本发明涉及具有RORγt抑制作用的杂环化合物、含有所述化合物的药物，等等。
[本发明的背景]
Th17细胞和由其产生的炎性细胞因子(IL-17A、IL-17F，等等)已经引起人们的注意，这是由于，它们在各种自身免疫疾病中，例如，炎性肠疾病(IBD)、类风湿性关节炎、多发性硬化或牛皮癣，作为严重的病源细胞和伴有全身性新的免疫反应增强的因素，导致QOL降低。然而，现有的治疗药物的效果有限，因此，需要尽可能快地研发新的治疗药物。
此外，最近弄清楚的是，类视黄醇相关的孤儿受体(ROR)γt，它是孤儿核受体之一，在Th17细胞的分化和IL-17A/IL-17F的产生中起重要作用。简而言之，已经报道了RORγt主要在Th17细胞中表达，并且起到IL-17A和IL-17F的转录因子以及Th17细胞分化的主要调节剂的作用。
因此，抑制RORγt的作用的药物，通过抑制Th17细胞的分化和活化，预计对于各种免疫性疾病具有治疗效果。
专利文献1报道了由下列通式代表的化合物∶
P-M-M1
其中
M是由碳原子、0-3个羰基、0-1个硫代羰基和0-4个选自O、N和S(O)p的杂原子组成的3至8元直链，
P和M1中的一个是-G，另一个是-A-B；
G是由式(IIa)或式(IIb)代表的基团∶
环D，包括与它相连接的环E的两个原子，是由碳原子和0-3个选自N、O和S(O)p的杂原子组成的5或6元环；
环D被0-2个R或0-2个羰基取代，并且具有0-3个环双键
环E选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，它被1-3个R取代；
A选自被0-2个R4取代的C3-10碳环，以及由碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子组成的并且被0-2个R4取代的5至12元杂环；
B是X-Y-R4a，等等；
X不存在，或是-(CR2R2a)1-4-，等等；
Y选自C3-10碳环和3至10元杂环；
R4a是被0-2个R4c取代的C1-6烷基，等等，
它具有Xa因子抑制作用，并且可用于治疗血栓栓塞。
专利文献2公开了稠合的杂环化合物，它是下式所代表的化合物∶
其中
R1A是任选取代的烃基团或任选取代的烃-氧基，
R2A和R3A各自独立地是氢原子、任选取代的烃基团，等等，或
R2A和R3A与它们键合的碳原子一起，任选组合形成任选取代的烃环，
R5A是氢原子或卤素原子，
Q'是
其中
[A1]可以相同或不同，并且各自是任选被C1-6烷基取代的、任选被羟基
取代的亚甲基，等等，其中，与单一碳原子键合的两个取代基任选彼此
组合形成烃环，
n是1至5的整数，等等，
环B'是任选进一步具有取代基的苯环，等等，
它具有RORγt抑制作用，并且可用于治疗炎性肠疾病(IBD)，等等。
专利文献3公开了杂环化合物，它是下式所代表的化合物∶
其中
环A是任选取代的环基团，
Q是键、任选取代的C1-10亚烷基、任选取代的C2-10亚烯基或任选取代的C2-10亚炔基，
R1是取代基，
环B是噻唑环、异噻唑环或二氢噻唑环，除了被R2取代之外，各自任选进一步被取代，
R2是任选取代的环基-羰基-C1-6烷基、任选取代的氨基羰基-C1-6烷基、任选取代的环基-C1-6烷基、任选取代的环基-C1-6烷基氨基-羰基、任选取代的氨基羰基-C2-6烯基、任选取代的C1-6烷基羰基氨基-C1-6烷基、任选取代的环基-氨基羰基、任选取代的环基-羰基或任选取代的非芳香杂环基团，
它具有RORγt抑制作用，并且可用于治疗炎性疾病、自身免疫疾病，等等。
专利文献4公开了杂环化合物，它是下式所代表的化合物∶
其中
环A是C3-10碳环；
L是选自键、-CHR10CHR10-、-CR10＝CR10-和-C≡C-的基团；
R10是H、卤素、OH或-C1-4烷基；
Q选自C、CH和N；
----是任选的键；条件是，当Q是N时，则任选的键不存在；
环B是含有选自N、NR6、O和S(O)p的杂原子的5至6元杂环，并且被0-3个R5取代；
任选，环B进一步与被0-2个R5取代的苯基稠合，或与含有1至2个选自N、NR6、O和S(O)p的杂原子并且被0-2个R5取代的5至6元芳香杂环稠合；
R1各自独立地是H、卤素、C1-2烷基、-O(C1-4烷基)、CN、-CH2NH2或-C(＝NH)NH2；
R2是H、卤素、CN、OH、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、CO(C1-4烷基)、CONH2、CO2H以及含有1至4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子并且被1-2个R2a取代的5至7元杂环；
R3是被1-3个R3a取代的C1-6烷基、被1-3个R3取代的C3-10碳环或含有1至4个选自N、NR7、O和S(O)p的杂原子并且被1-3个R3a取代的5至10元杂环，
它是因子XIIa，并且可用于治疗血栓栓塞、炎性疾病，等等。
专利文献5公开了杂环化合物，它是下式所代表的化合物∶
其中
A1是CRA1，其中，RA1是氢原子或取代基或氮原子，
A2是CRA2，其中，RA2是氢原子或取代基或氮原子，
A3是CRA3，其中，RA3是氢原子或取代基或氮原子，
条件是，当A2是CRA2(其中，RA2是取代基)、A3是CRA3(其中，RA3是取代基)时，则RA2和RA3与它们键合的碳原子一起任选组合形成碳环或杂环，
R1是：1)任选取代的碳环基团，2)任选取代的单环杂环基团(任选取代的2-氧代-3-氮杂环丁烷基(azetidyl)除外)，3)任选取代的稠合杂环基团(任选取代的7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-6-基、任选取代的8-氧代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-7-基和任选取代的8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-7-基除外)，或4)任选取代的螺环基团，
R2是氢原子或取代基，
R3或R4中的一个是任选取代的碳环基团、任选取代的芳香含氮杂环基团或任选取代的稠合的非芳香杂环基团，另一个是氢原子或取代基，
R5是氢原子或取代基，
R9是氢原子或羟基，条件是，当R9是羟基时，则A1、A2和A3分别是CRA1、CRA2和CRA3。
它具有RORγt抑制作用，并且可用于治疗炎性肠疾病(IBD)、溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩氏病(CD)、类风湿性关节炎、多发性硬化、牛皮癣，等等。
专利文献6公开了杂环化合物，它是下式所代表的化合物∶
其中
R1是C1-2烷基、卤素或CF3；
R2是H、Cl、F或甲基；
R3是H、甲基；
R4是H、C1-6烷基或任选被CF3取代的苄基；
R5是甲基、硝基、卤素、CN、CF3或-C(O)OCH2CH3；
R6是Cl、F或CF3；
m是0或1，
它是雄激素受体调节剂。
文献列表
专利文献
[专利文献1]WO 2004/108892
[专利文献2]WO 2013/042782
[专利文献3]WO 2013/018695
[专利文献4]WO 2013/055984
[专利文献5]WO 2013/100027
[专利文献6]WO 2008/121602
本发明概述
本发明解决的问题
本发明的目的是提供具有优良的RORγt抑制作用的化合物，并且用作预防或治疗牛皮癣、炎性肠疾病(IBD)、溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩氏病(CD)、类风湿性关节炎、多发性硬化、葡萄膜炎、哮喘、强直椎关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)等等的药物。
解决问题的方法
本发明人发现，下式(I)所代表的化合物或其盐，基于其特定的化学结构，具有优良的RORγt抑制作用，并且作为牛皮癣、炎性肠疾病(IBD)、溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩氏病(CD)、类风湿性关节炎、多发性硬化、葡萄膜炎、哮喘、强直椎关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)等等的预防或治疗药物，能够提供优良的效果。本发明人基于这个发现，进行了深入的研究，完成了本发明。
相应地，本发明涉及下列内容。
[1]下列式(I)所代表的化合物∶
其中
环A是任选进一步取代的6元芳香环；
R1是
(1)式-C(R1a)(CH3)(CH3)所代表的基团，其中，R1a是任选取代的C1-6烷氧基-C1-2烷基，或R1a与环A上的一个取代基键合，形成任选取代的5元烃环，其中，所述环A上的一个取代基键合到环A上的R1的键合位置的相邻位置，或
(2)三甲基甲硅烷基；
R4是任选取代的C3-6环烷基；
X是CR6或N；
R5是任选取代的C1-6烷基或任选取代的C1-6烷氧基；
R6是氢原子或取代基；
当X是CR6时，R5和R6任选组合形成环D，其中，环D是任选取代的5或6元含氧杂环，除了碳原子之外，还含有1至2个氧原子作为杂原子，
或其盐(在下文中，有时称为化合物(I))。
[1’]上述[1]的化合物或盐，其中，R1是
(1)式-C(R1a)(CH3)(CH3)所代表的基团，其中，R1a是任选取代的C1-6烷氧基-C1-2烷基，或
(2)三甲基甲硅烷基，或
下式所代表的基团∶
是下式所代表的基团∶
其中
是单键或双键。
[2]上述[1]的化合物或盐，其中
环A是任选进一步被1至3个卤素原子取代的苯环；
R1是
(1)式-C(R1a)(CH3)(CH3)所代表的基团，其中，R1a是C1-6烷氧基-C1-2烷基，或R1a与环A上的一个取代基键合，形成任选取代的5元烃环，其中，所述环A上的一个取代基与环A上的R1的键合位置的相邻位置键合，或
(2)三甲基甲硅烷基；
R4是任选被1至3个选自下列的取代基取代的C3-6环烷基：
(1)羧基，
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(i)羧基，
(ii)任选被3至14元非芳香杂环基团取代的C1-6-烷氧基-羰基，其中，所述非芳香杂环基团任选被1至3个选自C1-6烷基和氧代的取代基取代，和
(iii)C7-16芳烷氧基-羰基，
(3)任选被3至14元非芳香杂环基团取代的C1-6-烷氧基-羰基，其中，所述非芳香杂环基团任选被1至3个选自C1-6烷基和氧代的取代基取代，和
(4)C7-16芳烷氧基-羰基；
X是CR6或N；
R5是
(1)任选被1至3个C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，或
(2)C1-6烷氧基；
R6是氢原子；
当X是CR6时，R5和R6任选组合形成环D，其中，环D是二氢呋喃环或二氢二噁英环(dioxin ring)。
[3]上述[1]的化合物或盐，其中
环A是任选进一步被1至3个卤素原子取代的苯环；
R1是
(1)式-C(R1a)(CH3)(CH3)所代表的基团，其中，R1a是C1-6烷氧基-C1-2烷基，或R1a与环A上的一个取代基键合形成5元烃环，其中，所述环A上的一个取代基与环A上的R1的键合位置的相邻位置键合，或
(2)三甲基甲硅烷基；
R4是任选被1至3个选自下列的取代基取代的C3-6环烷基：
(1)羧基，
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(i)羧基，
(ii)任选被3至14元非芳香杂环基团取代的C1-6-烷氧基-羰基，其中，所述非芳香杂环基团任选被1至3个选自C1-6烷基和氧代的取代基取代，和
(iii)C7-16芳烷氧基-羰基，
(3)任选被3至14元非芳香杂环基团取代的C1-6-烷氧基-羰基，其中，所述非芳香杂环基团任选被1至3个选自C1-6烷基和氧代的取代基取代，和
(4)C7-16芳烷氧基-羰基；
X是CR6或N；
R5是
(1)任选被1至3个C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，或
(2)C1-6烷氧基；
R6是氢原子；
没有形成环D。
[4]上述[1]的化合物或，其中，R1是式-C(R1a)(CH3)(CH3)所代表的基团，其中，R1a与环A上的一个取代基键合，形成任选取代的5元烃环，其中，所述环A上的一个取代基与环A上的R1的键合位置的相邻位置键合。
[4’]上述[4]的化合物或盐，其中，下式所代表的基团：
是下式所代表的基团∶
其中
是单键或双键。
[5]上述[1]的化合物或盐，其中，R4是环丙基或环丁基，每个任选被取代。
[6]上述[1]的化合物或盐，其中
R1是式-C(R1a)(CH3)(CH3)所代表的基团，其中，R1a与环A上的一个取代基键合，形成任选取代的5元烃环，其中，所述环A上的一个取代基与环A上的R1的键合位置的相邻位置键合；
R4是环丙基或环丁基，每个任选被取代；
没有形成环D。
[7]((1R,2S)-2-(((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)环丙基)乙酸或其盐。
[8]顺式-3-(((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)环丁烷甲酸或其盐。
[9](顺式-3-(((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)环丁基)乙酸或其盐。
[10](顺式-3-(((1R)-1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酰基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)羰基)环丁基)乙酸或其盐。
[11]含有上述[1]至[10]的任一项的化合物或其盐的药物。
[12]上述[11]的药物，其是RORγt抑制剂。
[13]上述[11]的药物，其是预防或治疗牛皮癣(psoriasis)、炎性肠疾病(IBD)(inflammatory bowel disease(IBD))、溃疡性结肠炎(UC)(ulcerative colitis(UC))、克罗恩氏病(CD)(Crohn’s disease(CD))、类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)、多发性硬化(multiple sclerosis)、葡萄膜炎(uveitis)、哮喘(asthma)、强直椎关节炎(ankylopoietic spondylarthritis)或系统性红斑狼疮(SLE)(systemic lupus erythematosus(SLE))的药物。
[14]在哺乳动物中抑制RORγt的方法，所述方法包括：给予哺乳动物有效量的上述[1]至[10]的任一项的化合物或盐。
[15]预防或治疗哺乳动物的牛皮癣、炎性肠疾病(IBD)、溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩氏病(CD)、类风湿性关节炎、多发性硬化、葡萄膜炎、哮喘、强直椎关节炎或系统性红斑狼疮(SLE)的方法，所述方法包括：给予哺乳动物有效量的上述[1]至[10]的任一项的化合物或盐。
[16]上述[1]至[10]的任一项的化合物或盐用于制备药物的用途，所述药物用于预防或治疗牛皮癣、炎性肠疾病(IBD)、溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩氏病(CD)、类风湿性关节炎、多发性硬化、葡萄膜炎、哮喘、强直椎关节炎或系统性红斑狼疮(SLE)。
[17]上述[1]至[10]的任一项的化合物或盐，其用于预防或治疗牛皮癣、炎性肠疾病(IBD)、溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩氏病(CD)、类风湿性关节炎、多发性硬化、葡萄膜炎、哮喘、强直椎关节炎或系统性红斑狼疮(SLE)。
本发明的效果
本发明的化合物具有优良的RORγt抑制作用，并且用作预防或治疗牛皮癣、炎性肠疾病(IBD)、溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩氏病(CD)、类风湿性关节炎、多发性硬化、葡萄膜炎、哮喘、强直椎关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)等等的药物。
(本发明的详细说明)
下面详细说明本发明。
下面详细描述本说明书中使用的每个取代基的定义。除非另作说明，否则，每个取代基具有下列定义。
在本说明书中，“卤素原子”的例子包括氟、氯、溴和碘。
在本说明书中，“C1-6烷基”的例子包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子的C1-6烷基，优选1至5个卤素原子。其具体实例包括：甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、丙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、异丙基、丁基、4,4,4-三氟丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基和6,6,6-三氟己基。
在本说明书中，“C2-6烯基”的例子包括：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基和5-己烯基。
在本说明书中，“C2-6炔基”的例子包括：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基和4-甲基-2-戊炔基。
在本说明书中，“C3-10环烷基”的例子包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基和金刚烷基。
在本说明书中，“任选卤代的C3-10环烷基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子的C3-10环烷基，优选1至5个卤素原子。其具体实例包括：环丙基、2,2-二氟环丙基、2,3-二氟环丙基、环丁基、二氟环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
在本说明书中，“C3-10环烯基”的例子包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。
