrocortisoneaceponate)、泼尼卡酯(prednicarbate)、二丙酸阿氯米松(alclometasonedipropionate)、卤米松(halometasone)、磺庚甲泼尼松龙(methylprednisolonesuleptanate)、糠酸莫美他松(mometasonefuroate)、利美索龙(rimexolone)、法呢酸泼尼松龙(prednisolonefarnesylate)、环索奈德(ciclesonide)、丙酸布替可特(butixocortpropionate)、丙酸地泼罗酮(deprodonepropionate)、丙酸氟替卡松(fluticasonepropionate)、糠酸氟替卡松(fluticasonefuroate)、丙酸氯倍他索(halobetasolpropionate)、依碳酸氯替泼诺(loteprednoletabonate)、丁酸丙酸倍他米松(betamethasonebutyratepropionate)、氟尼缩松(flunisolide)、泼尼松(prednisone)、地塞米松磷酸钠(dexamethasonesodiumphosphate)、曲安西龙(triamcinolone)、倍他米松17-戊酸盐(betamethasone17-valerate)、倍他米松(betamethasone)、二丙酸倍他米松(betamethasonedipropionate)、醋酸氢化可的松(hydrocortisoneacetate)、氢化可的松琥珀酸钠(hydrocortisonesodiumsuccinate)、泼尼松龙磷酸钠(prednisolonesodiumphosphate)或丙丁氢化可的松(hydrocortisoneprobutate)；b)二氢叶酸盐还原酶抑制剂，诸如甲氨蝶呤；c)二氢乳清酸脱氢酶(dhodh)抑制剂，诸如来氟米特(leflunomide)、特立氟胺(teriflunomide)、2-(3′-乙氧基-3-(三氟甲氧基)联苯-4-基氨基)烟酸、2-(3，5-二氟-3′-甲氧基联苯-4-基氨基)烟酸、2-(3，5-二氟-2-甲基联苯-4-基氨基)烟酸、5-环丙基-2-(2-(2，6-二氟苯基)嘧啶-5-基氨基)苯甲酸、5-环丙基-2-((2-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)氨基)苯甲酸、5-甲基-2-((6-(2，3-二氟苯基)吡啶-3-基)氨基)苯甲酸，及它们的药学上可接受的盐；d)嘌呤类似物，诸如移护宁(imuran)(硫唑嘌呤)或巯基嘌呤(purinethol)(6-巯基嘌呤或6-mp)；e)静脉注射免疫球蛋白(ivig)；f)抗疟药，诸如羟氯奎(hydroxichloroquine)；g)钙调神经磷酸酶抑制剂，诸如环孢霉素a或他克莫司(tacrolimus)；h)单磷酸肌苷脱氢酶(impdh)抑制剂，诸如麦考酚酸莫酯、利巴韦林(ribavirin)、咪唑立宾(mizoribine)或麦考酚酸；i)免疫调节剂，诸如乙酸格拉替雷(glatirameracetate)(copaxone)、拉喹莫德(laquinimod)或咪喹莫特(imiquimod)；j)dna合成和修复的抑制剂，诸如米托蒽醌(mitoxantrone)或克拉屈滨(cladribine)；k)富马酸酯，诸如二甲基富马酸酯；l)干扰素，其包含干扰素β1a，如来自cinnagen的cinnovex及来自emdserono的rebif，以及干扰素β1b，如来自schering的betaferon及来自berlex的betaseron；m)干扰素α，诸如sumiferonmp；n)抗肿瘤坏死因子-α(抗-tnf-α)单克隆抗体，诸如英利昔单抗(infiiximab)、阿达木单抗(adalimumab)或赛妥珠单抗(certolizumabpegol)；o)可溶性肿瘤坏死因子-α(tnf-α)受体，诸如依那西普(ethanercept)；p)抗白细胞介素6受体(il-6r)抗体，诸如托珠单抗(tocilizumab)；q)抗白细胞介素12受体(il-12r)/白细胞介素23受体(il-23