其中
R1是氢、低级烷基、-CH2-环烷基或环烷基；
R2是氢、低级烷基、被羟基取代的低级烷基，或
R1和R2可以与它们连接的N和C原子一起形成任选地被一个或两个F原子或被羟基取代的吡咯烷环，或可以形成氮杂环丁烷或哌啶环；
R3是氢、低级烷基、被羟基取代的低级烷基、-(CH2)oNH2、任选地被羟基取代的苄基、苯基、-CH2-环烷基或环烷基；
R3’是氢或低级烷基；
n是1；
m是0或1
o是1至4；
或涉及其药用酸加成盐，外消旋混合物或其相应对映异构体和/或光学异构体。
已经发现，本发明的化合物是催产素(oxytocin)受体激动剂，该化合物是保留催产素生物活性的催产素类似物。这种类似物分子能够以类似于内源性催产素的方式作用，包括结合催产素受体。催产素的类似物具有全新的分子结构。
催产素是九氨基酸环肽激素，具有在位置1和6之间形成二硫键的两个半胱氨酸残基。人催产素包含序列Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly。
肽已经作为商业相关类型的药物出现，相对传统小分子药物，其提供更好特异性和效力以及更低毒性性质的优势。它们为很多疾病提供有希望的治疗选择，比如糖尿病、HIV、肝炎、癌症等，并且医生和患者变得更接受基于肽的药物。本发明涉及肽催产素受体激动剂，其还包括天然激素催产素和卡贝缩宫素(carbetocin)。
催产素是有效的子宫收缩剂，用于控制宫缩无力和失血过多，临床上用以引起分娩，并且已经显示促进泌乳的开始和维持(Gimpl等人，Physiol.Rev.，81，(2001)，629–683，Ruis等人,BMJ，283，(1981)，340–342)。卡贝缩宫素(1-脱氨基-1-卡巴(carba)-2-酪氨酸(O-甲基)-催产素)也是有效的子宫收缩剂，临床上用于控制宫缩无力和失血过多。
肽类催产素激动剂可以用于治疗普拉德-威利综合征(Prader-Willi Syndrom)，其是在25.000个儿童中影响一个的罕见遗传病。
进一步研究表明，催产素激动剂可用于治疗炎症和疼痛，包括腹部和背部疼痛(Yang，Spine，19，1994，867-71)，男性性功能障碍(Lidberg等人，Pharmakopsychiat.，10，1977，21–25)和女性性功能障碍(Anderson-Hunt，等人，BMJ，309，1994，929)，肠易激综合征(IBS，Louvel等人，Gut，39，1996，741–47)，便秘和胃肠道梗阻(Ohlsson等人，Neurogastroenterol.Motil.，17，2005，697–704)，孤独症(Hollander等人，Neuropsychopharm.，28，2008，193–98)，精神紧张，包括创伤后精神紧张性障碍(PTSD)(Pitman等人，Psychiatry Research，48，107–117)，焦虑，包括焦虑症和抑郁症(Kirsch等人，J.Neurosci.，25，49，11489–93，Waldherr等人，PNAS，104，2007，16681–84)，手术失血或产后出血的控制(Fujimoto等人，Acta Obstet.Gynecol.，85，2006，1310-14)，引产和维持(Flamm等人，Obstet.Gynecol.，70，1987，70–12)，伤口愈合和感染，乳腺炎和胎盘娩出，以及骨质疏松症。此外，催产素激动剂可以用于诊断癌症和胎盘机能不全。
此外，论文“Intranasal Oxytocin blocks alcohol withdrawal in human subjects”(Alcohol Clin Exp Res，Vol，No.2012)和“Breaking the loop：Oxytocin as a potential treatment for drug addiction”(Hormones and Behavior，61，2012，331-339)建议用催产素激动剂治疗酒精戒断(alcohol withdrawel)和药物成瘾。
催产素和其受体存在于精神分裂症的症状密切相关的脑区域中，比如伏隔核和海马。催产素受体激动剂可以用于治疗孤独症，精神紧张(stress)，包括创伤后精神紧张性障碍，焦虑，包括焦虑症和抑郁症，精神分裂症，阿尔茨海默病，精神障碍，记忆丧失和代谢性疾病(WO2012/016229)。
本发明的目标是式I的新化合物和式I的化合物和其药用盐用于治疗与催产素受体相关的CNS疾病的用途，所述疾病是孤独症，精神紧张，包括创伤后精神紧张性障碍，焦虑，包括焦虑症和抑郁症，精神分裂症，精神障碍和记忆丧失，酒精戒断，药物成瘾和用于治疗普拉德-威利综合征。
进一步的目标是制备式I的新化合物和含有它们的药物。