在本说明书中，“C6-14芳基”的例子包括苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基和9-蒽基。
在本说明书中，“C7-16芳烷基”的例子包括苄基、苯乙基、萘基甲基和苯丙基。
在本说明书中，“C1-6烷氧基”的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷氧基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子的C1-6烷氧基，优选1至5个卤素原子。其具体实例包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基和己氧基。
在本说明书中，“C3-10环烷基氧基”的例子包括环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基和环辛基氧基。
在本说明书中，“C1-6烷硫基”的例子包括：甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基和己硫基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷硫基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子的C1-6烷硫基，优选1至5个卤素原子。其具体实例包括甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲基硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、4,4,4-三氟丁硫基、戊硫基和己硫基。
在本说明书中，“C1-6烷基-羰基”的例子包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、3-甲基丁酰基、2-甲基丁酰基、2,2-二甲基丙酰基、己酰基和庚酰基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷基-羰基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子的C1-6烷基-羰基，优选1至5个卤素原子。其具体实例包括乙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和己酰基。
在本说明书中，“C1-6烷氧基-羰基”的例子包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基和己氧羰基。
在本说明书中，“C6-14芳基-羰基”的例子包括苯甲酰基、1-萘酰基和2-萘酰基。
在本说明书中，“C7-16芳烷基-羰基”的例子包括苯乙酰基和苯丙酰基。
在本说明书中，“5至14元芳香杂环基羰基”的例子包括烟酰基、异烟酰基、噻吩甲酰基和糠酰基。
在本说明书中，“3至14元非芳香杂环基羰基”的例子包括吗啉基羰基、哌啶基羰基和吡咯烷基羰基。
在本说明书中，“单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基”的例子包括甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基和N-乙基-N-甲基氨基甲酰基。
在本说明书中，“单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基”的例子包括苄基氨基甲酰基和苯乙基氨基甲酰基。
在本说明书中，“C1-6烷基磺酰基”的例子包括甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙基磺酰基、丁磺酰基、仲丁磺酰基和叔丁磺酰基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷基磺酰基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子的C1-6烷基磺酰基，优选1至5个卤素原子。其具体实例包括甲磺酰基、二氟甲磺酰基、三氟甲基磺酰、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙基磺酰基、丁磺酰基、4,4,4-三氟丁磺酰基、戊磺酰基和己磺酰基。
在本说明书中，“C6-14芳基磺酰基”的例子包括苯磺酰基、1-萘磺酰基和2-萘磺酰基。
在本说明书中，“取代基”的例子包括卤素原子、氰基、硝基、任选取代的烃基团、任选取代的杂环基团、酰基、任选取代的氨基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的硫代氨甲酰基、任选取代的氨磺酰基、任选取代的羟基、任选取代的硫烷基(SH)和任选取代的甲硅烷基。
在本说明书中“烃基团”(包括“任选取代的烃基团”的“烃基团”)的例子包括C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基和C7-16芳烷基。
在本说明书中，“任选取代的烃基团”的例子包括任选具有选自下列取代基组A的取代基的烃基团。
[取代基组A]
(1)卤素原子，
(2)硝基，
(3)氰基，
(4)氧代，
(5)羟基，
(6)任选卤代的C1-6烷氧基，
(7)C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)，
(8)C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基)，
(9)5至14元芳香杂环基氧基(例如，吡啶基氧基)，
(10)3至14元非芳香杂环基氧基(例如，吗啉基氧基、哌啶基氧基)，
(11)C1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基、丙酰氧基)，
(12)C6-14芳基-羰基氧基(例如，苯甲酰氧基、1-萘甲酰氧基、2-萘甲酰氧基)，
(13)C1-6烷氧基-羰基氧基(例如，甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧羰基氧基、丁氧基羰基氧基)，
(14)单或二-C1-6烷基-氨甲酰氧基(例如，甲基氨甲酰氧基、乙基氨甲酰氧基、二甲基氨甲酰氧基、二乙基氨甲酰氧基)，
(15)C6-14芳基-氨甲酰氧基(例如，苯基氨甲酰氧基、萘基氨甲酰氧基)，
(16)5至14元芳香杂环基羰基氧基(例如，烟酰氧基)，
(17)3至14元非芳香杂环基羰基氧基(例如，吗啉基羰基氧基、哌啶基羰基氧基)，
(18)任选卤代的C1-6烷基磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基)，
(19)任选被C1-6烷基取代的C6-14芳基磺酰氧基(例如，苯基磺酰基氧基、甲苯磺酰氧基)，
(20)任选卤代的C1-6烷硫基，
(21)5至14元芳香杂环基团，
(22)3至14元非芳香杂环基团，
(23)甲酰基，
(24)羧基，
(25)任选卤代的C1-6烷基-羰基，
(26)C6-14芳基-羰基，
(27)5至14元芳香杂杂环基羰基，
(28)3至14元非芳香杂环基羰基，
(29)C1-6烷氧基-羰基，
(30)C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基、1-萘氧羰基、2-萘氧羰基)，
(31)C7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基、苯乙基氧羰基)，
(32)氨基甲酰基，
(33)硫代氨甲酰基，
(34)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基，
(35)C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯氨基甲酰)，
(36)5至14元芳香杂环基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基、噻吩基氨基甲酰基)，
(37)3至14元非芳香杂环基氨基甲酰基(例如，吗啉基氨基甲酰基、哌啶基氨基甲酰基)，
(38)任选卤代的C1-6烷基磺酰基，
(39)C6-14芳基磺酰基，
(40)5至14元芳香杂环磺酰基(例如，吡啶基磺酰基、噻吩基磺酰基)，
(41)任选卤代的C1-6烷基亚磺酰基，
(42)C6-14芳基亚磺酰基(例如，苯亚磺酰基、1-萘亚磺酰基、2-萘亚磺酰基)，
(43)5至14元芳香杂环基亚磺酰基(例如，吡啶基亚磺酰基、噻吩基亚磺酰基)，
(44)氨基，
(45)单或二-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、N-乙基-N-甲基氨基)，
(46)单或二-C6-14芳氨基(例如，苯基氨基)，
(47)5至14元芳香杂环基氨基(例如，吡啶氨基)，
(48)C7-16芳烷基氨基(例如，苄基氨基)，
(49)甲酰氨基，
(50)C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基)，
(51)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)氨基(例如，N-乙酰基-N-甲基氨基)，
(52)C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯基羰基氨基、萘基羰基氨基)，
(53)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧羰基氨基、丁氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基)，
(54)C7-16芳烷氧基-羰基氨基(例如，苄氧羰基氨基)，
(55)C1-6烷基磺酰氨基(例如，甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基)，
(56)任选被C1-6烷基取代的C6-14芳基磺酰氨基(例如，苯磺酰氨基、甲苯磺酰氨基)，
(57)任选卤代的C1-6烷基，
(58)C2-6烯基，
(59)C2-6炔基，
(60)C3-10环烷基，
(61)C3-10环烯基，和
(62)C6-14芳基。
在“任选取代的烃基团”中，上述取代基的数目是，例如，1至5个，优选1至3个。当取代基的数目是两个或多个时，相应的取代基可以相同或不同。
在本说明书中，“杂环基团”(包括“任选取代的杂环基团”的“杂环基团”)的例子包括：(i)芳香杂环基团，(ii)非芳香杂环基团，以及(iii)7至10元桥联杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子之外，每个含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
在本说明书中，“芳香杂环基团”(包括“5至14元芳香杂环基团”)的例子包括5至14元(优选5至10元)芳香杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子之外，还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
“芳香杂环基团”的优选例子包括5或6元单环芳香杂环基团，例如，噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基，等等；和
8至14元稠合多环(优选双或三环)芳香杂环基团，例如，苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并三嗪基、萘并[2,3-b]噻吩基、(夹)氧硫蒽基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌琳基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基，等等。
在本说明书中，“非芳香杂环基团”(包括“3至14元非芳香杂环基团”)的例子包括3至14元(优选4至10元)非芳香杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子之外，还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
“非芳香杂环基团”的优选例子包括3至8元单环非芳香杂环基团，例如，氮丙啶基、氧杂环丙基、硫杂丙环基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氢异噻唑基、四氢噁唑基、四氢异噁唑基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、二氢硫代吡喃基、四氢嘧啶基、四氢哒嗪基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢硫吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚三烯基、氮杂环庚三烯基、氧杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、二氮杂环辛烷基，等等；和
9至14元稠合多环(优选双或三环)非芳香杂环基团，例如，二氢苯并呋喃基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噁唑基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并异噻唑基、二氢萘并[2,3-b]噻吩基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、4H-喹嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、四氢苯并氮杂环庚三烯基、四氢喹喔啉基、四氢菲啶基、六氢吩噻嗪基、六氢吩噁嗪基、四氢酞嗪基、四氢萘啶基、四氢喹唑啉基、四氢噌琳基、四氢咔唑基、四氢-β-咔啉基、四氢吖啶基、四氢吩嗪基、四氢噻吨基、八氢异喹啉基，等等。
在本说明书中，“7至10元桥联杂环基团”的优选例子包括奎宁环基和7-氮杂双环[2.2.1]庚基。
在本说明书中，“含氮杂环基团”的例子包括含有至少一个氮原子作为环构成原子的“杂环基团”。
在本说明书中，“任选取代的杂环基团”的例子包括任选具有选自上述取代基组A的取代基的杂环基团。
在“任选取代的杂环基团”中，取代基的数目是，例如，1至3个。当取代基的数目是两个或多个时，相应的取代基可以相同或不同。
在本说明书中，“酰基”的例子包括甲酰基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨甲酰基、亚磺基、磺基、氨磺酰基和膦酰基，每个任选具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、5至14元芳香杂环基团和3至14元非芳香杂环基团的取代基，每个任选具有1至3个选自卤素原子、任选卤代的C1-6烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基和氨基甲酰基的取代基”。
“酰基”的例子还包括烃-磺酰基、杂环磺酰基、烃-亚磺酰基和杂环基亚磺酰基。
本文中，烃磺酰基是指烃基团键合的磺酰基，杂环磺酰基是指杂环基团键合的磺酰基，烃-亚磺酰基是指烃基团键合的亚磺酰基，杂环基亚磺酰基是指杂环基团键合的亚磺酰基。
“酰基”的优选例子包括：甲酰基、羧基、C1-6烷基-羰基、C2-6烯基-羰基(例如，巴豆酰基)、C3-10环烷基-羰基(例如，环丁羰基、环戊烷羰基、环已羰基、环庚烷羰基)、C3-10环烯基-羰基(例如，2-环己烯羰基)、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基、萘氧羰基)、C7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基、苯乙基氧羰基)、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C2-6烯基-氨基甲酰基(例如，二烯丙基氨基甲酰基)、单或二-C3-10环烷基-氨基甲酰基(例如，环丙基氨甲酰基)、单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯氨基甲酰基)、单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、5至14元芳香杂环基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基)、硫代氨甲酰基、单或二-C1-6烷基-硫代氨甲酰基(例如，甲基硫代氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基硫代氨基甲酰基)、单或二-C2-6烯基-硫代氨甲酰基(例如，二烯丙基硫代氨甲酰基)、单或二-C3-10环烷基-硫代氨甲酰基(例如，环丙基硫代氨甲酰基、环己基硫代氨甲酰基)、单或二-C6-14芳基-硫代氨甲酰基(例如，苯基硫代氨基甲酰基)、单或二-C7-16芳烷基-硫代氨甲酰基(例如，苯甲基硫代氨基甲酰基、苯乙基硫代氨基甲酰基)、5至14元芳香杂环基硫代氨甲酰基(例如，吡啶基硫代氨基甲酰基)、亚磺基、C1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基)、磺基、C1-6烷基磺酰基、C6-14芳基磺酰基、膦酰基和单或二-C1-6烷基膦酰基(例如，二甲基膦酰基、二乙基膦酰基、二异丙基膦酰基、二丁基膦酰基)。
在本说明书中，“任选取代的氨基”的例子包括：任选具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基基团、单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基和C6-14芳基磺酰基的取代基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”的氨基。