r)抗体，诸如优特克单抗(ustekinumab)；r)抗白细胞介素17受体(il-17r)抗体，诸如布罗达单抗(brodalumab)；s)抗b-淋巴细胞刺激物(blys)抗体，诸如贝利木单抗(belimumab)；t)抗cd20(淋巴细胞蛋白质)抗体，诸如利妥昔单抗(rituximab)、奥瑞珠单抗(ocrelizumab)、奥伐莫单抗(ofatumumab)或tru-015；u)抗cd52(淋巴细胞蛋白质)抗体，诸如阿仑单抗(alemtuzumab)；v)抗cd25(淋巴细胞蛋白质)，诸如达克珠单抗(daclizumab)；w)抗cd88(淋巴细胞蛋白质)，诸如依库珠单抗(eculizumab)或培克珠单抗(pexilizumab)；x)抗α4整合素抗体，诸如那他珠单抗(natalizumab)；y)抗白细胞介素5(il-5)抗体，诸如美泊利单抗(mepolizumab)；z)抗白细胞介素5受体(il-5r)抗体，诸如苯拉珠单抗(benralizumab)；aa)抗白细胞介素13(il-13)抗体，诸如来金珠单抗(lebrikizumab)；bb)抗白细胞介素4受体(il-4r)/白细胞介素13受体(il-13r)抗体，诸如度皮鲁单抗(dupilumab)；cc)抗白细胞介素13(il-13)/白细胞介素13(il-14)抗体，诸如qbx-258；dd)抗白细胞介素17(il-17)抗体，诸如苏金单抗(secukinumab)；ee)抗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)抗体，诸如kb003；ff)抗白细胞介素1受体(il-1r)抗体，诸如medi-8968；gg)抗-αvβ6整合素(intregrin)，诸如stx-100；hh)抗赖氨酰氧化酶样2(loxl2)抗体，诸如吉利德单抗(simtuzumab)；ii)抗结缔组织生长因子(ctgf)抗体，诸如fg-3019；jj)抗免疫球蛋白e(ige)抗体，诸如奥马珠单抗；kk)胞毒t淋巴细胞抗原4-免疫球蛋白(ctla4-ig)抗体，诸如阿巴他塞(abatacept)；ii)janus激酶(jak)抑制剂，诸如托法替尼(tofacitinib)、芦可替尼(ruxolitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、达沙替尼(decernotinib)、舒尼替尼(filgotinib)、鲁索替尼(peficitinib)、incb-039110、incb-047986、abt-494、incb-047986或ac-410；mm)鞘氨醇-1磷酸(s1p)受体激动剂，诸如芬戈莫德(fingolimod)；nn)鞘氨醇-1磷酸(s1p)裂解酶抑制剂，诸如lx2931；oo)脾酪氨酸激酶(syk)抑制剂，诸如r-112；pp)蛋白激酶抑制剂(pkc)抑制剂，诸如nvp-aeb071；qq)核因子-κb(nf-κb或nfkb)活化抑制剂，诸如柳氮磺吡啶、艾拉莫德(iguratimod)或mln-0415；rr)表皮生长因子受体(egfr)抑制剂，诸如埃罗替尼(erlotinib)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、赫赛汀(herceptin)、阿瓦斯汀(avastin)、铂类(顺铂、卡铂)或替莫唑胺(temazolamide)；ss)布鲁顿氏酪氨酸激酶(btk)抑制剂，诸如依鲁替尼(ibrutinib)；tt)hedgehog信号通路的抑制剂，诸如维莫德吉(vismodegib)；uu)大麻素受体激动剂，诸如沙替菲克(sativex)；vv)趋化因子ccr1拮抗剂，诸如mln-3897或ps-031291；ww)趋化因子ccr2拮抗剂，诸如incb-8696；xx)腺苷a2a激动剂，诸如atl-313、atl-146e、cgs-21680、热加腺苷或uk-432，097；yy)抗胆碱能药，诸如噻托溴铵(tiotropium)、幽米克定(umeclidinium)、溴化糖派隆(glycopyrronium)或阿地溴铵(aclidinium)；zz)β肾上腺素激动剂，诸如