本发明可以提供选择性的，有效的化合物，在某些CNS疾病包括孤独症，精神紧张，包括创伤后精神紧张性障碍，焦虑，包括焦虑症和抑郁症，精神分裂症，精神障碍和记忆丧失，酒精戒断，药物成瘾的治疗方面和普拉德-威利综合征的治疗方面提供替代和/或改善。
已经显示，目前的肽对后叶加压素受体V1a和V2具有非常好的选择性，如表中所示。这对于用作药物以避免副作用可以具有较大优势。在旨在治疗中枢神经系统疾病的情况下，这些生理效果可以被认为是不希望的副作用。因此，希望的是获得相对于后叶加压素受体对催产素受体有选择性的药物。
如本文中使用的，术语“低级烷基”表示含有1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，2-丁基，叔丁基等。
术语“被羟基取代的低级烷基”表示如上文所定义的低级烷基，其中至少一个氢原子被羟基替代。
术语“环烷基”表示含有3至6个碳原子的环烷基链。
术语“药用酸加成盐”包括与无机或有机酸的盐，比如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
优选的是式I的化合物，其中m是1。
本发明的一个目标是这样的化合物，其中R1是氢、低级烷基、-CH2-环烷基或环烷基并且R2是氢、低级烷基、被羟基取代的低级烷基，其他限定如上所述。
本发明的一个进一步的目标是这样的化合物，其中R1和R2可以与它们连接的N和C一起形成任选地被一个或两个F原子或被羟基取代的吡咯烷环，或可以形成氮杂环丁烷或哌啶环，并且其他限定如上所述。
已经制备了以下具体化合物并且测试了它们对催产素受体的激动活性：
本发明式I化合物的制备可以以顺序或会聚的合成途径进行。进行反应和纯化产生的产物所需的技术是本领域技术人员已知的。
通过使用Fmoc和Boc方法的固相肽化学中的标准方法合成本文中的化合物。手工进行的反应在室温进行，而微波辅助的肽合成在升高的温度进行。
一般合成描述：
参考例如：Kates和Albericio编辑，“Solid Phase Synthesis：A practical guide”，Marcel Decker，New York，Basel，2000，手工或使用微波技术通过现有固相合成方案(Fmoc-化学)合成线性肽。作为固相载体，使用TentaGel-S-RAM树脂(0.24meq/g)。在用COMU(0.5mol/L于DMF中)和4当量的DIPEA(2mol/L于NMP中)活化之后，所有Fmoc-氨基酸以4-倍过量加入。用DMF中的20％哌啶实现Fmoc-切割。在脱保护和从树脂切割以及标准后处理后，将肽在溶液中环化。将粗制肽用DMF中的标准肽活化剂处理。通过HPLC监测环化。
切割和后处理：
将三氟乙酸、三异丙基硅烷和水(95/2.5/2.5)的切割-混合物加入至树脂并且在RT振荡1h。将切割的肽在冷乙醚(-18℃)中沉淀。将肽离心并且将残留物用冷乙醚洗涤两次。将残留物再次溶解在水/乙腈中并冻干。
纯化:
使用反相高效液相色谱(RP-HPLC)纯化肽，使用Reprospher 100 C18-T柱(100x 4.6mm，5um粒径)作为固定相和水/乙腈作为洗脱剂(1-50％MeCN梯度，历时30min)。收集级分并且通过LC/MS分析。将纯产物样品合并并冻干。获得所有肽，为白色粉末，纯度>85％。通过质谱获得产品鉴定。
所有标准氨基酸购自CEM。(2S)-Fmoc-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸，Fmoc-Trans-4-氟-脯氨酸-OH，Fmoc-Hyp(tBu)-OH(2S,4S)-Fmoc-4-氟-吡咯烷-2-甲酸购自Polypeptide。Fmoc-(S)-2-氨基-4-(2-叔丁氧基羰基-乙磺酰基)-丁酸如下文所述产生。
Fmoc-(S)-2-氨基-4-(2-叔丁氧基羰基-乙磺酰基)-丁酸的合成
经20min向(2S)-2-氨基-4-{[(3S)-3-氨基-3-羧基丙基]二硫基}丁酸(10g，37.263mmol)在MeOH(250mL)中的搅拌的溶液中逐滴加入SOCl2(10.8mL，149.05mmol)并且将反应混合物在25℃搅拌18h。然后将反应混合物在减压下浓缩，得到(2S)-2-氨基-4-{[(3S)-3-氨基-4-甲氧基-4-氧代丁基]二硫基丁酸甲酯HCl盐(12g，87％)，为灰白色固体。向(2S)-2-氨基-4-{[(3S)-3-氨基-4-甲氧基-4-氧代丁基]二硫基}丁酸甲酯HCl盐(24g，64.97mmol)在H2O(560mL)中的搅拌的悬浮液中加入二烷(1800mL)中的K2CO3(53.7g，389.8mmol)，Fmoc-Cl(33.6g，129.9mmol)，并将反应混合物在25℃搅拌18h。