任选取代的氨基的优选例子包括：氨基、单或二-(任选卤代的C1-6烷基)氨基(例如，甲基氨基、三氟甲基氨基、二甲基氨基、乙胺基、二乙基氨基、丙氨基、二丁基氨基)、单或二-C2-6链烯基氨基(例如，二烯丙基氨基)、单或二-C3-10环烷基氨基(例如，环丙基氨基、环己基氨基)、单或二-C6-14芳氨基(例如，苯基氨基)、单或二-C7-16芳烷基氨基(例如，苄基氨基、二苄基氨基)、单或二-(任选卤代的C1-6烷基)-羰基氨基(例如，乙酰氨基、丙酰基氨基)、单或二-C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯甲酰氨基)、单或二-C7-16芳烷基-羰基氨基(例如，苄基羰基氨基)、单或二-5至14元芳香杂环基羰基氨基(例如，烟酰氨基、异烟酰氨基)、单或二-3至14元非芳香杂环基羰基氨基(例如，哌啶基羰基氨基)、单或二-C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧羰基氨基)、5至14元芳香杂环基氨基(例如，吡啶氨基)、氨甲酰氨基、(单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基)氨基(例如，甲基氨甲酰氨基)、(单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基)氨基(例如，苄基氨甲酰氨基)、C1-6烷基磺酰氨基(例如，甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基)、C6-14芳基磺酰氨基(例如，苯磺酰氨基)、(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)氨基(例如，N-乙酰基-N-甲基氨基)和(C1-6烷基)(C6-14芳基-羰基)氨基(例如，N-苯甲酰基-N-甲基氨基)。
在本说明书中，“任选取代的氨基甲酰基”的例子包括：任选具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基的取代基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”的氨基甲酰基。
任选取代的氨基甲酰基的优选例子包括：氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C2-6烯基-氨基甲酰基(例如，二烯丙基氨基甲酰基)、单或二-C3-10环烷基-氨基甲酰基(例如，环丙基氨甲酰基、环己基氨基甲酰基)、单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯氨基甲酰基)、单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-羰基-氨基甲酰基(例如，乙酰基氨基甲酰基、丙酰基氨基甲酰基)、单或二-C6-14芳基-羰基-氨基甲酰基(例如，苯甲酰基氨基甲酰基)和5至14元芳香杂环基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基)。
在本说明书中，“任选取代的硫代氨甲酰基”的例子包括：任选具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环基团、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基的取代基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”的硫代氨甲酰基。
任选取代的硫代氨甲酰基的优选例子包括：硫代氨甲酰基、单或二-C1-6烷基-硫代氨甲酰基(例如，甲基硫代氨基甲酰基、乙基硫代氨基甲酰基、二甲基硫代氨基甲酰基、二乙基硫代氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基硫代氨基甲酰基)、单或二-C2-6烯基-硫代氨甲酰基(例如，二烯丙基硫代氨甲酰基)、单或二-C3-10环烷基-硫代氨甲酰基(例如，环丙基硫代氨甲酰基、环己基硫代氨甲酰基)、单或二-C6-14芳基-硫代氨甲酰基(例如，苯基硫代氨基甲酰基)、单或二-C7-16芳烷基-硫代氨甲酰基(例如，苯甲基硫代氨基甲酰基、苯乙基硫代氨基甲酰基)、单或二-C1-6烷基-羰基-硫代氨甲酰基(例如，乙酰基硫代氨甲酰基、丙酰基硫代氨甲酰基)、单或二-C6-14芳基-羰基-硫代氨甲酰基(例如，苯甲酰基硫代氨甲酰基)和5至14元芳香杂环基硫代氨甲酰基(例如，吡啶基硫代氨基甲酰基)。
在本说明书中，“任选取代的氨磺酰基”的例子包括：任选具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环基团、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基的取代基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”的氨磺酰基。
任选取代的氨磺酰基的优选例子包括：氨磺酰基、单或二-C1-6烷基-氨磺酰基(例如，甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基、二甲氨磺酰基、二乙氨磺酰基、N-乙基-N-甲基氨磺酰基)、单或二-C2-6烯基-氨磺酰基(例如，二烯丙基氨磺酰基)、单或二-C3-10环烷基-氨磺酰基(例如，环丙基氨磺酰基、环己基氨磺酰基)、单或二-C6-14芳基-氨磺酰基(例如，苯氨基磺酰)、单或二-C7-16芳烷基-氨磺酰基(例如，苄基氨磺酰基、苯乙基氨磺酰基)、单或二-C1-6烷基-羰基-氨磺酰基(例如，乙酰基氨磺酰基、丙酰基氨磺酰基)、单或二-C6-14芳基-羰基-氨磺酰基(例如，苯甲酰氨磺酰基)和5至14元芳香杂环基氨磺酰基(例如，吡啶基氨磺酰基)。
在本说明书中，“任选取代的羟基”的例子包括：任选具有“选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环基团、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基和C6-14芳基磺酰基的取代基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”的羟基。
任选取代的羟基的优选例子包括：羟基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基(例如，烯丙氧基、2-丁烯氧基、2-戊烯氧基、3-己烯氧基)、C3-10环烷基氧基(例如，环己基氧基)、C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)、C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基、苯乙基氧基)、C1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基)、C6-14芳基-羰基氧基(例如，苯甲酰氧基)、C7-16芳烷基-羰基氧基(例如，苄基羰基氧基)、5至14元芳香杂环基羰基氧基(例如，烟酰氧基)、3至14元非芳香杂环基羰基氧基(例如，哌啶基羰基氧基)、C1-6烷氧基-羰基氧基(例如，叔丁氧基羰基氧基)、5至14元芳香杂环基氧基(例如，吡啶基氧基)、氨甲酰氧基、C1-6烷基-氨甲酰氧基(例如，甲基氨甲酰氧基)、C7-16芳烷基-氨甲酰氧基(例如，苄基氨甲酰氧基)、C1-6烷基磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基、乙基磺酰基氧基)和C6-14芳基磺酰氧基(例如，苯基磺酰基氧基)。
在本说明书中，“任选取代的硫烷基基团”的例子包括：任选具有“选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基和5至14元芳香杂环基团的取代基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”的硫烷基和卤代的硫烷基。
任选取代的硫烷基的优选例子包括：硫烷基(-SH)、C1-6烷硫基、C2-6烯基硫基(例如，烯丙基硫基、2-丁烯基硫基、2-戊烯基硫基、3-己烯基硫基)、C3-10环烷基硫基(例如，环己基硫基)、C6-14芳硫基(例如，苯硫基、萘硫基)、C7-16芳烷基硫基(例如，苯甲硫基、苯乙基硫基)、C1-6烷基-羰基硫基(例如，乙酰基硫基、丙酰基硫基、丁酰基硫基、异丁酰基硫基、新戊酰硫基)、C6-14芳基-羰基硫基(例如，苯甲酰基硫基)、5至14元芳香杂环基硫基(例如，吡啶基硫基)和卤代的硫基(例如，五氟硫基)。
在本说明书中，“任选取代的甲硅烷基”的例子包括：任选具有“1至3个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基和C7-16芳烷基的取代基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”的甲硅烷基。
任选取代的甲硅烷基的优选例子包括：三-C1-6烷基甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、叔丁基(二甲基)甲硅烷基)。
在本说明书中，“C1-6亚烷基基团”的例子包括：-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(C2H5)-、-CH(C3H7)-、-CH(CH(CH3)2)-、-(CH(CH3))2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH2-C(CH3)2-、-C(CH3)2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-C(CH3)2-和-C(CH3)2-CH2-CH2-CH2-。
在本说明书中，“C2-6亚烯基”的例子包括：-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-C(CH3)2-CH＝CH-、-CH＝CH-C(CH3)2-、-CH2-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-。
在本说明书中，“C2-6亚炔基”的例子包括：-C≡C-、-CH2-C≡C-、-C≡C-CH2-、-C(CH3)2-C≡C-、-C≡C-C(CH3)2-、-CH2-C≡C-CH2-、-CH2-CH2-C≡C-、-C≡C-CH2-CH2-、-C≡C-C≡C-、-C≡C-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-C≡C-。
如下式所示∶
在本说明书中，当与芳香环Q'稠合的非芳香环Q存在时，则非芳香环Q用C1C2键是双键的环来表示。
例如，当上述稠环QQ'是茚满环时，则非芳香环Q用环戊烯环来表示，芳香环Q'用苯环来表示。
下面详细说明式(I)中的每个符号的定义。
环A是任选进一步取代的6元芳香环。
环A的“任选进一步取代的6元芳香环”的“6元芳香环”的例子包括：苯环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环和三嗪环。
环A的“任选进一步取代的6元芳香环”的“6元芳香环”任选进一步被取代，例如，被选自上述取代基组A的取代基取代。取代基的数目是，例如，1至3个。当取代基的数目是2个或更多个时，相应的取代基可以相同或不同。
优选，环A是任选进一步被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的苯环。
R1是
(1)式-C(R1a)(CH3)(CH3)所代表的基团，其中，R1a是任选取代的C1-6烷氧基-C1-2烷基，或R1a与环A上的一个取代基键合，形成任选取代的5元烃环，其中，所述环A上的一个取代基键合到环A上的R1的键合位置的相邻位置，或
(2)三甲基甲硅烷基。
R1a的“任选取代的C1-6烷氧基-C1-2烷基”的“C1-6烷氧基-C1-2烷基”的例子包括：甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丁氧基甲基、异丁氧基甲基、仲丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、戊氧基甲基、己氧基甲基、1-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、1-丙氧基乙基、1-异丙氧基乙基、1-丁氧基乙基、1-异丁氧基乙基、1-仲丁氧基乙基、1-叔丁氧基乙基、1-戊氧基乙基、1-己氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-丙氧基乙基、2-异丙氧基乙基、2-丁氧基乙基、2-异丁氧基乙基、2-仲丁氧基乙基、2-叔丁氧基乙基、2-戊氧基乙基和2-己氧基乙基。
R1a的“任选取代的C1-6烷氧基-C1-2烷基”的“C1-6烷氧基-C1-2烷基”任选被取代，例如，任选被选自上述取代基组A的取代基取代。取代基的数目是，例如，1至3个。当取代基的数目是2个或更多个时，相应的取代基可以相同或不同。
当R1a与环A上的一个取代基键合形成“任选取代的5元烃环”时，其中，所述环A上的一个取代基与环A上的R1的键合位置的相邻位置键合，则
下式所代表的基团∶
例如，是下式所代表的基团∶
其中
是单键或双键。
由R1a和环A上的一个取代基形成的“任选取代的5元烃环”的“5元烃环”(其中，所述环A上的一个取代基与环A上的R1的键合位置的相邻位置键合)的例子包括环戊烯和环戊二烯。
由R1a和环A上的一个取代基形成的“任选取代的5元烃环”的“5元烃环”(其中，所述环A上的一个取代基与环A上的R1的键合位置的相邻位置键合)是任选取代的环，例如，任选被选自上述取代基组A的取代基取代。取代基的数目是，例如，1或2个。当取代基的数目是2个或更多个时，相应的取代基可以相同或不同。
优选，R1是
(1)式-C(R1a)(CH3)(CH3)所代表的基团，其中，R1a是C1-6烷氧基-C1-2烷基(例如，甲氧基甲基、乙氧基甲基)，或R1a与环A上的一个取代基键合，形成5元烃环(例如，环戊烯)，其中，所述环A上的一个取代基与环A上的R1的键合位置的相邻位置键合，或
(2)三甲基甲硅烷基。
更优选，R1是
(1)式-C(R1a)(CH3)(CH3)所代表的基团，其中，R1a与环A上的一个取代基键合，形成5元烃环(例如，环戊烯)，其中，所述环A上的一个取代基与环A上的R1的键合位置的相邻位置键合。
在另一个实施方案中，优选，R1是式-C(R1a)(CH3)(CH3)所代表的基团，其中，R1a与环A上的一个取代基键合，形成任选取代的5元烃环(例如，环戊烯)，其中，所述环A上的一个取代基与环A上的R1的键合位置的相邻位置键合。
R4是任选取代的C3-6环烷基。
R4的“任选取代的C3-6环烷基”的“C3-6环烷基”任选被取代，例如，任选被选自上述取代基组A的取代基取代。取代基的数目是，例如，1至3个。当取代基的数目是2个或更多个时，相应的取代基可以相同或不同。
优选，R4是任选被1至3个(优选1个)选自下列的取代基取代的C3-6环烷基(例如，环丙基、环丁基)：
(1)羧基，和
(2)任选被1至3个(优选1个)羧基取代的C1-6烷基(例如，甲基)。
在另一个实施方案中，优选，R4是任选被1至3个(优选1个)选自下列的取代基取代的C3-6环烷基(例如，环丙基、环丁基)：
(1)羧基，
(2)任选被1至3个(优选1个)选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(i)羧基，
(ii)任选被3至14元非芳香杂环基团(优选3至8元单环非芳香杂环基团(例如，二氧杂环戊烯基(优选1,3-二氧杂环戊烯基)))取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基)，其中，所述3至14元非芳香杂环基团任选被1至3个选自C1-6烷基(例如，甲基)和氧代的取代基取代，和
(iii)C7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基)，
(3)任选被3至14元非芳香杂环基团(优选3至8元单环非芳香杂环基团(例如，二氧杂环戊烯基(优选1,3-二氧杂环戊烯基)))取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，其中，所述3至14元非芳香杂环基团任选被1至3个选自C1-6烷基(例如，甲基)和氧代的取代基取代，和
(4)C7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基)。
在该实施方案中，更优选，R4是任选被1至3个(优选1个)选自下列的取代基取代的C3-6环烷基(例如，环丙基、环丁基)：
(1)羧基，
(2)任选被1至3个(优选1个)选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(i)羧基，
(ii)任选被3至14元非芳香杂环基团(优选3至8元单环非芳香杂环基团(例如，二氧杂环戊烯基(优选1,3-二氧杂环戊烯基)))取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基)，其中，所述3至14元非芳香杂环基团任选被1至3个选自C1-6烷基(例如，甲基)和氧代的取代基取代，和
(iii)C7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基)，
(3)任选被3至14元非芳香杂环基团(优选3至8元单环非芳香杂环基团(例如，二氧杂环戊烯基(优选1,3-二氧杂环戊烯基)))取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，其中，所述3至14元非芳香杂环基团任选被1至3个选自C1-6烷基(例如，甲基)和氧代的取代基取代，和
(4)C7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基)。
在该实施方案中，尤其优选，R4是任选被1至3个(优选1个)选自下列的取代基取代的C3-6环烷基(例如，环丙基、环丁基)：
(1)羧基，和
(2)任选被1至3个(优选1个)羧基取代的C1-6烷基(例如，甲基)。
在另一个实施方案中，优选，R4是环丙基或环丁基，每个任选被取代。
X是CR6或N。
R6是氢原子或取代基。
优选，R6是氢原子。
R5是任选取代的C1-6烷基或任选取代的C1-6烷氧基。