沙美特罗(salmeterol)、福莫特罗(formoterol)、茚达特罗(indacaterol)、奥罗拉特罗(olodaterol)或阿比第特罗(abediterol)；aaa)maba(具有双重活性的分子：β-肾上腺素激动剂和毒蕈碱受体拮抗剂)；bbb)组胺1(h1)受体拮抗剂，诸如氮卓斯汀(azelastine)或依巴斯汀(ebastine)；ccc)组胺4(h4)受体拮抗剂，诸如jnj-38518168；ddd)半胱氨酰白三烯(cyslt)受体拮抗剂，诸如孟鲁斯特(montelukast)；eee)肥大细胞稳定剂，诸如奈多罗米(nedocromil)或色甘酸盐(chromoglycate)；fff)5-脂氧合酶(lipoxygenase)-活化蛋白(flap)抑制剂，诸如mk886或bayx1005；ggg)5-脂氧合酶(5-lo)抑制剂，诸如wy-50295t；hhh)th2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子(crth2)抑制剂，诸如oc-459、azd-1981、act-129968、qav-680；iii)维生素d衍生物，如卡泊三醇(daivonex)；jjj)消炎剂，诸如非类固醇抗炎药(nsaids)，或选择性环氧合酶-2(cox-2)抑制剂，诸如乙酰氯芬酸(aceclofenac)、双氯芬酸(diclofenac)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、阿利考昔(apricoxib)、塞来考昔(celecoxib)、西米考昔(cimicoxib)、地拉考昔(deracoxib)、艾托考昔(etoricoxib)、罗美昔布(lumiracoxib)、帕瑞考昔钠(parecoxibsodium)、罗非考昔(rofecoxib)、赛洛昔布-1(selenocoxib-1)或伐地考昔；kkk)抗过敏剂；lll)抗病毒剂；mmm)磷酸二酯酶(pde)iii抑制剂；nnn)磷酸二酯酶(pde)iv抑制剂，诸如罗氟司特(roflumilast)或阿普司特(apremilast)；ooo)磷酸二酯酶(pde)iii/iv双重抑制剂；ppp)磷酸二酯酶(pde)v抑制剂，诸如西地那非(sildenafil)；qqq)黄嘌呤衍生物，诸如茶碱或可可碱；rrr)p38促分裂素原(mitogen)活化蛋白激酶(p38mapk)抑制剂，诸如arry-797；sss)促分裂素原活化细胞外信号调节的激酶激酶(mek)抑制剂，诸如arry-142886或arry-438162；ttt)抗肿瘤剂，诸如多西他赛(docetaxel)、雌氮芥(estramustine)、蒽环霉素、(多柔比星(adriamycin)、表柔比星(ellence)和多柔比星脂质体(doxil))、紫杉烷(多西他赛(taxotere)、紫杉醇(taxol)和蛋白结合紫杉醇(abraxane))、环磷酰胺(cytoxan)、卡西他宾(xeloda)、5氟尿嘧啶(5fu)、吉西他滨(gemzar)或长春瑞滨(navelbine)；uuu)干细胞因子受体(c-kit)和血小板衍生的生长因子(pdgf)受体抑制剂，诸如马赛替尼(masitinib)；vvv)cxc-趋化因子受体2(cxcr2)拮抗剂，诸如azd5069；www)n-乙酰半胱氨酸；xxx)生长因子受体抑制剂，诸如bibf1120；yyy)渗透调节剂，诸如甘露糖醇和高渗盐水溶液；zzz)脱氧核糖核酸酶(dnase)，诸如百慕时(pulmozyme)；aaaa)上皮钠通道(enac)抑制剂；bbbb)cftr通道的增效剂和调节剂；cccc)中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂；dddd)组织蛋白酶c抑制剂。可与本发明的盐组合的特定额外活性物质已在上文定义。结合物本发明的盐也可与治疗有效量的一种或多种其他治疗剂组合，所述其他治疗剂可用于治疗或预防易于通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)来减轻的病理学病症或疾病。