将固体过滤出，用MeOH(800mL)洗涤并且在减压下干燥，得到(2S)-2-{[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基}-4-{[(3S)-3-{[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基}-4-甲氧基-4-氧代丁基]二硫基}丁酸甲酯(32g，66％)，为灰白色固体。LCMS：741(M+H)。向(2S)-2-{[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基}-4-{[(3S)-3-{[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基}-4-甲氧基-4-氧代丁基]二硫基}丁酸甲酯(16g，21.6mmol)在MeOH(864mL)和DCM(240mL)中的搅拌溶液中加入Zn粉(4.2g，64.8mmol)，TFA(64.3mL，863.8mmol)并将反应混合物在25℃搅拌18h。将反应混合物过滤以去除锌并且将滤液在减压下浓缩。将粗品置于乙酸乙酯中并用1N HCl溶液、1N NaOH溶液、水和盐水溶液洗涤。将分开的有机层经硫酸钠干燥并在减压下蒸发，得到(2S)-2-{[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基}-4-硫基丁酸甲酯，其在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。LC-MS：372(M+H)。向(2S)-2-{[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基}-4-硫基丁酸甲酯(8g，21.5mmol)在MeOH/THF(2∶1，336mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(3mL，21.5mmol)，丙-2-酸叔丁酯(4.70mL，32.3mmol)并将反应混合物在25℃搅拌3h。将反应混合物在减压下蒸发。将粗品置于DCM中，用1N HCl、饱和的NaHCO3溶液、水和盐水溶液洗涤。将分开的有机层经硫酸钠干燥并在减压下蒸发。将由此获得的粗品通过普通二氧化硅柱，使用DCM(100％)纯化，得到(2S)-4-{[3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基]硫基}-2-{[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基}丁酸甲酯(4.6g，44％)，为无色粘性液体。LC-MS：500(M+H)。向(2S)-4-{[3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基]硫基}-2-{[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基}丁酸甲酯(4.6g，9.2mmol)在异丙醇(122mL)和H2O(46mL)中的搅拌溶液中加入CaCl2(16.5g，149.2mmol)，LiOH(1.5g，36.8mmol)并将反应混合物在25℃搅拌40min。将有机溶剂在减压下移除。将得到的残留物用10％K2CO3溶液稀释并用二乙醚洗涤。将分开的水层用浓HCl酸化至pH～2并用DCM萃取。将分开的有机层用水、盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下蒸发，得到(2S)-4-{[3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基]硫基}-2-{[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基}丁酸(4g，89％)，为灰白色粘性固体。LC-MS：484(M-H)。向(2S)-4-{[3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基]硫基}-2-{[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基}丁酸(3.5g，7.2mmol)在乙酸乙酯(18mL)中的搅拌溶液中加入过硫酸氢钾(oxone)(22.15g，36.0mmol)并将反应混合物在25℃搅拌48h。然后将反应物过滤，将固体用乙酸乙酯洗涤并且将滤液在减压蒸发下。将由此获得的粗品通过普通二氧化硅柱，使用DCM中的0-5％MeOH纯化，得到(2S)-4-{[3-(叔丁氧基)-3-氧代丙烷]磺酰基}-2-{[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基}丁酸(3.1g，84％)，为白色固体。LC-MS：516(M-H)。