R5的“任选取代的C1-6烷基”的“C1-6烷基”任选被取代，例如，任选被选自上述取代基组A的取代基取代。取代基的数目是，例如，1至5个，优选1至3个。当取代基的数目是2个或更多个时，相应的取代基可以相同或不同。
R5的“任选取代的C1-6烷氧基”的“C1-6烷氧基”任选被取代，例如，任选被选自上述取代基组A的取代基取代。取代基的数目是，例如，1至5个，优选1至3个。当取代基的数目是2个或更多个时，相应的取代基可以相同或不同。
优选，R5是
(1)任选被1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C1-6烷基(例如，甲基)，或
(2)C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)。
更优选，R5是
(1)任选被1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C1-6烷基(例如，甲基)，或
(2)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)。
当X是CR6时，R5和R6任选组合形成环D，其中，环D是任选取代的5或6元含氧杂环，除了碳原子之外，还含有1至2个氧原子作为杂原子。
R5和R6组合形成的“除了碳原子之外还含有1至2个氧原子作为杂原子的任选取代的5或6元含氧杂环”的“除了碳原子之外还含有1至2个氧原子作为杂原子的5或6元含氧杂环”的例子包括：呋喃、二氢呋喃、二氧杂环戊烯(例如，1,2-二氧杂环戊烯、1,3-二氧杂环戊烯)、二噁英(例如，1,2-二噁英、1,3-二噁英、1,4-二噁英)、二氢二噁英(例如，二氢-1,2-二噁英、二氢-1,3-二噁英、二氢-1,4-二噁英)，等等。
R5和R6组合形成的“除了碳原子之外还含有1至2个氧原子作为杂原子的任选取代的5或6元含氧杂环”的“除了碳原子之外还含有1至2个氧原子作为杂原子的5或6元含氧杂环”任选被取代，例如，任选被选自上述取代基组A的取代基取代。取代基的数目是，例如，1至3个。当取代基的数目是2个或更多个时，相应的取代基可以相同或不同。
当X是CR6时，R5和R6组合形成的环D的例子包括二氢呋喃环和二氢二噁英环(例如，二氢-1,4-二噁英)。
下式所代表的部分结构∶
优选，是下式所代表的部分结构∶
更优选，没有形成环D。
在本说明书中解释的环、基团、取代基等等的优选例子，更优选组合使用。
化合物(I)的优选例子包括下列化合物。
[化合物A-1]
化合物(I)，其中
环A是任选进一步被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的苯环；
R1是
(1)式-C(R1a)(CH3)(CH3)所代表的基团，其中，R1a是C1-6烷氧基-C1-2烷基(例如，甲氧基甲基、乙氧基甲基)，或R1a与环A上的一个取代基键合，形成5元烃环(例如，环戊烯)，其中，所述环A上的一个取代基与环A上的R1的键合位置的相邻位置键合，或
(2)三甲基甲硅烷基；
R4是任选被1至3个(优选1个)选自下列的取代基取代的C3-6环烷基(例如，环丙基、环丁基)：
(1)羧基，和
(2)任选被1至3个(优选1个)羧基取代的C1-6烷基(例如，甲基)；
X是CR6或N；
R5是
(1)任选被1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C1-6烷基(例如，甲基)，或
(2)C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)；
R6是氢原子；
当X是CR6时，R5和R6任选组合形成环D，其中，环D是二氢呋喃环或二氢二噁英环(例如，二氢-1,4-二噁英)。
[化合物B-1]
化合物(I)，其中
环A是任选进一步被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的苯环；
R1是式-C(R1a)(CH3)(CH3)所代表的基团，其中，R1a与环A上的一个取代基键合，形成5元烃环(例如，环戊烯)，其中，所述环A上的一个取代基与环A上的R1的键合位置的相邻位置键合；
R4是任选被1至3个(优选1个)选自下列的取代基取代的C3-6环烷基(例如，环丙基、环丁基)：
(1)羧基，和
(2)任选被1至3个(优选1个)羧基取代的C1-6烷基(例如，甲基)；
X是CR6或N；
R5是
(1)任选被1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C1-6烷基(例如，甲基)，或
(2)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)；
R6是氢原子；
没有形成环D。
[化合物A-2]
化合物(I)，其中
环A是任选进一步被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的苯环；
R1是
(1)式-C(R1a)(CH3)(CH3)所代表的基团，其中，R1a是C1-6烷氧基-C1-2烷基(例如，甲氧基甲基、乙氧基甲基)，或R1a与环A上的一个取代基键合，形成5元烃环(例如，环戊烯)，其中，所述环A上的一个取代基与环A上的R1的键合位置的相邻位置键合，或
(2)三甲基甲硅烷基；
R4是任选被1至3个(优选1个)选自下列的取代基取代的C3-6环烷基(例如，环丙基、环丁基)：
(1)羧基，
(2)任选被1至3个(优选1个)选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(i)羧基，
(ii)任选被3至14元非芳香杂环基团(优选3至8元单环非芳香杂环基团(例如，二氧杂环戊烯基(优选1,3-二氧杂环戊烯基)))取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基)，其中，所述3至14元非芳香杂环基团任选被1至3个选自C1-6烷基(例如，甲基)和氧代的取代基取代，和
(iii)C7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基)，
(3)任选被3至14元非芳香杂环基团(优选3至8元单环非芳香杂环基团(例如，二氧杂环戊烯基(优选1,3-二氧杂环戊烯基)))取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，其中，所述3至14元非芳香杂环基团任选被1至3个选自C1-6烷基(例如，甲基)和氧代的取代基取代，和
(4)C7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基)；
X是CR6或N；
R5是
(1)任选被1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C1-6烷基(例如，甲基)，或
(2)C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)；
R6是氢原子；
当X是CR6时，R5和R6任选组合形成环D，其中，环D是二氢呋喃环或二氢二噁英环(例如，二氢-1,4-二噁英)。
[化合物B-2]
化合物(I)，其中
环A是任选进一步被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的苯环；
R1是
(1)式-C(R1a)(CH3)(CH3)所代表的基团，其中，R1a是C1-6烷氧基-C1-2烷基(例如，甲氧基甲基、乙氧基甲基)，或R1a与环A上的一个取代基键合，形成5元烃环(例如，环戊烯)，其中，所述环A上的一个取代基与环A上的R1的键合位置的相邻位置键合，或
(2)三甲基甲硅烷基；
R4是任选被1至3个(优选1个)选自下列的取代基取代的C3-6环烷基(例如，环丙基、环丁基)：
(1)羧基，
(2)任选被1至3个(优选1个)选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(i)羧基，
(ii)任选被3至14元非芳香杂环基团(优选3至8元单环非芳香杂环基团(例如，二氧杂环戊烯基(优选1,3-二氧杂环戊烯基)))取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基)，其中，所述3至14元非芳香杂环基团任选被1至3个选自C1-6烷基(例如，甲基)和氧代的取代基取代，和
(iii)C7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基)，
(3)任选被3至14元非芳香杂环基团(优选3至8元单环非芳香杂环基团(例如，二氧杂环戊烯基(优选1,3-二氧杂环戊烯基)))取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，其中，所述3至14元非芳香杂环基团任选被1至3个选自C1-6烷基(例如，甲基)和氧代的取代基取代，和
(4)C7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基)；
X是CR6或N；
R5是
(1)任选被1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C1-6烷基(例如，甲基)，或
(2)C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)；
R6是氢原子；
没有形成环D。
[化合物C-2]
化合物(I)，其中
环A是任选进一步被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的苯环；
R1是式-C(R1a)(CH3)(CH3)所代表的基团，其中，R1a与环A上的一个取代基键合，形成5元烃环(例如，环戊烯)，其中，所述环A上的一个取代基与环A上的R1的键合位置的相邻位置键合；
R4是任选被1至3个(优选1个)选自下列的取代基取代的C3-6环烷基(例如，环丙基、环丁基)：
(1)羧基，和
(2)任选被1至3个(优选1个)羧基取代的C1-6烷基(例如，甲基)；
X是CR6或N；
R5是
(1)任选被1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C1-6烷基(例如，甲基)，或
(2)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)；
R6是氢原子；
没有形成环D。
化合物(I)的具体例子包括实施例1至48的化合物。
化合物(I)的盐的例子包括：金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐，等等。金属盐的优选例子包括：碱金属盐，例如，钠盐、钾盐，等等；碱土金属盐，例如，钙盐、镁盐、钡盐，等等；铝盐，等等。与有机碱形成的盐的优选例子包括与下列有机碱形成的盐：三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己基胺、N,N'-二苄基乙二胺，等等。与无机酸成的盐的优选例子包括：与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等等形成的盐。与有机酸形成的盐的优选例子包括与下列有机酸成的盐：甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯二酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、枸橼酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸，等等。与碱性氨基酸形成的盐的优选例子包括与下列碱性氨基酸形成的盐：精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸，等等。与酸性氨基酸形成的盐的优选例子包括与下列酸性氨基酸形成的盐：门冬氨酸、谷氨酸，等等。
它们当中，优选可药用盐。例如，如果化合物在其中具有酸性官能团，盐的例子包括无机盐，例如，碱金属盐(例如，钠盐、钾盐，等等)，碱土金属盐，(例如，钙盐、镁盐、钡盐，等等)；铵盐，等等。如果化合物具有碱性官能团时，其盐的例子包括与无机酸形成的盐，例如，盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸，等等，以及与有机酸形成的盐，例如，乙酸、苯二酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、枸橼酸、琥珀酸、甲磺酸、对甲苯磺酸，等等。
下面解释本发明化合物(I)的制备方法。
可以按照例如柱色谱、重结晶、蒸馏等等方法，分离和纯化下面制备方法中所产生的中间体，或可以无需分离，直接用于下一步。中间体可以是盐形式的中间体。盐的例子包括化合物(I)的所举例说明的那些盐。
下式所代表的环A∶
在下面的制备方法中，与下式所代表的环A的含义相同∶
其在本发明的化合物(I)中进行了定义。
可以按照下列方法A，制备本发明的化合物(I)。
[方法A]
其中，每个符号如上所述。
该步骤是使化合物(II)或其盐进行酰化反应、从而使化合物(II)或其盐转化为化合物(I)的步骤。
在酰化反应中，化合物(II)或其盐与化合物(III)或其盐反应，可以制备化合物(I)。
化合物(III)或其盐可以是商购产品，或还可以按照本来已知的方法或与其类似的方法制备。
按照本来已知的方法，例如，Jikken Kagaku Kouza(第4版，1991，vol.22，organic synthesis IV(the Chemical Society of Japan ed.))等等所描述的方法，或与其类似的方法，可以进行酰化反应。该方法的例子包括：使用缩合剂的方法、通过反应性的衍生物的方法，等等。
“使用缩合剂的方法”所使用的缩合剂的例子包括：(二甲基氨基)-N,N-二甲基(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)甲亚铵(methaneiminium)六氟磷酸盐(HATU)、1-[(1-(氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)-二甲基氨基-吗啉代)]碳鎓六氟磷酸盐(COMU)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物(T3P)、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳酰亚胺(DIC)、N-乙基-N'-3-二甲基氨基丙基碳二亚胺和A盐酸盐其(WSC、WSC·HCl、EDCI)、苯并三唑-1-基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)、叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、(4-氧代苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4H)-基)磷酸二乙基酯(DETBT)、(3-羟基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-b]pyridinato-O))三-1-吡咯烷基-磷六氟磷酸盐(PyAOP)、N,N,N',N'-四甲基-O-(3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3-基)脲四氟硼酸盐(TDBTU)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物(DMT-MM)和其水合物，等等。它们可以单独使用，或与添加剂(例如、N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑或3-羟基-4-氧代-3,4-二氢-1,2,3-苯并三嗪，等等)组合使用。每1mol化合物(II)，所使用的缩合剂的量通常是大约1至10mol当量，优选大约1至2mol当量。每1mol化合物(II)，所使用的添加剂的量是大约1至10mol当量，优选大约1至2mol当量。
上述反应通常在不会不利地影响该反应的溶剂中进行，并且为了反应的进展，可以加入碱。溶剂的例子包括：烃(苯、甲苯，等等)、醚(乙醚、二噁烷、四氢呋喃，等等)、酯(乙酸乙酯，等等)、卤代烃(氯仿、二氯甲烷，等等)、酰胺(N,N-二甲基甲酰胺，等等)、芳香族胺(吡啶，等等)、水，等等，并且根据情况，可以将它们混合。碱的例子包括：碱金属氢氧化物(氢氧化钠、氢氧化钾，等等)、碳酸氢盐(碳酸氢钠、碳酸氢钾，等等)、碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾，等等)、乙酸盐(乙酸钠，等等)、叔胺(三甲胺、三乙胺、N-甲基吗啉、二异丙胺，等等)、芳香族胺(吡啶、甲基吡啶、N,N-二甲苯胺、4-二甲基氨基吡啶，等等)，等等。每1mol化合物(II)，所使用的碱的量通常是大约1至100mol当量，优选大约1至5mol当量。
反应温度通常是大约-80至150℃，优选大约0至50℃，反应时间通常是大约0.5至48小时，优选0.5至16小时。
在“通过反应性的衍生物的方法”中，反应性的衍生物的例子包括下式所代表的化合物∶
其中，LG是离去基团，其它符号如上所述(在下文中，称为化合物(IIIa))，或其盐(例如，酰卤、酸酐、混合酸酐、活化酯，等等)，等等。
离去基团LG的例子包括：卤素原子(氯原子、溴原子、碘原子，等等)、取代的磺酰氧基(C1-6烷基磺酰氧基，例如，甲磺酰氧基、乙磺酰氧基，等等；C6-14芳基磺酰氧基，例如，苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基，等等；C7-16芳烷基磺酰氧基，例如，苄基磺酰氧基，等等)、酰氧基(乙酰氧基、苯甲酰氧基，等等)、被杂环基团或芳基取代的氧基(2,5-二氧代-1-吡咯烷基、苯并三唑基、喹啉基、4-硝基苯基，等等)、杂环基团(咪唑基，等等)，等等。另外，LG任选与R4键合，形成环，化合物(IIIa)可以是，例如，酸酐(3-氧杂二环[3.1.1]庚烷-2,4-二酮、3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2,4-二酮、3-氧杂二环[4.1.0]庚烷-2,4-二酮、3-氧杂二环[4.2.1]壬烷-2,4-二酮，等等)。