本发明的结合物可任选地包含治疗有效量的一种或多种额外活性物质，所述额外活性物质已知可用于治疗呼吸系统疾病、过敏性疾病、炎性疾病或自身免疫介导的疾病、功能障碍和神经障碍、心血管疾病、病毒感染、代谢/内分泌性功能障碍、神经障碍和疼痛、骨髓和器官移植物排斥、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾病(mpd)、癌症和恶性血液病、白血病、淋巴瘤和实体瘤；所述额外活性物质诸如为：a)类皮质激素和糖皮质素，诸如泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松、地塞米松帕塞勒特、萘非可特、地夫可特、醋酸卤泼尼松、布地奈德、二丙酸倍氯米松、氢化可的松、曲安奈德、醋酸氟轻松、氟轻松、特戊酸氯可托龙、醋丙甲泼尼松龙、棕榈酸地塞米松、替泼尼旦、醋丙氢化可的松、泼尼卡酯、二丙酸阿氯米松、卤米松、磺庚甲泼尼龙、糠酸莫美他松、利美索龙、法呢酸泼尼松龙、环索奈德、丙酸布替可特、丙酸地泼罗酮、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、丙酸氯倍他索、依碳酸氯替泼诺、丁酸丙酸倍他米松、氟尼缩松、泼尼松、地塞米松磷酸钠、曲安西龙、倍他米松17-戊酸盐、倍他米松、二丙酸倍他米松、醋酸氢化可的松、氢化可的松琥珀酸钠、泼尼松龙磷酸钠或丙丁氢化可的松；b)二氢叶酸盐还原酶抑制剂，诸如甲氨蝶呤；c)二氢乳清酸脱氢酶(dhodh)抑制剂，诸如来氟米特、特立氟胺、2-(3′-乙氧基-3-(三氟甲氧基)联苯-4-基氨基)烟酸、2-(3，5-二氟-3′-甲氧基联苯-4-基氨基)烟酸、2-(3，5-二氟-2-甲基联苯-4-基氨基)烟酸、5-环丙基-2-(2-(2，6-二氟苯基)嘧啶-5-基氨基)苯甲酸、5-环丙基-2-((2-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)氨基)苯甲酸、5-甲基-2-((6-(2，3-二氟苯基)吡啶-3-基)氨基)苯甲酸，及它们的药学上可接受的盐；d)嘌呤类似物，诸如移护宁(imuran)(硫唑嘌呤)或巯基嘌呤(purinethol)(6-巯基嘌呤或6-mp)；e)静脉注射免疫球蛋白(ivig)；f)抗疟药，诸如羟氯奎；g)钙调神经磷酸酶抑制剂，诸如环孢霉素a或他克莫司；h)单磷酸肌苷脱氢酶(impdh)抑制剂，诸如麦考酚酸莫酯、利巴韦林、咪唑立宾或麦考酚酸；i)免疫调节剂，诸如乙酸格拉替雷(copaxone)、拉喹莫德或咪喹莫特；j)dna合成和修复的抑制剂，诸如米托蒽醌或克拉屈滨；k)富马酸酯，诸如二甲基富马酸酯；l)干扰素，其包含干扰素β1a，如来自cinnagen的cinnovex和来自emdserono的rebif，以及干扰素β1b，如来自schering的betaferon和来自berlex的betaseron；m)干扰素α，诸如sumiferonmp；n)抗肿瘤坏死因子-α(抗-tnf-α)单克隆抗体，诸如英利昔单抗、阿达木单抗或赛妥珠单抗；o)可溶性肿瘤坏死因子α(tnf-α)受体，诸如依那西普；p)抗白细胞介素6受体(il-6r)抗体，诸如托珠单抗(tocilizumab)；q)抗白细胞介素12受体(il-12r)/白细胞介素23受体(il-23r)抗体，诸如优特克单抗；r)抗白细胞介素17受体(il-17r)抗体，诸如布罗达单抗；s)抗b-淋巴细胞刺激剂(blys)抗体，诸如贝利木单抗；t)抗cd20(淋巴细胞蛋白质)抗体，诸如利妥昔单抗、奥瑞珠单抗、奥伐莫单抗或tru-015；u)抗cd52(淋巴细胞蛋白质)抗体，诸如阿仑单抗；v)抗cd25(淋巴细胞蛋白)，诸如达克珠单抗；w)抗cd88(淋巴细胞蛋白质)，诸如依库珠单抗或培克珠单抗；x)抗α4整合素抗体，诸如那他珠单抗；y)抗白细胞介素5(il-5)抗体，诸如美泊利单抗；z)抗白细胞介素5受体(il-5r)抗体，诸如苯拉珠单抗；aa)抗白细胞介素13(il-13)抗体，诸如来金珠单抗；bb)抗白细胞介素4受体(il-4r)/白细胞介素13受体(il-13r)抗体，诸如度皮鲁单抗；cc)抗白细胞介素13(il-13)/白细