肽合成：
使用CEM微波技术，以每个氨基酸5分钟的偶联时间在升高的温度(78℃)并且以0.25mmol的规模合成肽。使用TentalGel-S RAM树脂作为固体载体(0.24meq/g)进行合成。将所有使用的氨基酸溶解在NMP中至0.2mol浓度。使用DMF中的4当量COMU(0.5mol/L)和DIPEA的溶液活化氨基酸。用DMF中的哌啶(20％)实现Fmoc-切割3min。重复Fmoc-切割。
从树脂切割：
将10ml的由95/2.5/2.5三氟乙酸、三异丙基硅烷和水组成的切割混合物加入至树脂中并在室温震荡3h。将切割的肽在冷的Et2O(-18℃)中沉淀。将肽在2x 50ml聚丙烯管中离心。将沉淀用冷的乙醚洗涤两次。之后将沉淀溶解在H2O/乙腈中并冻干，产生88mg白色粉末。
环化:
将粗制肽溶解在DMF(15ml)中。加入DMF中的1当量的偶联剂PyoAP(0.5mol/L)和NMP中的DIPEA(2mol/l)。将反应混合物在室温搅拌1h。反应完成(LCMS控制)后，将DMF含量浓缩至约2ml。将残留物在冷的(-18℃)二乙醚(40ml)中沉淀。将肽离心并将沉淀用冷的乙醚洗涤。
纯化:
将粗制肽通过制备型HPLC在Reprospher 100 C18-T柱(100x 4.6mm，5um粒径)上纯化。作为洗脱系统，在0-75min内以0-100％乙腈梯度使用0.1％TFA/水/乙腈的混合物。收集级分并且通过分析型HPLC检查。将含有纯产物的级分合并并冻干。获得27mg白色粉末。
相应合成下文列出的所有其他肽。
缩写:
Fmoc：9-芴基甲氧基羰基
tBu：叔丁基
Gly：甘氨酸
Phe：苯丙氨酸
Cha：环己基丙氨酸
Chg：环己基甘氨酸
Sar：肌氨酸
Hyp：羟基脯氨酸
Ile:异亮氨酸
Leu:亮氨酸
Nle:正亮氨酸
Nva:正缬氨酸
Dap：二氨基丙酸
Aib：氨基异丁酸
Pro：脯氨酸
Ala：丙氨酸
Val：缬氨酸
homoVal:高缬氨酸
His(Trt)：侧链保护的(三苯甲基)组氨酸
Asn(Trt)：侧链保护的(三苯甲基)天冬酰胺
Gln(Trt)：侧链保护的(三苯甲基)谷氨酰胺
Tyr(tBu)：侧链保护的(tBu)酪氨酸
Thr(tBu)：侧链保护的(tBu)苏氨酸
HOBT：N-羟基苯并三唑
COMU:1-[(1-(氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基吗啉代)]脲六氟磷酸盐
PyoAP:(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基-六氟磷酸盐
HBTU：O-苯并三唑-N,N,N′,N′-四甲基-脲-六氟磷酸盐
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
NMP：N-甲基吡咯烷酮
DIPEA：N,N-二异丙基胺
DCM：二氯甲烷
MeCN：乙腈
实施例1
使用以下氨基酸：Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Leu-OH，Fmoc-Pro-OH，Fmoc-(S)-2-氨基-4-(2-叔丁氧基羰基-乙磺酰基)-丁酸，Fmoc-Asn(Trt)-OH，Fmoc-Gln(Trt)-OH，Fmoc-Ile-OH和Fmoc-Tyr(tBu)-OH。
MS(M+H+)：预期1006.1；观察到1006.4
实施例2
使用以下氨基酸：Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Leu-OH，Fmoc-Sar-OH，Fmoc-(S)-2-氨基-4-(2-叔丁氧基羰基-乙磺酰基)-丁酸，Fmoc-Asn(Trt)-OH，Fmoc-Gln(Trt)-OH，Fmoc-Ile-OH和Fmoc-Tyr(tBu)-OH。
MS(M+H+)：预期980.1；观察到981.2
实施例3
使用以下氨基酸：Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Leu-OH，(2S)-Fmoc-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸，Fmoc-(S)-2-氨基-4-(2-叔丁氧基羰基-乙磺酰基)-丁酸，Fmoc-Asn(Trt)-OH，Fmoc-Gln(Trt)-OH，Fmoc-Ile-OH和Fmoc-Tyr(tBu)-OH。MS(M+H+)：预期1042.1；观察到1043.1