可以按照本来已知的方法，使化合物(III)转化为反应性的衍生物(化合物(IIIa))。例如，可以采用使用酰基卤(例如，亚硫酰氯、草酰氯、等等)的方法、使用卤化磷和磷酸(例如，三氯化磷、五氯化磷，等等)方法等等，使化合物(III)转化为酰基卤。通过反应性的衍生物的方法，通常在不会不利地影响该反应的溶剂中进行，溶剂根据化合物(IIIa)的种类而改变，并且为了反应的进展，可以加入碱。该反应所使用的溶剂和碱的种类和数量、反应温度和反应时间与上述“使用缩合剂的方法”相同。
方法A使用的原料化合物可以按照下列方法B-L制备。
[方法B]
其中，R7是任选取代的烃基团，PG是氨基的保护基，其它符号如上所述。
氨基的保护基PG的例子包括：叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz或Z)、苄基(Bn)、4-甲氧苯甲基(PMB)、三氟乙酰基(CF3CO)，等等。
(步骤1)
该步骤是化合物(IV)或其盐与化合物(V)或其盐在碱的存在下反应制备化合物(VI)或其盐的步骤。
化合物(IV)或其盐和化合物(V)或其盐可以是商购产品，或还可以按照本来已知的方法或与其类似的方法制备。
每1mol化合物(IV)，所使用的化合物(V)的量通常是1至10mol当量，优选大约1至2mol当量。
上述反应通常在不会不利地影响该反应的溶剂中进行，并且为了反应的进展，可以加入碱。溶剂的例子包括：烃(苯、甲苯，等等)、醚(乙醚、二噁烷、四氢呋喃，等等)、酯(乙酸乙酯，等等)、卤代烃(氯仿、二氯甲烷，等等)、酰胺(N,N-二甲基甲酰胺，等等)、芳香族胺(吡啶，等等)、水，等等，并且根据情况，可以将它们混合。碱的例子包括：碱金属氢氧化物(氢氧化钠、氢氧化钾，等等)、碳酸氢盐(碳酸氢钠、碳酸氢钾，等等)、碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾，等等)、乙酸盐(乙酸钠，等等)、叔胺(三甲胺、三乙胺、N-甲基吗啉、二异丙胺，等等)、芳香族胺(吡啶、甲基吡啶、N,N-二甲苯胺、4-二甲基氨基吡啶，等等)，等等。每1mol化合物(IV)，所使用的碱的量通常是大约1至100mol当量，优选大约1至5mol当量。
反应温度通常是大约-80至150℃，优选大约0至50℃，反应时间通常是大约0.5至48小时，优选0.5至16小时。
(步骤2)
该步骤是用三氯氧磷和氯化锌(II)处理化合物(VI)或其盐来制备化合物(VII)或其盐的步骤。
每1mol化合物(VI)，所使用的三氯氧磷的量通常是大约1至10mol当量，优选大约1至5mol当量。
每1mol化合物(VI)，所使用的氯化锌(II)的量通常是大约0.1至2mol当量，优选大约0.1至1mol当量。
该反应通常在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。溶剂的例子包括：烃(苯、甲苯，等等)、醚(乙醚、二噁烷、四氢呋喃，等等)、腈(乙腈，等等)、卤代烃(氯仿、二氯甲烷，等等)，等等，并且根据情况，可以将它们混合。
反应温度通常是大约-80至150℃，优选大约0至10℃，反应时间通常是大约0.5至100小时，优选0.5至10小时。
(步骤3)
该步骤是使化合物(VII)或其盐进行还原反应来制备化合物(VIII)或其盐的步骤。
通过使用各种还原反应，该反应可以在对于该反应惰性的溶剂中进行。可以按照本来已知的方法进行还原反应。其实例包括：使用金属氢化物的方法、使用催化氢化反应的方法。
金属氢化物的例子包括：硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化锌、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化锂、二丁基氢化铝、氢化铝、氢化铝锂、硼烷复合物(硼烷-THF复合物、儿茶酚硼烷，等等)，等等。其中，优选硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠，等等。每1mol化合物(VII)，所使用的金属氢化物的量是，例如，大约1至大约50mol当量，优选大约1至大约10mol当量。
使用金属氢化物的还原反应通常在对于该反应惰性的溶剂中进行。溶剂的例子包括：芳香烃(甲苯、二甲苯，等等)、脂肪族烃(庚烷、己烷、等等)、卤代烃(氯仿、二氯甲烷，等等)、醚(乙醚、四氢呋喃、二噁烷，等等)、醇(甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇、苯甲醇，等等)、腈(乙腈，等等)、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜，等等。这些溶剂可以以其合适比例的两种或多种的混合物形式使用。
反应温度通常是大约-80℃至大约80℃，优选大约-40℃至大约40℃，反应时间通常是大约5分钟至大约48小时，优选大约1小时至大约24小时。
催化氢化反应可以在催化剂的存在下、在氢气氛围中进行。催化剂的例子包括钯，例如，钯/碳、氢氧化钯/碳、氧化钯，等等；镍，例如，Raney镍催化剂，等等；铂，例如，氧化铂、铂/碳，等等；铑，例如，铑/碳，等等，等等。每1mol的化合物(VII)，其使用数量通常是大约0.001至大约1mol当量，优选大约0.01mol至大约0.5mol当量。
催化氢化反应通常在对于该反应惰性的溶剂中进行。溶剂的例子包括：醇(甲醇、乙醇、丙醇、丁醇，等等)、烃(苯、甲苯、二甲苯，等等)、卤代烃(二氯甲烷、氯仿，等等)、醚(乙醚、二噁烷、四氢呋喃，等等)、酯(乙酸乙酯，等等)、酰胺(N,N-二甲基甲酰胺，等等)、羧酸(乙酸，等等)、水和其混合物。
该反应的氢气压力通常是大约1至大约50atm，优选大约1至大约10atm。反应温度通常是大约0℃至大约150℃，优选大约20℃至大约100℃，反应时间通常是大约5分钟至大约72小时，优选大约0.5小时至大约40小时。
(步骤4)
该步骤是使化合物(IV)或其盐与化合物(IX)或其盐进行环化反应来制备化合物(VIII)或其盐的步骤。
该反应所使用的化合物(IV)或其盐和化合物(IX)或其盐可以是商购产品，或还可以按照本来已知的方法或与其类似的方法制备。
每1mol化合物(IV)，所使用的化合物(IX)的量通常是1至10mol当量，优选大约1至2mol当量。
该反应通常在不会不利地影响该反应的溶剂中进行，并且为了反应的进展，可以加入酸。不会不利地影响该反应的溶剂的例子包括：醇(甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇，等等)、芳香烃(苯、甲苯、二甲苯，等等)、脂肪族烃(己烷、庚烷，等等)、卤代烃(二氯甲烷、氯仿，等等)、醚(乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷，等等)、腈(乙腈，等等)、酯(乙酸乙酯，等等)，等等。
反应温度是，例如，大约0至200℃，优选大约25至120℃。反应时间根据化合物(IV)或其盐的种类、反应温度等等而变化，例如，大约0.5至100小时，优选大约0.5至24小时。
为了反应进展所使用的酸的例子包括无机酸(盐酸、氢溴酸、硫酸，等等)、路易斯酸(氯化铝、氯化锡、溴化锌，等等)，等等。其中，优选盐酸、氢溴酸和氯化铝。所使用的酸的量根据溶剂的种类和其它反应条件而变化，每1mol化合物(IV)，通常使用大约1mol当量或更多的酸。
(步骤5)
该步骤是使化合物(VIII)或其盐进行氨基保护反应来制备化合物(X)或其盐的步骤。
当用Boc基团保护氨基时，该反应通过化合物(VIII)或其盐与二碳酸二叔丁基酯(Boc2O)在碱的存在下、在不会不利地影响该反应的溶剂中的反应来进行。
该步骤所使用的碱的例子包括：无机碱(碱金属氢化物，例如，氢化钠、氢化锂，等等，碱金属氢氧化物，例如，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾，等等，碱金属碳酸氢盐，例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾，等等，碱金属碳酸盐，例如，碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯，等等，碱金属醇化物，例如，甲醇钠、乙醇钠，等等，等等)、有机碱(胺，例如，三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺，等等，环胺，例如，吡啶、4-二甲基氨基吡啶，等等，等等)，等等。其中，优选氢化钠和三乙胺。所使用的碱的量根据溶剂的种类和其它反应条件而变化，每1mol化合物(VIII)，通常使用大约1至10mol当量，优选大约1至5mol当量。
不会不利地影响该反应的溶剂的例子包括：芳香烃(苯、甲苯、二甲苯，等等)、脂肪族烃(己烷、庚烷，等等)、卤代烃(二氯甲烷、氯仿，等等)、醚(乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷，等等)、腈(乙腈，等等)、酯(乙酸乙酯，等等)、酰胺(二甲基甲酰胺，等等)、亚砜(二甲亚砜，等等)和水，等等。这些溶剂可以以其合适比例的两种或多种的混合物形式使用。
每1mol化合物(VIII)，该步骤所使用的Boc2O的量是大约1至10mol当量，优选大约1至2mol当量。
反应温度是，例如，大约-10至100℃。反应时间根据化合物(VIII)或其盐的种类、反应温度等等而变化，例如，大约0.5至100小时，优选大约0.5至24小时。
当用Cbz(Z)基团保护氨基时，该反应通过化合物(VIII)或其盐与氯甲酸苄基酯在不会不利地影响该反应的溶剂中的反应来进行。该步骤所使用的碱、溶剂和试剂的种类和数量、反应温度和反应时间与上述Boc基团保护氨基的相同。
当用Bn基团保护氨基时，该反应通过化合物(VIII)或其盐与苯甲醛在不会不利地影响该反应的溶剂中的反应来进行，而后用还原剂处理所得到的化合物，或通过化合物(VIII)或其盐与苄基溴在碱的存在下、在不会不利地影响该反应的溶剂中的反应来进行。
当化合物(VIII)或其盐与苯甲醛反应时，不会不利地影响该反应的溶剂的例子包括：烃(庚烷、己烷、甲苯、二甲苯，等等)、卤代烃(氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷，等等)、醚(乙醚、四氢呋喃、二噁烷，等等)、酯(乙酸乙酯、乙酸叔丁酯，等等)、醇(甲醇、乙醇、2-丙醇，等等)、腈(乙腈、丁腈，等等)、酰胺(二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺，等等)、亚砜(二甲亚砜，等等)和其混合溶剂。
该反应所使用的还原剂的例子包括：金属氢化物(例如，硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化锌、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化锂、二异丁基氢化铝、氢化铝、氢化铝锂)、硼烷复合物(硼烷-THF复合物、儿茶酚硼烷，等等)，等等。每1mol化合物(VIII)，所使用的金属氢化物的量是大约1至大约50mol当量。
在该反应中，如果需要的话，为了反应进展，可以加入催化剂。催化剂的例子包括：无机酸(盐酸、氢溴酸、硫酸，等等)、羧酸(甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸，等等)、磺酸(甲磺酸、对甲苯磺酸，等等)、路易斯酸(氯化铝、氯化锌、溴化锌、三氟化硼、氯化钛，等等)、乙酸盐(乙酸钠、乙酸钾，等等)、分子筛(分子筛3A、4A、5A，等等)、脱水剂(硫酸镁，等等)，等等。每1mol化合物(VIII)，所使用的催化剂的量通常是大约0.01至50mol当量，优选大约0.1mol至10mol当量。
每1mol化合物(VIII)，所使用的苯甲醛的量通常是大约1至10mol当量，优选大约1至2mol当量。
反应温度通常是大约0℃至200℃，优选大约20℃至150℃，反应时间通常是大约0.5小时至48小时，优选大约0.5小时至24小时。
当化合物(VIII)或与苄基溴反应时，该反应所使用的碱的例子包括：无机碱(碱金属氢化物，例如，氢化钠、氢化锂，等等，碱金属氢氧化物，例如，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾，等等，碱金属碳酸氢盐，例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾，等等，碱金属碳酸盐，例如，碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯，等等，碱金属醇化物，例如，甲醇钠、乙醇钠，等等，等等)、有机碱(胺，例如，三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺，等等，环胺，例如，吡啶、4-二甲基氨基吡啶，等等，等等)，等等。它们当中，优选碳酸钾。所使用的碱的量根据溶剂的种类和其它反应条件而变化，每1mol化合物(VIII)，通常使用大约1至10mol当量，优选大约1至5mol当量。
每1mol化合物(VIII)，所使用的苄基溴的量通常是大约1至10mol当量，优选大约1至2mol当量。
不会不利地影响该反应的溶剂的例子包括：芳香烃(苯、甲苯、二甲苯，等等)、脂肪族烃(己烷、庚烷，等等)、卤代烃(二氯甲烷、氯仿，等等)、醚(乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷，等等)、腈(乙腈，等等)、酯(乙酸乙酯，等等)、酰胺(二甲基甲酰胺，等等)、亚砜(二甲亚砜，等等)，等等。它们当中，优选乙腈。这些溶剂可以以其合适比例的两种或多种的混合物形式使用。
反应温度是，例如，大约0至100℃，优选大约25至100℃。反应时间根据化合物(VIII)或其盐的种类、反应温度等等而变化，例如，大约0.5至100小时，优选大约0.5至24小时。
当用PMB基团保护氨基时，该反应通过化合物(VIII)或其盐与4-甲氧苯甲醛在不会不利地影响该反应的溶剂中的反应来进行，而后用还原剂处理所得到的化合物。
该步骤所使用的溶剂、还原剂、试剂和添加剂的种类和数量、反应温度和反应时间与上述Bn基团保护氨基的相同。
当用CF3CO基团保护氨基时，该反应通过化合物(VIII)或其盐与三氟乙酸酐在碱的存在下、在不会不利地影响该反应的溶剂中的反应来进行。该步骤所使用的碱、溶剂和试剂的种类和数量、反应温度和反应时间与上述Boc基团保护氨基的相同。
(步骤6)
该步骤是使化合物(X)或其盐进行水解反应、使化合物(X)或其盐转化为化合物(XI)或其盐的步骤。该反应可以按照本来已知的方法进行，如果需要的话，通常，在酸或碱的存在下、在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。
酸的例子包括：无机酸(盐酸、氢溴酸、硫酸、等等)、羧酸(乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸，等等)、磺酸(甲磺酸、对甲苯磺酸，等等)、路易斯酸(氯化铝、氯化锡、溴化锌，等等)，等等，可以使用这些酸的两种或多种的混合物。所使用的酸的量根据溶剂的种类和其它反应条件而变化，每1mol化合物(X)，通常使用大约0.1mol当量或更多的酸。它们可以用作溶剂。
碱的例子包括：无机碱(碱金属氢氧化物，例如，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾，等等，碱金属碳酸氢盐，例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾，等等，碱金属碳酸盐，例如，碳酸钠、碳酸钾，等等，醇化物，例如，甲醇钠、乙醇钠，等等，等等)、有机碱(胺，例如，三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺，等等，环胺，例如，吡啶、4-二甲基氨基吡啶，等等，等等)，等等。它们当中，优选氢氧化钠。所使用的碱的量根据溶剂的种类和其它反应条件而变化，每1mol化合物(X)，通常使用大约0.1至10mol当量，优选大约1至5mol当量。
不会不利地影响该反应的溶剂的例子包括：醇(甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇，等等)、烃(苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷，等等)、卤代烃(二氯甲烷、氯仿，等等)、醚(乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷，等等)、腈(乙腈，等等)、羧酸(乙酸，等等)、酰胺(二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺，等等)、亚砜(二甲亚砜，等等)、水，等等。其中，优选乙醇、四氢呋喃和水。这些溶剂可以以其合适比例的两种或多种的混合物形式使用。
反应温度是，例如，大约-50至200℃，优选大约0至100℃。反应时间根据化合物(X)或其盐的种类、反应温度等等而变化，例如，大约0.5至100小时，优选大约0.5至24小时。
(步骤7)
该步骤是化合物(XI)或其盐与化合物(XII)或其盐在缩合剂的存在下反应来制备化合物(XIII)或其盐的步骤。
该步骤可以利用与方法A中的“使用缩合剂的方法”一样的方法来进行。
(步骤8)
该步骤是使化合物(XIII)或其盐进行脱保护反应来制备化合物(II)或其盐的步骤。
该脱保护反应可以按照本来已知的方法(例如，“Protective Groups in Organic Synthesis，第三版”，Wiley-Interscience，Inc.(1999)(Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts)所描述的方法)来进行。
当PG是Boc基团时，脱保护反应可以在酸的存在下、在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。
酸的例子包括：无机酸(盐酸、氢溴酸、硫酸、等等)、羧酸(乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸，等等)、磺酸(甲磺酸、对甲苯磺酸，等等)、路易斯酸(氯化铝、氯化锡、溴化锌，等等)，等等，可以使用这些酸的两种或多种的混合物。所使用的酸的量根据溶剂的种类和其它反应条件而变化，每1mol化合物(XIII)，通常使用大约0.1mol当量或更多的酸。它们可以用作溶剂。