胞介素13(il-14)抗体，诸如qbx-258；dd)抗白细胞介素17(il-17)抗体，诸如苏金单抗；ee)抗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)抗体，诸如kb003；ff)抗白细胞介素1受体(il-1r)抗体，诸如medi-8968；gg)抗αvβ6整合素，诸如stx-100；hh)抗赖氨酰氧化酶样2(loxl2)抗体，诸如吉利德单抗；ii)抗结缔组织生长因子(ctgf)抗体，诸如fg-3019；jj)抗免疫球蛋白e(ige)抗体，诸如奥马珠单抗；kk)胞毒t淋巴细胞抗原4-免疫球蛋白(ctla4-ig)抗体，诸如阿巴他塞；ll)janus激酶(jak)抑制剂，诸如托法替尼、芦可替尼、巴瑞替尼、达沙替尼、舒尼替尼、鲁索替尼、incb-039110、incb-047986、abt-494、incb-047986或ac-410；mm)鞘氨醇-1磷酸(s1p)受体激动剂，诸如芬戈莫德；nn)鞘氨醇-1磷酸(s1p)裂解酶抑制剂，诸如lx2931；oo)脾酪氨酸激酶(syk)抑制剂，诸如r-112；pp)蛋白激酶抑制剂(pkc)抑制剂，诸如nvp-aeb071；qq)核因子-κb(nf-κb或nfkb)活化抑制剂，诸如柳氮磺胺吡啶、艾拉莫德或mln-0415；rr)表皮生长因子受体(egfr)抑制剂，诸如埃罗替尼、曲妥珠单抗、赫赛汀、阿瓦斯汀、铂类(顺铂、卡铂)或替莫唑胺；ss)布鲁顿氏酪氨酸激酶(btk)抑制剂，诸如依鲁替尼；tt)hedgehog信号通路的抑制剂，诸如维莫德吉；uu)大麻素受体激动剂，诸如沙替菲克；vv)趋化因子ccr1拮抗剂，诸如mln-3897或ps-031291；ww)趋化因子ccr2拮抗剂，诸如incb-8696；xx)腺苷a2a激动剂，诸如atl-313、atl-146e、cgs-21680、热加腺苷或uk-432,097；yy)抗胆碱能药，诸如噻托溴铵、幽米克定、溴化糖派隆或阿地溴铵；zz)β肾上腺素激动剂，诸如沙美特罗、福莫特罗、茚达特罗、奥罗拉特罗或阿比第特罗；aaa)maba(具有双重活性的分子：β-肾上腺素激动剂和毒蕈碱受体拮抗剂)；bbb)组胺1(h1)受体拮抗剂，诸如氮卓斯汀或依巴斯汀；ccc)组胺4(h4)受体拮抗剂，诸如jnj-38518168；ddd)半胱氨酰白三烯(cyslt)受体拮抗剂，诸如孟鲁斯特；eee)肥大细胞稳定剂，诸如奈多罗米或色甘酸盐；fff)5-脂氧合酶-活化蛋白(flap)抑制剂，诸如mk886或bayx1005；ggg)5-脂氧合酶(5-lo)抑制剂，诸如wy-50295t；hhh)th2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子(crth2)抑制剂，诸如oc-459、azd-1981、act-129968、qav-680；iii)维生素d衍生物，如卡泊三醇；jjj)消炎剂，诸如非类固醇抗炎药(nsaids)，或选择性环氧合酶-2(cox-2)抑制剂，诸如乙酰氯芬酸、双氯芬酸、布洛芬、萘普生、阿利考昔、塞来考昔、西米考昔、地拉考昔、艾托考昔、罗美昔布、帕瑞考昔钠、罗非考昔、赛洛昔布-1或伐地考昔；kkk)抗过敏剂；lll)抗病毒剂；mmm)磷二酯酶(pde)iii抑制剂；nnn)磷二酯酶(pde)iv抑制剂，诸如罗氟司特或阿普司特；ooo)磷二酯酶(pde)iii/iv双重抑制剂；ppp)磷二酯酶(pde)v抑制剂，诸如西地那非；qqq)黄嘌呤衍生物，诸如茶碱或可可碱；rrr)p38促分裂素原活化蛋白激酶(p38mapk)抑制剂，诸如arry-797；sss)促分裂素原活化细胞外信号调控激酶激酶(mek)抑制剂，诸如arry-142886或arry-438162；ttt)抗肿瘤剂，诸如多西他赛、雌氮芥、蒽环霉素、(多柔比星(adriamycin)、表柔比星(ellence)和多柔比星脂质体(doxil))、紫杉烷(多西他赛(taxotere)、紫杉醇(taxol)和蛋白结合紫杉醇(abraxane))、环磷酰胺(cytoxan)、卡西他宾(xeloda)、5氟尿嘧啶(5fu)、吉西他滨(gemzar)或长春瑞