制备取代的核苷酸类似物的方法与流程

技术特征：

1.制备化合物(I)或其药学上可接受的盐的方法，其中所述方法包括使用化合物DD，其中化合物(I)和化合物(DD)具有以下结构：

其中：

各R¹是甲硅烷基。

2.权利要求1所述的方法，其中各甲硅烷基选自三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三异丙基甲硅氧基甲基和[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基。

3.权利要求1所述的方法，其中两个甲硅烷基均为三乙基甲硅烷基(TES)。

4.权利要求1-3中任一项所述的方法，其包括使化合物DD和化合物EE偶联以形成化合物(FF)：

5.权利要求4所述的方法，其中所述偶联在碱、酸或格氏试剂的存在下进行。

6.权利要求5所述的方法，其中所述格氏试剂是任选取代的烷基镁化氯或任选取代的烷基镁化溴。

7.权利要求5所述的方法，其中格氏试剂具有式R^C-MgBr或R^C-MgCl，其中R^C可为任选取代的烷基或任选取代的芳基。

8.权利要求4-7中任一项所述的方法，其中所述偶联反应在极性非质子溶剂中进行。

9.权利要求8所述的方法，其中所述溶剂是四氢呋喃(THF)。

10.权利要求4-9中任一项所述的方法，其进一步包括从化合物(FF)中去除两个R¹基团以获得化合物(I)：

11.权利要求1-10中任一项所述的方法，其中化合物(I)包含化合物(I)(i)和化合物(I)(ii)的非对映体混合物：

12.权利要求10或11所述的方法，其中所述方法进一步包括使化合物(I)从醇和C_6-10烃的混合物中重结晶。

13.权利要求12所述的方法，其中所述醇是乙醇。

14.权利要求12或13所述的方法，其中所述C_6-10烃选自正己烷和正庚烷。

15.权利要求12-14中任一项所述的方法，其中所述混合物中醇与C_6-10烃的比例(醇：C_6-10烃)在约1至约5范围内。

16.权利要求11-15中任一项所述的方法，其中所述化合物(I)(i)和化合物(I)(ii)的非对映体混合物非对映体富集化合物(I)(ii)。

17.权利要求16所述的方法，其中所述化合物(I)(i)和化合物(I)(ii)的非对映体混合物是化合物(I)(i)与化合物(I)(ii)的非对映体比例(化合物(I)(i):化合物(I)(ii))为1:5或更多的非对映体混合物。

18.权利要求16所述的方法，其中所述化合物(I)(i)和化合物(I)(ii)的非对映体混合物是化合物(I)(i)与化合物(I)(ii)的非对映体比例(化合物(I)(i):化合物(I)(ii))为1:7或更多的非对映体混合物。

19.权利要求16所述的方法，其中所述化合物(I)(i)和化合物(I)(ii)的非对映体混合物是化合物(I)(i)与化合物(I)(ii)的非对映体比例(化合物(I)(i):化合物(I)(ii))为1:9或更多的非对映体混合物。

20.权利要求16所述的方法，其中所述化合物(I)(i)和化合物(I)(ii)的非对映体混合物是化合物(I)(i)与化合物(I)(ii)的非对映体比例(化合物(I)(i):化合物(I)(ii))为1:11或更多的非对映体混合物。

21.权利要求16所述的方法，其中所述化合物(I)(i)和化合物(I)(ii)的非对映体混合物是化合物(I)(i)与化合物(I)(ii)的非对映体比例(化合物(I)(i):化合物(I)(ii))为1:13或更多的非对映体混合物。

22.权利要求16所述的方法，其中化合物(I)非对映体富集>90％的化合物(I)(ii)(化合物(I)(ii)的当量/(化合物(I)(i)的总当量+化合物(I)(ii)的总当量)。

23.权利要求16所述的方法，其中化合物(I)非对映体富集>95％的化合物(I)(ii)(化合物(I)(ii)的当量/(化合物(I)(i)的总当量+化合物(I)(ii)的总当量)。

24.权利要求16所述的方法，其中化合物(I)非对映体富集>98％的化合物(I)(ii)(化合物(I)(ii)的当量/(化合物(I)(i)的总当量+化合物(I)(ii)的总当量)。

25.权利要求16所述的方法，其中化合物(I)非对映体富集>99％的化合物(I)(ii)(化合物(I)(ii)的当量/(化合物(I)(i)的总当量+化合物(I)(ii)的总当量)。

26.权利要求1-25中任一项所述的方法，其进一步包括使化合物(I)从乙酸异丙酯(IPAC)中结晶。

27.权利要求1-26中任一项所述的方法，其进一步包括使化合物(CC2)转变成化合物(DD)：

28.权利要求1-27中任一项所述的方法，其进一步包括使化合物(CC1)甲硅烷基化以形成化合物(CC2)：

29.权利要求28所述的方法，其中使用甲硅烷基卤化物使化合物(CC1)甲硅烷基化。

30.权利要求29所述的方法，其中所述甲硅烷基卤化物是氯甲硅烷。

31.权利要求29所述的方法，其中所述甲硅烷基卤化物是三烷基甲硅烷基卤化物。

32.权利要求1-31中任一项所述的方法，其进一步包括由化合物(BB)经由碘-氟化反应形成化合物(CC1)：

33.权利要求1-32中任一项所述的方法，其进一步包括由化合物(AA)经由消除反应形成化合物(BB)：

34.权利要求1-33中任一项所述的方法，其进一步包括用碘基替代与2’-甲基尿苷的5’-碳相连的羟基以形成化合物(BB)：

35.具有下式的化合物或其药学上可接受的盐：

36.化合物(I)的A型。

37.权利要求36的A型，其中A型的特征在于X-射线粉末衍射图中的一个或更多个峰，其中所述一个或更多个峰选自约7.8至约8.6度范围内的峰、约10.2至约11.0度范围内的峰、约12.1至约12.9度范围内的峰、约16.2至约17.0度范围内的峰、约16.7至约17.5度范围内的峰、约17.0至约17.8度范围内的峰、约18.8至约19.6度范围内的峰、约19.2至约20.0度范围内的峰、约19.3至约20.1度范围内的峰、约19.9至约20.7度范围内的峰、约20.9至约21.7度范围内的峰和约24.0至约24.8度范围内的峰。

38.权利要求36的A型，其中A型的特征在于X-射线粉末衍射图中的一个或更多个峰，其中所述一个或更多个峰选自约8.2度处的峰、约10.6度处的峰、约12.5度处的峰、约16.6度处的峰、约17.1度处的峰、约17.4度处的峰、约19.2度处的峰、约19.6度处的峰、约19.7度处的峰、约20.3度处的峰、约21.3度处的峰和约24.4度处的峰。

39.权利要求36-38中任一项的A型，其中A型展示如图1中所示的X-射线粉末衍射图。

40.权利要求36-39中任一项的A型，其中A型的特征在于X-射线粉末衍射图中的选自以下的一个或更多个峰：

41.权利要求36的A型，其中A型的特征在于如图2中所示的DSC热谱图。

42.权利要求41的A型，其中A型的特征在于约95℃至约105℃范围内的第一吸热。

43.权利要求41或42的A型，其中A型的特征在于约155℃至约175℃范围内的第二吸热。

44.权利要求41-43中任一项的A型，其中A型的特征在于从约175℃开始的热波动。