不会不利地影响该反应的溶剂的例子包括：醇(甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇，等等)、芳香烃(苯、甲苯、二甲苯，等等)、脂肪族烃(己烷、庚烷，等等)、卤代烃(二氯甲烷、氯仿，等等)、醚(乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷，等等)、腈(乙腈，等等)、酯(乙酸乙酯，等等)、羧酸(乙酸，等等)、酰胺(N,N-二甲基甲酰胺，等等)、亚砜(二甲亚砜，等等)、水和其混合溶剂。
反应温度是，例如，大约-50至200℃，优选大约0至100℃。反应时间根据化合物(XIII)或其盐的种类、反应温度等等而变化，例如，大约0.5至100小时，优选大约0.5至24小时。
当PG是Bn基团、Cbz(Z)基团或PMB基团时，可以通过催化氢化反应、氧化反应或酸水解反应来进行脱保护反应。
催化氢化反应可以在催化剂的存在下、在氢气氛围中进行。催化剂的例子包括钯，例如，钯/碳、氢氧化钯/碳、氧化钯，等等；镍，例如，Raney镍催化剂，等等；铂，例如，氧化铂、铂/碳，等等；铑，例如，铑/碳，等等，等等。每1mol化合物(XIII)，其使用数量通常是大约0.001至大约1mol当量，优选大约0.01mol至大约0.5mol当量。
催化氢化反应通常在对于该反应惰性的溶剂中进行。溶剂的例子包括：醇，例如，甲醇、乙醇、丙醇、丁醇，等等；烃，例如，苯、甲苯、二甲苯，等等；卤代烃，例如，二氯甲烷、氯仿，等等；醚，例如，乙醚、二噁烷、四氢呋喃，等等；酯，例如，乙酸乙酯，等等；酰胺，例如，N,N-二甲基甲酰胺，等等；羧酸，例如，乙酸，等等；水和其混合物。
该反应的氢气压力通常是大约1至50atm，优选大约1至10atm。反应温度通常是大约0℃至150℃，优选大约20℃至100℃，反应时间通常是大约5分钟至72小时，优选大约0.5小时至40小时。
氧化反应所使用的氧化剂的例子包括硝酸铈铵(IV)。每1mol化合物(XIII)，其所使用的量是大约1至大约50mol当量。
在不会不利地影响反应的溶剂中进行氧化反应。溶剂的例子包括：腈(例如，乙腈)、烃(例如，苯、甲苯、二甲苯)、卤代烃(例如，二氯甲烷、氯仿)、醚(例如，乙醚、二噁烷、四氢呋喃)、酰胺(例如，N,N-二甲基甲酰胺)、水和其混合物。
反应温度通常是大约0℃至150℃，优选大约20℃至100℃，反应时间通常是大约5分钟至72小时，优选大约0.5小时至40小时。
酸水解所使用的酸的例子包括三氟乙酸。酸可以用作溶剂。反应温度通常是大约0℃至150℃，优选大约0℃至30℃，反应时间通常是大约5分钟至72小时，优选大约0.5小时至40小时。
当PG是CF3CO基团时，脱保护反应可以在碱的存在下、在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。
碱的例子包括：无机碱(碱金属氢氧化物，例如，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾，等等，碱金属碳酸氢盐，例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾，等等，碱金属碳酸盐，例如，碳酸钠、碳酸钾，等等，醇化物，例如，甲醇钠、乙醇钠，等等，等等)，等等。每1mol化合物(XIII)，所使用的碱的量通常是大约1至100mol当量，优选大约1至20mol当量。
不会不利地影响该反应的溶剂的例子包括：烃(苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷，等等)、卤代烃(二氯甲烷、氯仿，等等)、醚(乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷，等等)、腈(乙腈，等等)、酰胺(N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，等等)、亚砜(二甲亚砜，等等)、水，等等。这些溶剂可以以其合适比例的两种或多种的混合物形式使用。
反应温度是，例如，大约-50至200℃，优选大约0至100℃。反应时间根据化合物(XIII)或其盐的种类、反应温度等等而变化，例如，大约0.5至24小时，优选大约0.5至2小时。
[方法C]
当化合物(XI)是下式所代表的化合物或其盐时，
其中，R8是任选取代的C1-6烷基，其它符号如上所述(在下文中，称为化合物(XIa))，该化合物可以按照方法C来制备。
其中，Boc是叔丁氧羰基，其它符号如上所述。
(步骤1)
该步骤是使化合物(IVa)与化合物(IXa)进行环化反应来制备化合物(VIIIa)的步骤。
该反应所使用的化合物(IVa)和化合物(IXa)可以是商购的产品，或还可以按照本来已知的方法或与其类似的方法制备。
每1mol化合物(IVa)，所使用的化合物(IXa)的量通常是大约1至10mol当量，优选大约1至2mol当量。
在不会不利地影响反应的溶剂中进行该步骤。不会不利地影响该反应的溶剂的例子包括：醇(甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇，等等)、芳香烃(苯、甲苯、二甲苯，等等)、脂肪族烃(己烷、庚烷，等等)、卤代烃(二氯甲烷、氯仿，等等)、醚(乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷，等等)、腈(乙腈，等等)、酯(乙酸乙酯，等等)，等等。
反应温度是，例如，大约0至100℃，优选大约25至100℃。反应时间根据反应温度等等而变化，例如，大约0.5至100小时，优选大约0.5至24小时。
(步骤2)
该步骤是通过Boc基团使化合物(VIIIa)进行保护反应来制备化合物(Xa)的步骤。
在碱的存在下，在不会不利地影响该反应的溶剂中，通过化合物(VIIIa)与二碳酸二叔丁基酯(Boc2O)的反应，进行该反应。
该步骤所使用的碱的例子包括：无机碱(碱金属氢化物，例如，氢化钠、氢化锂，等等，碱金属氢氧化物，例如，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾，等等，碱金属碳酸氢盐，例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾，等等，碱金属碳酸盐，例如，碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯，等等，碱金属醇化物，例如，甲醇钠、乙醇钠，等等，等等)、有机碱(胺，例如，三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺，等等，环胺，例如，吡啶、4-二甲基氨基吡啶，等等，等等)，等等。其中，优选氢化钠和三乙胺。所使用的碱的量根据溶剂的种类和其它反应条件而变化，每1mol化合物(VIIIa)，通常使用大约1至10mol当量，优选大约1至5mol当量。
不会不利地影响该反应的溶剂的例子包括：芳香烃(苯、甲苯、二甲苯，等等)、脂肪族烃(己烷、庚烷，等等)、卤代烃(二氯甲烷、氯仿，等等)、醚(乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷，等等)、腈(乙腈，等等)、酯(乙酸乙酯，等等)、酰胺(二甲基甲酰胺，等等)、亚砜(二甲亚砜，等等)和水，等等。这些溶剂可以以其合适比例的两种或多种的混合物形式使用。
每1mol化合物(VIIIa)，该步骤所使用的Boc2O的量是大约1至10mol当量，优选大约1至2mol当量。
反应温度是，例如，大约-10至100℃。反应时间根据化合物(VIIIa)或其盐的种类、反应温度等等而变化，例如，大约0.5至100小时，优选大约0.5至24小时。
(步骤3)
该步骤是在碱的存在下使化合物(Xa)与下式所代表的化合物或其盐进行烷基化反应来制备化合物(XV)或其盐的步骤：
R8-LG(XIV)
其中，每个符号如上所述(在下文中，称为化合物(XIV))。
化合物(XIV)可以是商购的产品，或还可以按照本来已知的方法或与其类似的方法制备。
该反应所使用的碱的例子包括：无机碱(碱金属氢化物，例如，氢化钠、氢化锂，等等，碱金属氢氧化物，例如，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾，等等，碱金属碳酸氢盐，例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾，等等，碱金属碳酸盐，例如，碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯，等等)，等等。所使用的碱的量根据溶剂的种类和其它反应条件而变化，每1mol化合物(Xa)，通常使用大约1至10mol当量，优选大约1至5mol当量。
每1mol化合物(Xa)，所使用的化合物(XIV)的量通常是大约1至10mol当量，优选大约1至3mol当量。
在不会不利地影响反应的溶剂中进行该步骤。不会不利地影响该反应的溶剂的例子包括：芳香烃(苯、甲苯、二甲苯，等等)、脂肪族烃(己烷、庚烷，等等)、卤代烃(二氯甲烷、氯仿，等等)、醚(乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷，等等)、腈(乙腈，等等)、酯(乙酸乙酯，等等)、酰胺(二甲基甲酰胺，等等)、亚砜(二甲亚砜，等等)，等等。这些溶剂可以以其合适比例的两种或多种的混合物形式使用。
反应温度是，例如，大约-75至200℃，优选大约-10至30℃。反应时间根据化合物(Xa)的种类、反应温度等等而变化，例如，大约0.5至100小时，优选大约0.5至24小时。
(步骤4)
该步骤是使化合物(XV)或其盐进行水解反应、使化合物(XV)或其盐转化为化合物(XIa)或其盐的步骤。
可以利用与方法B的步骤6所描述的方法一样的方法进行该步骤。
[方法D]
当化合物(XI)是下式所代表的化合物或其盐时，
其中，R8是任选卤代的C1-6烷基，其它符号如上所述(在下文中，称为化合物(XIb))，该化合物可以按照方法D来制备。
其中，每个符号如上所述。
(步骤1)
该步骤是使化合物(Xa)进行三氟甲磺酰化反应来制备化合物(XVI)的步骤。
可以在碱和三氟甲磺酰化试剂的存在下进行该反应。
该反应所使用的碱的例子包括：无机碱(碱金属氢化物，例如，氢化钠、氢化锂，等等，碱金属氢氧化物，例如，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾，等等，碱金属碳酸氢盐，例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾，等等，碱金属碳酸盐，例如，碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯，等等，等等)、有机碱(胺，例如，三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一-7-烯，等等，环胺，例如，吡啶、4-二甲基氨基吡啶，等等，等等)，等等。所使用的碱的量根据溶剂的种类和其它反应条件而变化，每1mol化合物(Xa)，通常使用大约1至10mol当量，优选大约1至5mol当量。
该反应所使用的三氟甲磺酰化试剂的例子包括：三氟甲磺酰基氯、三氟甲磺酸酐、N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)、N-(5-氯-2-吡啶基)三氟甲磺酰亚胺，等等。所使用的三氟甲磺酰化试剂的量根据溶剂的种类和其它反应条件而变化，每1mol化合物(Xa)，通常使用大约1至10mol当量，优选大约1至5mol当量。
在不会不利地影响反应的溶剂中进行该步骤。不会不利地影响该反应的溶剂的例子包括：芳香烃(苯、甲苯、二甲苯，等等)、脂肪族烃(己烷、庚烷，等等)、卤代烃(二氯甲烷、氯仿，等等)、醚(乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷，等等)、腈(乙腈，等等)、酯(乙酸乙酯，等等)、酰胺(二甲基甲酰胺，等等)、亚砜(二甲亚砜，等等)，等等。这些溶剂可以以其合适比例的两种或多种的混合物形式使用。
反应温度是，例如，大约-10至100℃。反应时间根据化合物(Xa)的种类、反应温度等等而变化，例如，大约0.5至100小时，优选大约0.5至24小时。
(步骤2)
该步骤是使化合物(XVI)进行氰化反应来制备化合物(XVII)的步骤。
在过渡金属催化剂的存在下，在不会不利地影响该反应的溶剂中，使用氰化试剂，可以进行该反应。
该反应所使用的过渡金属催化剂的例子包括：钯催化剂(乙酸钯、氯化钯、四(三苯基膦)钯，等等)、镍催化剂(氯化镍，等等)，等等。在必要时，可以使用配体(三苯基膦、三叔丁基膦、S-Phos、BINAP，等等)。所使用的过渡金属催化剂的量根据溶剂的种类和其它反应条件而变化，每1mol化合物(XVI)，通常使用大约0.001至1mol当量，优选大约0.1至0.5mol当量。每1mol化合物(XVI)，所使用的配体的量是大约0.001至1mol当量。
该反应所使用的氰化试剂的例子包括氰化锌、氰化铜，等等。W所使用的氰化试剂的量根据溶剂的种类和其它反应条件而变化，每1mol化合物(XVI)，通常使用大约0.5至10mol当量，优选大约0.5至2mol当量。
不会不利地影响该反应的溶剂的例子包括：芳香烃(苯、甲苯、二甲苯，等等)、脂肪族烃(己烷、庚烷，等等)、卤代烃(二氯甲烷、氯仿，等等)、醚(乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷，等等)、腈(乙腈，等等)、酯(乙酸乙酯，等等)、酰胺(二甲基甲酰胺，等等)、亚砜(二甲亚砜，等等)，等等。这些溶剂可以以其合适比例的两种或多种的混合物形式使用。
反应温度是，例如，大约-10至200℃。反应时间根据化合物(XVI)的种类、反应温度等等而变化，例如，大约0.5至100小时，优选大约0.5至24小时。在必要时，可以在微波照射下进行该反应。
(步骤3)
该步骤是使化合物(XVII)进行还原反应来制备化合物(XVIII)的步骤。
在Raney镍催化剂的存在下，在氢气氛围中，或使用氢供体，可以进行还原反应。
每1mol化合物(XVII)，所使用的Raney镍催化剂的量通常是大约0.001至10mol当量，优选大约0.01至2mol当量。
该反应的氢气压力通常是大约1至50atm，优选大约1至10atm。
氢供体的例子包括次磷酸钠。每1mol化合物(XVII)，其使用数量通常是大约1至100mol当量，优选大约1至20mol当量。
在对于该反应惰性的溶剂中进行该反应。溶剂的例子包括：醇，例如，甲醇、乙醇、丙醇、丁醇，等等；烃，例如，苯、甲苯、二甲苯，等等；卤代烃，例如，二氯甲烷、氯仿，等等；醚，例如，乙醚、二噁烷、四氢呋喃，等等；酯，例如，乙酸乙酯，等等；酰胺，例如，N,N-二甲基甲酰胺，等等；羧酸，例如，乙酸，等等；碱，例如，吡啶、三乙胺，等等；水和其混合物。
反应温度通常是大约0℃至150℃，优选大约20℃至100℃，反应时间通常是大约5分钟至72小时，优选大约0.5小时至40小时。
(步骤4)
该步骤是用还原剂处理化合物(XVIII)来制备化合物(XIX)的步骤。
该反应所使用的还原剂的例子包括：金属氢化物(例如，硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化锌、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化锂)，等等。每1mol化合物(XVIII)，所使用的金属氢化物的量是大约1至50mol当量。
在不会不利地影响反应的溶剂中进行该反应。溶剂的例子包括：醇，例如，甲醇、乙醇、丙醇、丁醇，等等；烃，例如，苯、甲苯、二甲苯，等等；卤代烃，例如，二氯甲烷、氯仿，等等；醚，例如，乙醚、二噁烷、四氢呋喃，等等；酯，例如，乙酸乙酯，等等；酰胺，例如，N,N-二甲基甲酰胺，等等；羧酸，例如，乙酸，等等；水和其混合物。
反应温度是，例如，大约-50至200℃，优选大约0至50℃。反应时间根据化合物(XVIII)的种类、反应温度等等而变化，例如，大约0.1至100小时，优选大约0.1至6小时。
(步骤5)
该步骤是使化合物(XIX)进行甲磺酰化反应、使化合物(XIX)转化为下式所代表的化合物的步骤∶
其中，每个符号如上所述(在下文中，称为化合物(XIXa))，而后，在碱的存在下，化合物(XIXa)与下式所代表的化合物(其中，每个符号如上所述(在下文中，称为化合物(XIVa))或其盐反应，制备化合物(XVa)或其盐∶
R8-OH(XIVa)。
可以在碱和甲磺酸化试剂的存在下，进行甲磺酰化反应。
化合物(XIVa)或其盐可以是商购产品，或还可以按照本来已知的方法或与其类似的方法制备。
甲磺酰化反应的碱的种类和数量与方法D的步骤1的相同。
甲磺酸化试剂的例子包括甲磺酰氯，等等。所使用的甲磺酸化试剂的量根据溶剂的种类和其它反应条件而变化，每1mol化合物(XIX)，通常使用大约1至10mol当量，优选大约1至5mol当量。
化合物(XIXa)与化合物(XIVa)或其盐在碱的存在下反应的碱的例子包括：有机胺(三甲胺、三乙胺、二异丙胺、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一-7-烯、吡啶、N,N-二甲苯胺，等等)、碱金属盐(碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸锂，等等)、金属氢化物(氢化钾、氢化钠，等等)，等等。每1mol化合物(XIXa)，所使用的碱的量是大约1至10mol当量。
在不会不利地影响反应的溶剂中进行该步骤。不会不利地影响该反应的溶剂的例子包括：烃(苯、甲苯、二甲苯，等等)、卤代烃(氯仿、1,2-二氯乙烷，等等)、腈(乙腈，等等)、醚(二甲氧基乙烷、四氢呋喃)、非质子极性溶剂(二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺，等等)和其混合物。化合物(XIVa)可以用作溶剂。
反应温度通常是大约-100至200℃，优选大约-20至100℃，反应时间通常是大约0.5至48小时，优选大约0.5至24小时。
(步骤6)
该步骤是使化合物(XVa)或其盐进行水解反应、使化合物(XVa)或其盐转化为化合物(XIb)或其盐的步骤。
可以利用与方法B的步骤6所描述的方法一样的方法进行该步骤。
[方法E]