滨(navelbine)；uuu)干细胞因子受体(c-kit)和血小板衍生的生长因子(pdgf)受体抑制剂，诸如masitinib；vvv)cxc-趋化因子受体2(cxcr2)拮抗剂，诸如azd5069；www)n-乙酰半胱氨酸；xxx)生长因子受体抑制剂，诸如bibf1120；yyy)渗透调节剂，诸如甘露糖醇和高渗盐水溶液；zzz)脱氧核糖核酸酶(dnase)，诸如百慕时；aaaa)上皮钠通道(enac)抑制剂；bbbb)cftr通道的增效剂和调节剂；cccc)中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂；dddd)组织蛋白酶c抑制剂。可与本发明的盐组合的特定额外活性物质已在上文定义。在本发明的药物组合物/结合物中的活性化合物可根据待治疗的病症的性质而通过任何合适途径给药，诸如经口给药(作为糖浆剂、片剂、胶囊剂、锭剂、受控释放的制剂、快速溶解的制剂等)；局部给药(作为乳膏剂、软膏剂、洗剂、鼻喷雾或气溶胶等)；注射给药(皮下、真皮内、肌肉内、静脉内等)或吸入给药(作为干燥粉末、溶液、分散体等)。药物组合物/结合物中的活性化合物(即本发明的盐)及其他任选的活性化合物可以相同药物组合物或不同组合物的方式一起给药，所述组合物意在通过相同或不同的途径来独立、同时、相伴或顺序给药。本发明的一个方案由成套试剂盒组成，其包含本发明的盐连同用于与另一种活性化合物组合来同时、相伴、独立或顺序使用的说明书，该另一种活性化合物可用于治疗呼吸系统疾病、过敏性疾病、炎性疾病或自身免疫介导的疾病、功能障碍和神经障碍、心血管疾病、病毒感染、代谢/内分泌性功能障碍、神经障碍和疼痛、骨髓和器官移植物排斥、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾病(mpd)、癌症和恶性血液病、白血病、淋巴瘤和实体瘤；具体而言，可用于治疗白血病、淋巴瘤和实体瘤、类风湿性关节炎、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、i型糖尿病、皮肤性血管炎、皮肤性红斑狼疮、皮肌炎，起疱疾病包括但不限于寻常天疱疮、大疱性类天疱疮及大疱性表皮松懈症，哮喘、慢性阻塞性肺病(copd)、囊性纤维化、支气管扩张、咳嗽、特发性肺纤维化、结节病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、牛皮癣、基底细胞癌、鳞状细胞癌和光化性角化病。本发明的另一个方案由包装物组成，其包含本发明的盐和另一种活性化合物，该另一种活性化合物可用于治疗呼吸系统疾病、过敏性疾病、炎性疾病或自身免疫介导的疾病、功能障碍和神经障碍、心血管疾病、病毒感染、代谢/内分泌性功能障碍、神经障碍和疼痛、骨髓和器官移植物排斥、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾病(mpd)、癌症和恶性血液病、白血病、淋巴瘤和实体瘤；具体而言，可用于治疗白血病、淋巴瘤和实体瘤、类风湿性关节炎、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、i型糖尿病、皮肤性血管炎、皮肤性红斑狼疮、皮肌炎，起疱疾病包括但不限于寻常天疱疮、大疱性类天疱疮及大疱性表皮松懈症，哮喘、慢性阻塞性肺病(copd)、囊性纤维化、支气管扩张、咳嗽、特发性肺纤维化、结节病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、牛皮癣、基底细胞癌、鳞状细胞癌和光化性角化病。所述药物制剂可以单位剂型方便地存在且可通过制药领域中熟知的方法中的任一种制备。适合口服给药的本发明的制剂可作为如下提供：离散单位(discreteunits)，诸如各自含有预定量的活性成分的胶囊剂、药袋或片剂；粉剂或颗粒剂；在水性液体或非水性液体中的溶液或混悬液；或水包油液体乳液或油包水液体乳液。活性成分还可作为丸剂、舔剂或糊剂提供。糖浆制剂通常将由化合物或盐在诸如乙醇、花生油、橄榄油、甘油或水的液体载体中的含有调味剂或着色剂的混悬液或溶液组成。在组合物为片剂形式的情况下，可使用常规用于制备固体制剂的任何药物载体。