实施例4
使用以下氨基酸：Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Leu-OH，(S)-N-Fmoc-氮杂环丁烷-2-甲酸，Fmoc-(S)-2-氨基-4-(2-叔丁氧基羰基-乙磺酰基)-丁酸，Fmoc-Asn(Trt)-OH，Fmoc-Gln(Trt)-OH，Fmoc-Ile-OH和Fmoc-Tyr(tBu)-OH。MS(M+H+)：预期992.2；观察到993.4
实施例5
使用以下氨基酸：Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Leu-OH，Fmoc-哌可酸，Fmoc-(S)-2-氨基-4-(2-叔丁氧基羰基-乙磺酰基)-丁酸，Fmoc-Asn(Trt)-OH，Fmoc-Gln(Trt)-OH，Fmoc-Ile-OH和Fmoc-Tyr(tBu)-OH。
MS(M+H+)：预期1020.2；观察到1020.5
实施例6
使用以下氨基酸：Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Leu-OH，(2S,4S)-Fmoc-4-氟-吡咯烷-2-甲酸，Fmoc-(S)-2-氨基-4-(2-叔丁氧基羰基-乙磺酰基)-丁酸，Fmoc-Asn(Trt)-OH，Fmoc-Gln(Trt)-OH，Fmoc-Ile-OH和Fmoc-Tyr(tBu)-OH。
MS(M+H+)：预期1024.1；观察到1024.5
实施例7
使用以下氨基酸：Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Leu-OH，Fmoc-Trans-4-氟-脯氨酸，Fmoc-(S)-2-氨基-4-(2-叔丁氧基羰基-乙磺酰基)-丁酸，Fmoc-Asn(Trt)-OH，Fmoc-Gln(Trt)-OH，Fmoc-Ile-OH和Fmoc-Tyr(tBu)-OH。
MS(M+H+)：预期1024.1；观察到1024.5
实施例8
使用以下氨基酸：Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Leu-OH，Fmoc-Hyp(tBu)-OH，Fmoc-(S)-2-氨基-4-(2-叔丁氧基羰基-乙磺酰基)-丁酸，Fmoc-Asn(Trt)-OH，Fmoc-Gln(Trt)-OH，Fmoc-Ile-OH和Fmoc-Tyr(tBu)-OH。
MS(M+H+)：预期1022.1；观察到1022.5
实施例9
使用以下氨基酸：Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Nle-OH，Fmoc-Sar-OH，Fmoc-(S)-2-氨基-4-(2-叔丁氧基羰基-乙磺酰基)-丁酸，Fmoc-Asn(Trt)-OH，Fmoc-Gln(Trt)-OH，Fmoc-Ile-OH和Fmoc-Tyr(tBu)-OH。
MS(M+H+)：预期980.1；观察到980.4
实施例10
使用以下氨基酸：Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Aib-OH，Fmoc-Sar-OH，Fmoc-(S)-2-氨基-4-(2-叔丁氧基羰基-乙磺酰基)-丁酸，Fmoc-Asn(Trt)-OH，Fmoc-Gln(Trt)-OH，Fmoc-Ile-OH和Fmoc-Tyr(tBu)-OH。
MS(M+H+)：预期952.0；观察到952.4
实施例11
使用以下氨基酸：Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Cha-OH，Fmoc-Sar-OH，Fmoc-(S)-2-氨基-4-(2-叔丁氧基羰基-乙磺酰基)-丁酸，Fmoc-Asn(Trt)-OH，Fmoc-Gln(Trt)-OH，Fmoc-Ile-OH和Fmoc-Tyr(tBu)-OH。
MS(M+H+)：预期1020.2；观察到1020.6
实施例12
使用以下氨基酸：Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Val-OH，Fmoc-Sar-OH，Fmoc-(S)-2-氨基-4-(2-叔丁氧基羰基-乙磺酰基)-丁酸，Fmoc-Asn(Trt)-OH，Fmoc-Gln(Trt)-OH，Fmoc-Ile-OH和Fmoc-Tyr(tBu)-OH。
MS(M+H+)：预期966.1；观察到966.5
实施例13