当化合物(XI)是下式所代表的化合物或其盐时，
其中，每个符号如上所述(在下文中，称为化合物(XIc))，可以按照方法E制备该化合物。
其中，每个符号如上所述。
(步骤1)
该步骤是使化合物(XX)或其盐羟甲基化反应、使化合物(XX)或其盐转化为化合物(XXI)或其盐的步骤。
化合物(XX)或其盐可以是商购产品，或还可以按照本来已知的方法或与其类似的方法制备。
在该反应中，在碱的存在下，化合物(XX)或其盐与多聚甲醛反应，可以制备化合物(XXI)或其盐。
该反应所使用的碱的例子包括：有机锂试剂(例如，正丁基锂、苯基锂、二异丙酰胺锂)、碱金属氢化物(例如，氢化钠、氢化锂)，等等。所使用的碱的量根据溶剂的种类和其它反应条件而变化，每1mol化合物(XX)，通常使用大约1至10mol当量，优选大约1至2mol当量。
每1mol化合物(XX)，该反应所使用的多聚甲醛的量是大约1至10mol当量，优选大约1至5mol当量。
在不会不利地影响反应的溶剂中进行该步骤。不会不利地影响该反应的溶剂的例子包括：芳香烃(苯、甲苯、二甲苯，等等)、脂肪族烃(己烷、庚烷，等等)、卤代烃(二氯甲烷、氯仿，等等)、醚(乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷，等等)，等等。这些溶剂可以以其合适比例的两种或多种的混合物形式使用。
反应温度是，例如，大约-100至50℃，优选大约-78至25℃，反应时间是，例如，大约0.5至100小时，优选大约0.5至24小时。
(步骤2)
该步骤是使化合物(XXI)或其盐进行邻苯二甲酰亚胺化反应、使化合物(XXI)或其盐转化为化合物(XXII)或其盐的步骤。
在该反应中，在偶氮二甲酸酯试剂和三苯基膦的存在下，化合物(XXI)或其盐与邻苯二酰亚胺反应，可以制备化合物(XXII)或其盐。
该反应所使用的偶氮二甲酸酯试剂的例子包括：偶氮二甲酸二乙基酯(DEAD)和偶氮二甲酸二异丙基酯(DIAD)。所使用的偶氮二甲酸酯试剂的量根据溶剂的种类和其它反应条件而变化，每1mol化合物(XXI)，通常使用大约1至5mol当量，优选大约1至2mol当量。
每1mol化合物(XXI)，该反应所使用的三苯基膦的量是大约1至5mol当量，优选大约1至2mol当量。
每1mol化合物(XXI)，该反应所使用的邻苯二酰亚胺的量是大约1至5mol当量，优选大约1至2mol当量。
在不会不利地影响反应的溶剂中进行该步骤。不会不利地影响该反应的溶剂的例子包括：芳香烃(苯、甲苯、二甲苯，等等)、脂肪族烃(己烷、庚烷，等等)、卤代烃(二氯甲烷、氯仿，等等)、醚(乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷，等等)，等等。这些溶剂可以以其合适比例的两种或多种的混合物形式使用。
反应温度是，例如，大约-50至50℃，优选大约0至25℃，反应时间是，例如，大约0.5至100小时，优选大约0.5至24小时。
(步骤3)
该步骤是使化合物(XXII)或其盐与肼反应、使化合物(XXII)或其盐转化为化合物(IVb)或其盐的步骤。
每1mol化合物(XXII)，该反应所使用的肼的量是大约1至20mol当量，优选大约3至7mol当量。
在不会不利地影响反应的溶剂中进行该步骤。不会不利地影响该反应的溶剂的例子包括：醇(甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇，等等)、水、腈(乙腈，等等)、酰胺(二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺，等等)、亚砜(二甲亚砜，等等)、醚(乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷，等等)，等等。这些溶剂可以以其合适比例的两种或多种的混合物形式使用。
反应温度是，例如，大约0至200℃，优选大约0至100℃，反应时间是，例如，大约0.5至100小时，优选大约0.5至24小时。
(步骤4)
该步骤是使化合物(XXIII)或其盐进行氰甲基化反应、使化合物(XXIII)或其盐转化为化合物(XXIV)或其盐的步骤。
化合物(XXIII)或其盐可以是商购产品，或还可以按照本来已知的方法或与其类似的方法制备。
在该步骤中，在正丁基锂的存在下，通过处理乙腈，产生乙腈锂，而后使乙腈锂与化合物(XXIII)或其盐反应，制备化合物(XXIV)或其盐。
每1mol化合物(XXIII)，制备乙腈锂过程中使用的正丁基锂和乙腈的量分别为大约1至10mol当量，优选大约1至5mol当量。
在不会不利地影响反应的溶剂中进行该步骤。不会不利地影响该反应的溶剂的例子包括：芳香烃(苯、甲苯、二甲苯，等等)、脂肪族烃(己烷、庚烷，等等)、卤代烃(二氯甲烷、氯仿，等等)、醚(乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷，等等)，等等。这些溶剂可以以其合适比例的两种或多种的混合物形式使用。
反应温度是，例如，大约-100至50℃，优选大约-78至25℃，反应时间是，例如，大约0.5至100小时，优选大约0.5至8小时。
(步骤5)
该步骤是使用过渡金属催化剂使化合物(XXIV)或其盐进行催化氢化反应来制备化合物(IVb)或其盐的步骤。
该反应所使用的过渡金属催化剂的例子包括：钯(钯/碳、氢氧化钯、氧化钯，等等)、镍(Raney镍，等等)、铂(氧化铂、铂上碳，等等)、铑(乙酸铑、铑/碳，等等)，等等。每1mol化合物(XXIV)，其使用数量是，例如，大约0.001至1mol当量，优选大约0.01mol至0.5mol当量。
催化氢化反应通常在对于该反应惰性的溶剂中进行。溶剂的例子包括：醇(甲醇、乙醇、丙醇、丁醇，等等)、烃(苯、甲苯、二甲苯，等等)、卤代烃(二氯甲烷、氯仿，等等)、醚(乙醚、二噁烷、四氢呋喃，等等)、酯(乙酸乙酯，等等)、酰胺(N,N-二甲基甲酰胺，等等)、羧酸(乙酸，等等)、水和其混合物。该反应的氢气压力通常是大约1至50atm，优选大约1至10atm。
反应温度通常是大约0至150℃，优选大约20至100℃，反应时间通常是大约5分钟至72小时，优选大约0.5至40小时。
(步骤6)
该步骤是使化合物(IVb)或其盐与化合物(IXa)进行环化反应来制备化合物(XXV)或其盐的步骤。
可以利用与方法C的步骤1所描述的方法一样的方法进行该步骤。
(步骤7)
该步骤是使化合物(XXV)或其盐与叔丁氧羰基(Boc)进行氨基保护反应来制备化合物(XXVI)或其盐的步骤。
可以利用与方法B的步骤5所描述的方法一样的方法进行该步骤。
(步骤8)
该步骤是使化合物(XXVI)或其盐进行O-甲基化反应来制备化合物(XXVII)或其盐的步骤。
在该反应中，在碱的存在下，化合物(XXVI)或其盐与甲基碘反应，可以制备化合物(XXVII)或其盐。
该反应所使用的碱的例子包括：银盐(例如，碳酸银、硝酸银、硫酸银、乙酸银、氯化银)。
每1mol化合物(XXVI)，该反应所使用的银盐的量是大约1至5mol当量，优选大约1至2mol当量。
可以利用与方法C的步骤3所描述的方法一样的方法进行该步骤。
(步骤9)
该步骤是使化合物(XXVII)或其盐进行水解反应、使化合物(XXVII)或其盐转化为化合物(XIc)或其盐的步骤。
可以利用与方法B的步骤6所描述的方法一样的方法进行该步骤。
[方法F]
当化合物(XII)是下式所代表的化合物或其盐时，
(在下文中，称为化合物(XIIa))，可以按照方法F制备该化合物。
(步骤1)
该步骤是在存在或不存在过渡金属催化剂的条件下使化合物(XXVIII)与硅烷化试剂反应来制备化合物(XXIX)的步骤。
化合物(XXVIII)可以是商购产品。
该反应所使用的过渡金属催化剂的例子包括：钯催化剂(乙酸钯、氯化钯、四(三苯基膦)钯，等等)、镍催化剂(氯化镍，等等)，等等。在必要时，可以加入配体(三苯基膦、三叔丁基膦、S-Phos、BINAP，等等)或碱(例如，有机胺(三甲胺、三乙胺、二异丙胺、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一-7-烯、吡啶、N,N-二甲苯胺，等等)、碱金属盐(碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾，等等)、金属氢化物(氢化钾、氢化钠，等等)、碱金属醇化物(甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾，等等)、碱金属二硅胺化物(二硅胺化锂、二硅胺化钠、二硅胺化钾，等等))。金属氧化物(氧化铜、氧化银，等等)等等可以用作助催化剂。每1mol化合物(XXVIII)，所使用的催化剂的量是大约0.0001至1mol当量，优选大约0.01至0.5mol当量。每1mol化合物(XXVIII)，所使用的配体的量是大约0.0001至4mol当量，优选大约0.01至2mol当量。每1mol化合物(XXVIII)，所使用的碱的量通常是大约1至10mol当量，优选大约1至2mol当量。每1mol化合物(XXVIII)，所使用的助催化剂的量是大约0.0001至4mol当量，优选大约0.01至2mol当量。
硅烷化试剂的例子包括1,1,1,2,2,2-六甲基乙硅烷和三甲基氯硅烷。每1mol化合物(XXVIII)，所使用的硅烷化剂的量是大约1至10mol当量，优选大约1至4mol当量。
对于溶剂没有限制，只要它不会不利地影响反应即可，其实例包括：烃(苯、甲苯、二甲苯，等等)、卤代烃(氯仿、1,2-二氯乙烷，等等)、腈(乙腈，等等)、醚(二甲氧基乙烷、四氢呋喃)、醇(甲醇、乙醇，等等)、非质子极性溶剂(二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺，等等)、水和其混合物。
反应温度通常是大约-100至200℃，优选大约-80至150℃，反应时间通常是大约0.5至48小时，优选大约0.5至24小时。在必要时，可以在微波照射下进行该反应。
(步骤2)
该步骤是使用过渡金属催化剂使化合物(XXIX)进行催化氢化反应来制备化合物(XIIa)或其盐的步骤。
该反应所使用的过渡金属催化剂的例子包括：钯(钯/碳、氢氧化钯、氧化钯，等等)、镍(Raney镍，等等)、铂(氧化铂、铂上碳，等等)、铑(乙酸铑、铑/碳，等等)，等等。每1mol化合物(XXIX)，其使用数量是，例如，大约0.001至1mol当量，优选大约0.01至0.5mol当量。催化氢化反应通常在对于该反应惰性的溶剂中进行。溶剂的例子包括：醇(甲醇、乙醇、丙醇、丁醇，等等)、烃(苯、甲苯、二甲苯，等等)、卤代烃(二氯甲烷、氯仿，等等)、醚(乙醚、二噁烷、四氢呋喃，等等)、酯(乙酸乙酯，等等)、酰胺(N,N-二甲基甲酰胺，等等)、羧酸(乙酸，等等)、水和其混合物。该反应的氢气压力通常是大约1至50atm，优选大约1至10atm。
反应温度通常是大约0至150℃，优选大约20至100℃，反应时间通常是大约5分钟至72小时，优选大约0.5至40小时。
[方法G]
当化合物(XII)是下式所代表的化合物或其盐时，
(在下文中，称为化合物(XIIb))，可以按照方法G1或方法G2制备该化合物。
[方法G1]
(步骤1)
该步骤是在过渡金属催化剂的存在下使化合物(XXX)与丙烯酸乙酯进行碳-碳键形成反应来制备化合物(XXXI)的步骤。
化合物(XXX)可以是商购的产品，或还可以按照本来已知的方法或与其类似的方法制备。
该反应所使用的过渡金属催化剂的例子包括：钯催化剂(乙酸钯、氯化钯、四(三苯基膦)钯，等等)、镍催化剂(氯化镍，等等)，等等。在必要时，可以加入配体(三(2-甲基苯基)磷烷、三苯基膦、三-叔丁基膦、S-Phos、BINAP，等等)或碱(例如，有机胺(三甲胺、三乙胺、二异丙胺、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一-7-烯、吡啶、N,N-二甲苯胺，等等)、碱金属盐(碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾，等等)、金属氢化物(氢化钾、氢化钠，等等)、碱金属醇化物(甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾，等等)、碱金属二硅胺化物(二硅胺化锂、二硅胺化钠、二硅胺化钾，等等))。金属氧化物(氧化铜、氧化银，等等)等等可以用作助催化剂。每1mol化合物(XXX)，所使用的催化剂的量是大约0.0001至1mol当量，优选大约0.01至0.5mol当量。每1mol化合物(XXX)，所使用的配体的量是大约0.0001至4mol当量，优选大约0.01至2mol当量。每1mol化合物(XXX)，所使用的碱的量是大约1至10mol当量。碱可以用作溶剂。每1mol化合物(XXX)，所使用的助催化剂的量是大约0.0001至4mol当量，优选大约0.01至2mol当量。
对于溶剂没有限制，只要它不会不利地影响反应即可，其实例包括：烃(苯、甲苯、二甲苯，等等)、卤代烃(氯仿、1,2-二氯乙烷，等等)、腈(乙腈，等等)、醚(二甲氧基乙烷、四氢呋喃)、醇(甲醇、乙醇，等等)、非质子极性溶剂(二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺，等等)、胺(三乙胺，等等)、水和其混合物。
反应温度通常是大约-100至200℃，优选大约-80至150℃，反应时间通常是大约0.5至72小时，优选大约0.5至48小时。在必要时，可以在微波照射下进行该反应。
(步骤2)
该步骤是使化合物(XXXI)进行还原反应来制备化合物(XXXII)或其盐的步骤。
该步骤可以利用与方法B的步骤3的“使用催化氢化反应的方法”中所描述方法一样的方法来进行。
(步骤3)
该步骤是化合物(XXXII)与甲基溴化镁反应来制备化合物(XXXIII)的步骤。
每1mol化合物(XXXII)，该反应所使用的甲基溴化镁的量是大约2至10mol当量，优选大约2至5mol当量。
在不会不利地影响反应的溶剂中进行该步骤。不会不利地影响该反应的溶剂的例子包括：醚(乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷，等等)，等等。这些溶剂可以以其合适比例的两种或多种的混合物形式使用。
反应温度是，例如，大约0至100℃，优选大约0至30℃，反应时间是，例如，大约0.5至24小时，优选大约0.5至2小时。
(步骤4)
该步骤是使用酸、使化合物(XXXIII)进行环化反应来制备化合物(XXXIV)的步骤。
该反应所使用的酸的例子包括：无机酸(盐酸、氢溴酸、硫酸，等等)、有机酸(多磷酸、甲磺酸，等等)、路易斯酸(氯化铝、氯化锡、溴化锌，等等)，等等。它们当中，优选多磷酸。所使用的酸的量根据溶剂的种类和其它反应条件而变化，每1mol化合物(XXXIII)，通常使用大约1mol当量或更多的酸。
在不会不利地影响反应的溶剂中进行该步骤。不会不利地影响该反应的溶剂的例子包括：芳香烃(苯、甲苯、二甲苯，等等)、脂肪族烃(己烷、庚烷，等等)、卤代烃(二氯甲烷、氯仿，等等)、醚(乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷，等等)，等等。酸可以用作溶剂。
反应温度是，例如，大约0至150℃，优选大约10至190℃，反应时间是，例如，大约0.5至24小时，优选大约0.5至2小时。
(步骤5)
该步骤是使化合物(XXXIV)进行去甲基化反应来制备化合物(XXXV)的步骤。
去甲基化反应可以按照本来已知的方法(例如，“Protective Groups in Organic Synthesis，第三版”，Wiley-Interscience，Inc.(1999)(Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts)所描述的方法)来进行。例如，在1-十二烷硫醇的存在下，用氯化铝处理化合物(XXXIV)，可以获得化合物(XXXV)。
每10mol化合物(XXXIV)，所使用的1-十二烷硫醇的量是大约1至10mol当量。每1mol化合物(XXXIV)，所使用的氯化铝的量是大约1至10mol当量。
在不会不利地影响反应的溶剂中进行该反应。溶剂的例子包括：烃，例如，苯、甲苯、二甲苯，等等；卤代烃，例如，二氯甲烷、氯仿，等等；醚，例如，乙醚、二噁烷、四氢呋喃，等等；等等。
反应温度是，例如，大约-50至100℃，优选大约-10至50℃。反应时间根据反应温度等等而变化，例如，大约0.1至100小时，优选大约0.1至6小时。
(步骤6)
该步骤是使化合物(XXXV)进行三氟甲磺酰化反应来制备化合物(XXXVI)的步骤。
可以利用与方法D的步骤1所描述的方法一样的方法进行该步骤。
(步骤7)
该步骤是下列步骤：在过渡金属催化剂的存在下，化合物(XXXVI)与胺化剂反应，而后用酸或盐酸羟氨和乙酸钠处理所得到的化合物，制备化合物(XIIb)或其盐。
该反应所使用的过渡金属催化剂的例子包括：钯催化剂(乙酸钯、氯化钯、四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，等等)、镍催化剂(氯化镍，等等)，等等。在必要时，可以加入配体(三苯基膦、三叔丁基膦、S-Phos、BINAP、2'-(二叔丁基膦基)-N,N-二甲基-[1,1'-联苯]-2-胺、XANTPHOS，等等)或碱(例如，有机胺(三甲胺、三乙胺、二异丙胺、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一-7-烯、吡啶、N,N-二甲苯胺，等等)、碱金属盐(碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸锂，等等)、金属氢化物(氢化钾、氢化钠，等等)、碱金属醇化物(甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾，等等)、碱金属二硅胺化物(二硅胺化锂、二硅胺化钠、二硅胺化钾，等等))。金属氧化物(氧化铜、氧化银，等等)等等可以用作助催化剂。每1mol化合物(XXXVI)，所使用的催化剂的量是大约0.0001至1mol当量，优选大约0.01至0.5mol当量。每1mol化合物(XXXVI)，所使用的配体的量是大约0.0001至4mol当量，优选大约0.01至2mol当量。每1mol化合物(XXXVI)，所使用的碱的量是大约1至10mol当量，优选大约1至2mol当量。每1mol化合物(XXXVI)，所使用的助催化剂的量是大约0.0001至4mol当量，优选大约0.01至2mol当量。