此类载体的实例包括阿拉伯胶、乳糖、d-葡萄糖(右旋糖)、蔗糖、果糖、半乳糖、明胶、淀粉、碳酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、硬脂酸镁、碳酸镁、异麦芽糖醇、甘露糖醇、麦芽糖醇、硬脂酸、山梨糖醇、滑石粉、木糖醇，及其混合物。片剂可通过任选地用一种或多种辅助成分压缩或成型制备。压缩的片剂可通过在合适机器中压缩自由流动形式的活性成分(如粉末或颗粒)任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性剂或分散剂混合来制备。成型的片剂可通过在合适机器中使用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物成型来制备。所述片剂可任选地被包衣或刻痕并且可配制以提供在其中的活性成分的缓慢或受控释放。在组合物为胶囊剂形式的情况下，任何常规封装都是合适的，诸如使用在硬明胶胶囊中的上述载体。在组合物为软明胶胶囊形式的情况下，可考虑常规用于制备分散体或混悬液的任何药物载体，诸如水性树胶、纤维素、硅酸盐或油，并将其纳入软明胶胶囊中。用于通过吸入局部递送到肺的干燥粉末组合物可诸如以诸如明胶或诸如层压铝箔的泡罩的胶囊剂和药筒存在，用于在吸入器或吹入器中使用。制剂通常含有用于吸入本发明的化合物和诸如乳糖或淀粉的合适粉末基质(载体物质)的粉末混合物。优选使用乳糖。各个胶囊剂或药筒通常可含有2μg至150μg的各治疗活性成分。可替代地，所述活性成分可在没有赋形剂的情况下存在。用于鼻内递送的典型组合物包括上文对于吸入提到的那些并且还包括以在诸如水的惰性介质中任选地与诸如缓冲剂、抗微生物剂、张力调节剂和粘度调节剂的常规赋形剂组合的溶液或混悬液形式的不加压的组合物，其可通过鼻内泵给药。典型的表皮和透皮制剂包含常规水性或非水性介质，诸如乳膏剂、软膏剂、洗剂或糊剂，或者以加药的膏剂、贴片或膜的形式。优选地，所述组合物以诸如片剂、胶囊剂或计量气溶胶剂量的单位剂型，因此患者可给予单一剂量。实现治疗效果所需要的各活性物质的用量当然将随特定活性物质、给药路径、治疗的受试者及正治疗的特定病症或疾病而变化。有效剂量通常在0.01-2000mg活性成分/日的范围内。日剂量可在一次或多次治疗中给予，优选每日1-4次治疗。优选地，活性成分每日给予一次或两次，更优选每日给予一次。当使用活性物质的结合物时，预期所有活性剂将同时给予或在非常接近的时间内给予。可替代地，一种或两种活性物质可在早晨服用且其他活性物质随后在白天服用。或者，在另一情形下，一种或两种活性物质可每日服用两次，且其他活性物质可每日服用一次，其可与每日两次给药中的一次同时发生或单独地发生。优选地，至少两种且更优选所有活性物质将同时一起被服用。优选地，至少两种且更优选所有活性物质将作为混合物给予。给出了作为组合物(制剂)实例引用的以下制剂形式，以便对本领域技术人员提供对本发明的足够清楚的且完全的解释，但是不应该认为限制其主题的必要方面，如本申请的前述部分所指出的。组合物实施例150,000个各自含有100mg(s)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈甲磺酸盐(活性成分)的胶囊根据以下配方制备：操作将上述成分筛分经过60目筛，并装载到合适混合器中且填充到50,000个明胶胶囊中。组合物实施例250,000个各自含有50mg(s)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈甲磺酸盐(活性成分)的片剂由以下配方制备：活性成分2.5kg微晶纤维素1.95kg喷雾干燥的乳糖9.95kg羧甲基淀粉0.4kg硬脂酰富马酸钠0.1kg胶体二氧化硅0.1kg操作使所有粉末穿过具有0.6mm的孔的筛，随后在合适混合器中混合20分钟并使用9mm盘状且平坦的斜刃凸模压成300mg片剂。所述片剂的崩解时间为约3分钟。组合物实施例3使用常规方法，用上文所列成分来制备水包油乳液乳膏剂。不会影响、更改、改变或修改所描述的化合物、结合物或药物组合物的必要方面的修改包括在本发明的范围内。当前第1页12