使用以下氨基酸：Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Ile-OH，Fmoc-Sar-OH，Fmoc-(S)-2-氨基-4-(2-叔丁氧基羰基-乙磺酰基)-丁酸，Fmoc-Asn(Trt)-OH，Fmoc-Gln(Trt)-OH，Fmoc-Ile-OH和Fmoc-Tyr(tBu)-OH。
MS(M+H+)：预期980.1；观察到980.4
实施例14
使用以下氨基酸：Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Nva-OH，Fmoc-Sar-OH，Fmoc-(S)-2-氨基-4-(2-叔丁氧基羰基-乙磺酰基)-丁酸，Fmoc-Asn(Trt)-OH，Fmoc-Gln(Trt)-OH，Fmoc-Ile-OH和Fmoc-Tyr(tBu)-OH。
MS(M+H+)：预期966.1；观察到966.5
实施例15
使用以下氨基酸：Fmoc-Gly-OH，Fmoc-高Val-OH，Fmoc-Sar-OH，Fmoc-(S)-2-氨基-4-(2-叔丁氧基羰基-乙磺酰基)-丁酸，Fmoc-Asn(Trt)-OH，Fmoc-Gln(Trt)-OH，Fmoc-Ile-OH和Fmoc-Tyr(tBu)-OH。
MS(M+H+)：预期994.1；观察到994.5
实施例16
使用以下氨基酸：Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Phe-OH，Fmoc-Sar-OH，Fmoc-(S)-2-氨基-4-(2-叔丁氧基羰基-乙磺酰基)-丁酸，Fmoc-Asn(Trt)-OH，Fmoc-Gln(Trt)-OH，Fmoc-Ile-OH和Fmoc-Tyr(tBu)-OH。
MS(M+H+)：预期1014.1；观察到1014.4
实施例17
使用以下氨基酸：Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Tyr(tBu)-OH，Fmoc-Sar-OH，Fmoc-(S)-2-氨基-4-(2-叔丁氧基羰基-乙磺酰基)-丁酸，Fmoc-Asn(Trt)-OH，Fmoc-Gln(Trt)-OH，Fmoc-Ile-OH和Fmoc-Tyr(tBu)-OH。
MS(M+H+)：预期1030.1；观察到1030.4
实施例18
使用以下氨基酸：Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Ser(tBu)-OH，Fmoc-Sar-OH，Fmoc-(S)-2-氨基-4-(2-叔丁氧基羰基-乙磺酰基)-丁酸，Fmoc-Asn(Trt)-OH，Fmoc-Gln(Trt)-OH，Fmoc-Ile-OH和Fmoc-Tyr(tBu)-OH。
MS(M+H+)：预期954.0；观察到954.4
实施例19
使用以下氨基酸：Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Ala-OH，Fmoc-Sar-OH，Fmoc-(S)-2-氨基-4-(2-叔丁氧基羰基-乙磺酰基)-丁酸，Fmoc-Asn(Trt)-OH，Fmoc-Gln(Trt)-OH，Fmoc-Ile-OH和Fmoc-Tyr(tBu)-OH。
MS(M+H+)：预期938.0；观察到938.4
实施例20
使用以下氨基酸：Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Dap(BOC)-OH，Fmoc-Sar-OH，Fmoc-(S)-2-氨基-4-(2-叔丁氧基羰基-乙磺酰基)-丁酸，Fmoc-Asn(Trt)-OH，Fmoc-Gln(Trt)-OH，Fmoc-Ile-OH和Fmoc-Tyr(tBu)-OH。
MS(M+H+)：预期953.0；观察到953.4
实施例21
使用以下氨基酸：Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Chg-OH，Fmoc-Sar-OH，Fmoc-(S)-2-氨基-4-(2-叔丁氧基羰基-乙磺酰基)-丁酸，Fmoc-Asn(Trt)-OH，Fmoc-Gln(Trt)-OH，Fmoc-Ile-OH和Fmoc-Tyr(tBu)-OH。
MS(M+H+)：预期1006.1；观察到1006.4
实施例22
使用以下氨基酸：Fmoc-Gly-OH，Fmoc--MeLeu-OH，Fmoc-Sar-OH，Fmoc-(S)-2-氨基-4-(2-叔丁氧基羰基-乙磺酰基)-丁酸，Fmoc-Asn(Trt)-OH，Fmoc-Gln(Trt)-OH，Fmoc-Ile-OH和Fmoc-Tyr(tBu)-OH。
MS(M+H+)：预期994.1；观察到994.5
实施例23
使用以下氨基酸：Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Leu-OH，Fmoc-Nva-OH，Fmoc-(S)-2-氨基-4-(2-叔丁氧基羰基-乙磺酰基)-丁酸，Fmoc-Asn(Trt)-OH，Fmoc-Gln(Trt)-OH，Fmoc-Ile-OH和Fmoc-Tyr(tBu)-OH。
MS(M+H+)：预期1008.1；观察到1008.4
实施例24
使用以下氨基酸：Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Leu-OH，Fmoc-Nle-OH，Fmoc-(S)-2-氨基-4-(2-叔丁氧基羰基-乙磺酰基)-丁酸，Fmoc-Asn(Trt)-OH，Fmoc-Gln(Trt)-OH，Fmoc-Ile-OH和Fmoc-Tyr(tBu)-OH。
MS(M+H+)：预期1022.2；观察到1022.4
实施例25
使用以下氨基酸：Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Leu-OH，Fmoc-Ser(tBu)-OH，Fmoc-(S)-2-氨基-4-(2-叔丁氧基羰基-乙磺酰基)-丁酸，Fmoc-Asn(Trt)-OH，Fmoc-Gln(Trt)-OH，Fmoc-Ile-OH和Fmoc-Tyr(tBu)-OH。
MS(M+H+)：预期996.1；观察到996.3
实施例26
使用以下氨基酸：Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Leu-OH，Fmoc-高Ser(tBu)-OH，Fmoc-(S)-2-氨基-4-(2-叔丁氧基羰基-乙磺酰基)-丁酸，Fmoc-Asn(Trt)-OH，Fmoc-Gln(Trt)-OH，Fmoc-Ile-OH和Fmoc-Tyr(tBu)-OH。
MS(M+H+)：预期1010.1；观察到1010.4
实施例27
使用以下氨基酸：Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Leu-OH，Fmoc-环丙基Gly-OH，Fmoc-(S)-2-氨基-4-(2-叔丁氧基羰基-乙磺酰基)-丁酸，Fmoc-Asn(Trt)-OH，Fmoc-Gln(Trt)-OH，Fmoc-Ile-OH和Fmoc-Tyr(tBu)-OH。
MS(M+H+)：预期1006.1；观察到1006.4
实施例28
使用以下氨基酸：Fmoc-Gly-OH，Fmoc-a-MeLeu-OH，Fmoc-环丙基Gly-OH，Fmoc-(S)-2-氨基-4-(2-叔丁氧基羰基-乙磺酰基)-丁酸，Fmoc-Asn(Trt)-OH，Fmoc-Gln(Trt)-OH，Fmoc-Ile-OH和Fmoc-Tyr(tBu)-OH。
MS(M+H+)：预期1020.1；观察到1020.5
实施例29
使用以下氨基酸：Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Val-OH，Fmoc-环丙基Gly-OH，Fmoc-(S)-2-氨基-4-(2-叔丁氧基羰基-乙磺酰基)-丁酸，Fmoc-Asn(Trt)-OH，Fmoc-Gln(Trt)-OH，Fmoc-Ile-OH和Fmoc-Tyr(tBu)-OH。
MS(M+H+)：预期992.1；观察到992.5
实施例30
使用以下氨基酸：Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Aib-OH，Fmoc-环丙基Gly-OH，Fmoc-(S)-2-氨基-4-(2-叔丁氧基羰基-乙磺酰基)-丁酸，Fmoc-Asn(Trt)-OH，Fmoc-Gln(Trt)-OH，Fmoc-Ile-OH和Fmoc-Tyr(tBu)-OH。
MS(M+H+)：预期978.1；观察到978.5
实施例31
使用以下氨基酸：Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Ile-OH，Fmoc-环丙基Gly-OH，Fmoc-(S)-2-氨基-4-(2-叔丁氧基羰基-乙磺酰基)-丁酸，Fmoc-Asn(Trt)-OH，Fmoc-Gln(Trt)-OH，Fmoc-Ile-OH和Fmoc-Tyr(tBu)-OH。
MS(M+H+)：预期1006.1；观察到1006.4
实施例32
使用以下氨基酸：Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Chg-OH，Fmoc-环丙基Gly-OH，Fmoc-(S)-2-氨基-4-(2-叔丁氧基羰基-乙磺酰基)-丁酸，Fmoc-Asn(Trt)-OH，Fmoc-Gln(Trt)-OH，Fmoc-Ile-OH和Fmoc-Tyr(tBu)-OH。
MS(M+H+)：预期1032.2；观察到1032.4
材料和方法
细胞培养和稳定克隆制备
将中国仓鼠卵巢(CHO)细胞用编码人V1a、人催产素(OTR)或人V2受体的表达质粒转染，后者与嵌合Gqs5G蛋白组合，以重新定向针对钙流的信号。通过有限稀释克隆稳定细胞，获得表达人V1a，人V2+Gqs5或人OTR受体的单克隆细胞系并且基于在检测受体活化后细胞中钙流的荧光成像平板读数器(FLIPR)上检测的功能性响应来选择。将稳定细胞系在含有10％胎牛血清(FBS)，1％青霉素-链霉素，1％L-谷氨酸盐，200ug/ml遗传霉素的F-12K营养混合物(Kaighns Modification)中，在37℃，在10％CO2培养箱中以95％湿度培养。
使用荧光成像(荧光成像平板读数器，FLIPR)的钙流测定
在测定之前的下午，将细胞以50,000个细胞/孔的密度铺在黑色96孔板中，所述96孔板具有清晰的底部，以允许从各个孔的底部检查细胞和测量荧光。细胞的密度足以在次日获得铺满的单层。对于各个实验，新鲜制备无酚红、含有20mM HEPES(pH 7.3)和2.5mM丙磺舒的Hanks平衡的盐溶液(测定缓冲液)。使用Beckman Biomek 2000实验室自动化工作站在含有1％DMSO的测定缓冲液中进行化合物稀释。染料-上样缓冲液由测定缓冲液中的终浓度2μM的Fluo-4-AM(溶解于DMSO和普流尼克酸(pluronic acid))组成。从孔中移除已有的培养基并且向每孔加入100μl的染料-上样缓冲液并且在37℃在5％CO2温箱中在95％湿度孵育大约60min。染料一加载完，在Embla细胞清洗器上将细胞用测定缓冲液彻底清洗，以去除任何未结合的染料。每孔精确地留下100μl测定缓冲液。
将每个含有染料加载的细胞的96孔板置于FLIPR机器中并且将激光强度设置到合适水平，以检测低的基底荧光。为了测试作为激动剂的化合物，将25μl稀释的化合物加入至平板，10秒进入荧光测量并且记录荧光响应5分钟。将荧光数据归一化为内源性完全激动剂剂量响应，对于最大响应设为100％并且对于最小设为0％。使用四参数逻辑方程用Microsoft Excel XLFit如下构建各个激动剂浓度-响应曲线：Y＝最小+((最大–最小)/(1+10(LogEC50-X)nH))，其中y是％归一化荧光，最小是最小y，最大是最大y，logEC50是产生最大引发荧光的50％的log10浓度，x是激动剂化合物浓度的log10并且H是曲线的斜率(希尔系数)。最大值以百分数给出激动剂测试化合物的功效。产生半数-最大响应的激动剂浓度由EC50值表示，其对数获得pEC50值。
可以与对于hV1a和hV2的比较数据一起，提供对于具体肽的以下EC50(nM)，和功效(％)：
式I化合物和式I化合物的药用盐可以用作药物，例如以药物制剂的形式用作药物。所述药物制剂可以优选经皮，鼻内，皮下或静脉内(iv)给药。
经皮是一种给药途径，其中活性成分跨皮肤递送用以系统分布。实例包括用于药物递送的经皮贴片，和用于医学或美学目的的经皮移植物。
经鼻给药可以用以递送药物而产生局部或系统性效应，用于局部效果的鼻喷雾非常常见。肽药物可以以鼻喷雾给药，以避免口服给药后的药物降解。
对于肽药物给药，皮下注射也是常见的。肌肉内注射是直接将物质注射入肌肉内。其是药物给药的多种替代方法的一种。其常用于特定形式的以小量给药的药物。该注射应该在皮肤下给予。
静脉内途径是直接将液体物质灌注到静脉中。与其它给药途径相比，静脉内途径是将流体和药物递送遍及身体的最快方式。
此外，所述药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、香料、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它治疗上有价值的物质。
含有式I化合物或其药用盐和治疗惰性载体的药物也是本发明的目标，作为其制备方法，所述方法包括将一种以上式I的化合物和/或药用酸加成盐和，如果需要，一种以上其它治疗上有价值的物质与一种以上治疗上惰性的载体纳入盖伦给药形式。
根据本发明的最优选的适应症是包括中枢神经系统疾病的那些，例如治疗或预防孤独症，精神紧张,包括创伤后精神紧张性障碍，焦虑，包括焦虑症和抑郁症,精神分裂症，精神障碍和记忆丧失，酒精戒断，药物成瘾和用于治疗普拉德-威利综合征。
剂量可以在宽的限度内变化，并且当然在各个特定情况中必须被调整至个体需求。对于成人的剂量可以在每天约0.01mg至约1000mg的通式I的化合物或相应量的其药用盐之间变化。每日剂量可以以单个剂量施用或以分开的剂量施用，此外，当发现需要时，也可以超过上限。