在不会不利地影响反应的溶剂中进行该步骤。不会不利地影响该反应的溶剂的例子包括：烃(苯、甲苯、二甲苯，等等)、卤代烃(氯仿、1,2-二氯乙烷，等等)、腈(乙腈，等等)、醚(二甲氧基乙烷、四氢呋喃)、醇(甲醇、乙醇，等等)、非质子极性溶剂(二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺，等等)、水和其混合物。
反应温度通常是大约-100至200℃，优选大约-80至150℃，反应时间通常是大约0.5至48小时，优选大约0.5至24小时。
优选，胺化剂是二苯基甲亚胺(diphenylmethanimine)。每1mol化合物(XXXVI)，所使用的胺化剂的量是大约1至5mol当量，优选大约1至2mol当量。
酸的例子包括无机酸(盐酸、氢溴酸、硫酸，等等)。所使用的酸的量根据溶剂的种类和其它反应条件而变化，每1mol化合物(XXXVI)，通常使用大约0.1mol当量或更多的酸。溶剂是THF或水。反应温度是大约-20至100℃，优选大约0至30℃，反应时间通常是大约0.1至100小时，优选大约0.1至24小时。
每1mol化合物(XXXVI)，所使用的盐酸羟氨和乙酸钠的量分别是大约1至5mol当量，优选大约1至2mol当量。
用盐酸羟氨和乙酸钠处理所使用的溶剂是甲醇。反应温度是大约-20至100℃，优选大约0至30℃，反应时间通常是大约1至100小时，优选大约1至72小时。
[方法G2]
(步骤8)
该步骤是在吗啉和乙酸的存在下使化合物(XXXVIII)(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮)与丙酮脱水缩合来制备化合物(XXXIX)的步骤。
化合物(XXXVIII)可以是商购产品。
每1mol化合物(XXXVIII)，所使用的吗啉和乙酸的量分别是大约0.01至1mol当量，优选大约0.01至0.05mol当量。
每1mol化合物(XXXVIII)，所使用的丙酮的量是大约1至100mol当量。丙酮可以用作溶剂。
反应温度通常是大约0至80℃，优选大约0至50℃，反应时间通常是大约0.5至48小时，优选大约1至24小时。
(步骤9)
该步骤是使化合物(XXXVII)转化为格氏试剂(XXXVIIa)、而后使格氏试剂(XXXVIIa)与化合物(XXXIX)偶合来制备化合物(XL)的步骤。
化合物(XXXVII)可以是商购产品。
化合物(XXXVII)转化为格氏试剂(XXXVIIa)的步骤，可以通过化合物(XXXVII)与异丙基氯化镁的反应来进行。
异丙基氯化镁可以是商购产品。每1mol化合物(XXXVII)，其使用数量是大约1至2mol当量，优选大约1至1.2mol当量。
通常在不会不利地影响反应的溶剂中进行该反应。溶剂的例子包括：烃(苯、甲苯，等等)、醚(乙醚、二噁烷、四氢呋喃，等等)，等等，并且根据情况，可以将它们混合。
反应温度通常是大约-80至30℃，优选大约-50至0℃，反应时间通常是大约0.5至4小时，优选0.5至2小时。
与化合物(XXXIX)的偶合反应可以在无需分离格氏试剂(XXXVIIa)的条件下进行。
在与化合物(XXXIX)的偶合反应中，每1mol格氏试剂(XXXVIIa)，所使用的化合物(XXXIX)的量是大约1至2mol当量，优选大约1至1.2mol当量。
通常在不会不利地影响反应的溶剂中进行该反应。溶剂的例子包括：与化合物(XXXVII)转化为格氏试剂(XXXVIIa)中所使用的溶剂相似的那些溶剂。
反应温度通常是大约-80至30℃，优选大约-50至0℃，反应时间通常是大约0.5至8小时，优选0.5至5小时。
(步骤10)
该步骤是用盐酸处理化合物(XL)来制备化合物(XLI)或其盐的步骤。
每1mol化合物(XL)，所使用的盐酸的量是大约1至50mol当量，优选大约1至5mol当量。
通常在不会不利地影响反应的溶剂中进行该反应。溶剂的例子包括：醚(乙醚、四氢呋喃、二噁烷，等等)、醇(甲醇、乙醇、2-丙醇，等等)、腈(乙腈、丁腈，等等)、酰胺(二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺，等等)、亚砜(二甲亚砜，等等)、水，等等，并且根据情况，可以将它们混合。
反应温度通常是大约0至150℃，优选大约20至120℃，反应时间通常是大约0.5至48小时，优选1至36小时。
(步骤11)
该步骤是用多磷酸处理化合物(XLI)或其盐来制备化合物(XLII)的步骤。
相对于化合物(XLI)，所使用的多磷酸的量是大约1至50倍重量，优选大约1至10倍重量。
反应温度通常是大约20至150℃，优选大约50至120℃，反应时间通常是大约0.5至24小时，优选0.5至10小时。
(步骤12)
该步骤是在三氟乙酸中用三乙硅烷处理化合物(XLII)来制备化合物(XLIII)的步骤。
每1mol化合物(XLII)，所使用的三乙硅烷的量是大约1至10mol当量，优选大约1至5mol当量。
反应温度通常是大约-20至100℃，优选大约0至50℃，反应时间通常是大约0.5至100小时，优选1至50小时。
(步骤13)
该步骤是使化合物(XLIII)进行胺化反应来制备化合物(XIIb)或其盐的步骤。
可以利用与方法G1的步骤7所描述的方法一样的方法进行该步骤。
[方法H]
当化合物(XII)是下式所代表的化合物或其盐时，
(在下文中，称为化合物(XIIc))，可以按照方法H制备该化合物。
其中，PMB是4-甲氧基苯甲基。
(步骤1)
该步骤是使化合物(XLIV)或其盐进行甲基酯化来制备化合物(XLV)的步骤。
化合物(XLIV)或其盐可以是商购产品，或还可以按照本来已知的方法或与其类似的方法制备。
该反应可以按照本来已知的方法(例如，“Protective Groups in Organic Synthesis，第三版”，Wiley-Interscience，Inc.(1999)(Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts)所描述的方法)来进行。例如，在酸催化剂的存在下，在甲醇中加热化合物(XLIV)或其盐，可以制备化合物(XLV)。
该反应所使用的酸催化剂的例子包括：无机酸(盐酸、硫酸，等等)、有机磺酸(甲磺酸、对甲苯磺酸，等等)、路易斯酸(三氟化硼醚化物，等等)、亚硫酰氯，等等。所使用的酸的量根据溶剂的种类和其它反应条件而变化，每1mol化合物(XLIV)，通常使用大约0.0001至10mol当量，优选大约0.01至0.1mol当量。
在该反应中，甲醇可以用作溶剂。反应温度是，例如，大约0至120℃，优选大约25至80℃，反应时间是，例如，大约0.5至100小时，优选大约0.5至24小时。
(步骤2)
该步骤是使化合物(XLV)进行甲基化来制备化合物(XLVI)的步骤。
在该反应中，在碱的存在下，用碘甲烷处理化合物(XLV)，可以获得化合物(XLVI)。
该反应所使用的碱的例子包括碱金属氢化物(例如，氢化钠、氢化锂)。所使用的碱的量根据溶剂的种类和其它反应条件而变化，每1mol化合物(XLV)，通常使用大约2至10mol当量，优选大约2至5mol当量。
每1mol化合物(XLV)，所使用的碘甲烷的量通常是大约2至10mol当量，优选大约2至3mol当量。
在不会不利地影响反应的溶剂中进行该步骤。不会不利地影响该反应的溶剂的例子包括：芳香烃(苯、甲苯、二甲苯，等等)、脂肪族烃(己烷、庚烷，等等)、卤代烃(二氯甲烷、氯仿，等等)、醚(乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷，等等)、腈(乙腈，等等)、酯(乙酸乙酯，等等)、酰胺(二甲基甲酰胺，等等)、亚砜(二甲亚砜，等等)，等等。这些溶剂可以以其合适比例的两种或多种的混合物形式使用。
反应温度是，例如，大约-75至100℃，优选大约-10至30℃。反应时间根据反应温度等等而变化，例如，大约0.5至100小时，优选大约0.5至24小时。
(步骤3)
该步骤是使用过渡金属催化剂使化合物(XLVI)进行催化氢化反应来制备化合物(XLVIII)或其盐的步骤。
可以利用与方法F的步骤2所描述的方法一样的方法进行该步骤。
(步骤4)
该步骤是在碱的存在下化合物(XLVIII)或其盐与α-氯-4-甲氧基甲苯反应来制备化合物(XLIX)的步骤。
该反应所使用的碱的例子包括：无机碱(碱金属氢化物，例如，氢化钠、氢化锂，等等，碱金属氢氧化物，例如，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾，等等，碱金属碳酸氢盐，例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾，等等，碱金属碳酸盐，例如，碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯，等等，碱金属醇化物，例如，甲醇钠、乙醇钠，等等，等等)、有机碱(胺，例如，三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺，等等，环胺，例如，吡啶、4-二甲基氨基吡啶，等等，等等)，等等。所使用的碱的量根据溶剂的种类和其它反应条件而变化，每1mol化合物(XLVIII)，通常使用大约2至10mol当量，优选大约2至5mol当量。
每1mol化合物(XLVIII)，所使用的α-氯-4-甲氧基甲苯的量是大约2至10mol当量，优选大约2至5mol当量。
在不会不利地影响反应的溶剂中进行该步骤。不会不利地影响该反应的溶剂的例子包括：芳香烃(苯、甲苯、二甲苯，等等)、脂肪族烃(己烷、庚烷，等等)、卤代烃(二氯甲烷、氯仿，等等)、醚(乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷，等等)、酰胺(N,N-二甲基甲酰胺，等等)，等等。这些溶剂可以以其合适比例的两种或多种的混合物形式使用。
反应温度是，例如，大约-100至150℃，优选大约-78至50℃，反应时间是，例如，大约0.5至100小时，优选大约0.5至24小时。
该反应还可以在方法B的步骤5的“当PMB保护氨基时”所描述的条件下进行。
(步骤5)
该步骤是用还原剂处理化合物(XLIX)来制备化合物(L)的步骤。
该反应所使用的还原剂的例子包括金属氢化物(例如，硼氢化锂、二异丁基氢化铝、氢化铝、氢化铝锂)。每1mol化合物(XLIX)，所使用的金属氢化物的量是大约0.5至50mol当量。
在不会不利地影响反应的溶剂中进行该步骤。不会不利地影响该反应的溶剂的例子包括：芳香烃(苯、甲苯、二甲苯，等等)、脂肪族烃(己烷、庚烷，等等)、卤代烃(二氯甲烷、氯仿，等等)、醚(乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷，等等)，等等。这些溶剂可以以其合适比例的两种或多种的混合物形式使用。
反应温度是大约-20至100℃，优选大约0至30℃，反应时间通常是大约1至100小时，优选大约1至72小时。
(步骤6)
该步骤是使化合物(L)进行甲基化反应来制备化合物(LI)的步骤。
可以利用与方法E的步骤8所描述的方法一样的方法进行该步骤。
(步骤7)
该步骤是使化合物(LI)进行脱保护反应来制备化合物(XIIc)或其盐的步骤。
可以利用与方法B的步骤8所描述的方法一样的方法进行该步骤。
[方法I]
当化合物(III)是下式所代表的化合物或其盐时，
(在下文中，称为化合物(IIIb))，可以按照方法I制备该化合物。
其中，TBDPSO是叔丁基二苯基甲硅烷基氧基。
(步骤1)
该步骤是使化合物(LII)进行水解反应(使用碱)、使化合物(LII)转化为化合物(LIII)或其盐的步骤。
化合物(LII)可以是商购的产品，或还可以按照本来已知的方法或与其类似的方法制备。
该反应所使用的碱的例子包括：无机碱(碱金属氢氧化物，例如，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾，等等，醇化物，例如，甲醇钠、乙醇钠，等等，等等)，等等。它们当中，优选氢氧化钠。所使用的碱的量根据溶剂的种类和其它反应条件而变化，每1mol化合物(LII)，通常使用大约1至3mol当量，优选大约1至1.5mol当量。
不会不利地影响该反应的溶剂的例子包括：醇(甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇，等等)、烃(苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷，等等)、卤代烃(二氯甲烷、氯仿，等等)、醚(乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷，等等)、腈(乙腈，等等)或水，等等。其中，优选乙醇和水。这些溶剂可以以其合适比例的两种或多种的混合物形式使用。
反应温度是，例如，大约-50至100℃，优选大约0至30℃。反应时间根据化合物(LII)或其盐的种类、反应温度等等而变化，例如，大约0.5至24小时，优选大约0.5至4小时。
(步骤2)
该步骤是使化合物(LIII)或其盐进行还原反应、而后用TBDMS(叔丁基二甲基甲硅烷基)保护所得到的化合物、使化合物(LIII)或其盐转化为化合物(LIV)的步骤。
可以利用与方法B的步骤3所描述的方法一样的方法进行还原反应。
用TBDMS基团保护还原反应所获得的产物的反应，可以如下进行：在不会不利地影响反应的溶剂中，在咪唑的存在下，化合物(LIII)或其盐与叔丁基氯代二苯基硅烷反应。
每1mol化合物(LIII)，该反应所使用的咪唑和叔丁基氯代二苯基硅烷的量分别是大约1至5mol当量。
不会不利地影响该反应的溶剂的例子包括：烃(苯、甲苯，等等)、醚(乙醚、二噁烷、四氢呋喃，等等)、腈(乙腈，等等)、卤代烃(氯仿、二氯甲烷，等等)、非质子极性溶剂(二甲基甲酰胺、二甲亚砜，等等)，等等，并且根据情况，可以将它们混合。
反应温度通常是大约-30至100℃，优选大约0至30℃，反应时间通常是大约0.5至24小时，优选0.5至10小时。
(步骤3)
该步骤是使化合物(LIV)进行还原反应来制备化合物(LV)的步骤。
可以利用与方法B的步骤3所描述的方法一样的方法进行还原反应。
(步骤4)
该步骤是下列步骤：使化合物(LV)进行甲磺酰化反应，使化合物(LV)转化为下式所代表的化合物，
其中，MsO是甲磺酰氧基(在下文中，称为化合物(LVa))，而后化合物(LVa)与金属氰化物反应，制备化合物(LVI)。
可以利用与方法D的步骤5所描述的方法一样的方法进行甲磺酰化反应。
化合物(LVa)与金属氰化物反应所使用的金属氰化物的例子包括氰化钠、氰化钾，等等。每1mol化合物(LVa)，其所使用的量是大约1至5mol当量。
在对于该反应惰性的溶剂中进行该反应。溶剂的例子包括：烃，例如，苯、甲苯、二甲苯，等等；卤代烃，例如，二氯甲烷、氯仿，等等；醚，例如，乙醚、二噁烷、四氢呋喃，等等；酯，例如，乙酸乙酯，等等；酰胺，例如，N,N-二甲基甲酰胺，等等，以及其混合物。
反应温度通常是大约0℃至150℃，优选大约20℃至100℃，反应时间通常是大约5分钟至72小时，优选大约0.5小时至40小时。
(步骤5)
该步骤是使化合物(LVI)进行水解反应、使化合物(LVI)转化为化合物(LVII)或其盐的步骤。
可以利用与方法B的步骤6所描述的方法一样的方法进行该步骤。
(步骤6)
该步骤是在碳酸钾的存在下使化合物(LVII)或其盐与苄基溴反应来制备化合物(LVIII)的步骤。
每1mol化合物(LVII)，所使用的碳酸钾和苄基溴的量分别是大约1至10mol当量，优选大约1至5mol当量。
在对于该反应惰性的溶剂中进行该反应。溶剂的例子包括：烃，例如，苯、甲苯、二甲苯，等等；卤代烃，例如，二氯甲烷、氯仿，等等；醚，例如，乙醚、二噁烷、四氢呋喃，等等；酯，例如，乙酸乙酯，等等；酰胺，例如，N,N-二甲基甲酰胺，等等，以及其混合物。
反应温度通常是大约0℃至100℃，优选大约0℃至30℃，反应时间通常是大约0.5小时至24小时，优选大约0.5小时至14小时。
(步骤7)
该步骤是使化合物(LVIII)进行氧化反应来制备化合物(IIIb)或其盐的步骤。
氧化反应所使用的氧化剂的例子包括偏高碘酸钠和氧化钌(IV)的混合物。每1mol化合物(LVIII)，所使用的偏高碘酸钠的量是大约1至大约10mol当量。每1mol化合物(LVIII)，所使用的氧化钌(IV)的量是大约0.01至大约0.5mol当量。
在不会不利地影响反应的溶剂中进行氧化反应。溶剂的例子包括：腈(例如，乙腈)、烃(例如，苯、甲苯、二甲苯)、卤代烃(例如，二氯甲烷、氯仿)、醚(例如，乙醚、二噁烷、四氢呋喃)、酮(例如，丙酮)、水和其混合物。
反应温度通常是大约-20℃至50℃℃，优选大约0℃至30℃，反应时间通常是大约0.5小时至24小时，优选大约0.5小时至4小时。
[方法J]
当化合物(III)是下式所代表的化合物或其盐时，
(在下文中，称为化合物(IIIc))，可以按照方法J制备该化合物。
其中，TsO是对甲苯磺酰氧基。
(步骤1)
该步骤是使化合物(LIX)进行甲苯磺酰化反应来制备化合物(LX)的步骤。
化合物(LIX)可以是商购的产品，或还可以按照本来已知的方法或与其类似的方法制备。
可以在碱和甲苯磺酰化试剂的存在下，进行甲苯磺酰化反应。
甲苯磺酰化反应所使用的碱和溶剂的种类和数量、反应温度和反应时间与方法D的步骤1的相同。
甲苯磺酰化试剂的例子包括对甲苯磺酰氯，等等。所使用的甲苯磺酰化试剂的量根据溶剂的种类和其它反应条件而变化，每1mol化合物(LIX)，通常使用大约1至10mol当量，优选大约1至5mol当量。
(步骤2)
该步骤是用碱处理化合物(LX)来制备化合物(LXI)的步骤。
该步骤所使用的碱的例子包括：无机碱(碱金属氢化物，例如，氢化钠、氢化锂，等等，碱金属氢氧化物，例如，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾，等等，碱金属碳酸氢盐，例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾，等等，碱金属碳酸盐，例如，碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯，等等，碱金属醇化物，例如，甲醇钠、乙醇钠，等等，等等)，等等。它们当中，优选甲醇钠。所使用的碱的量根据溶剂的种类和其它反应条件而变化，每1mol化合物(LX)，通常使用大约1至10mol当量，优选大约1至5mol当量。
不会不利地影响该反应的溶剂的例子包括：芳香烃(苯、甲苯、二甲苯，等等)、醇(甲醇、乙醇，等等)、脂肪族烃(己烷、庚烷，等等)、卤代烃(二氯甲烷、氯仿，等等)、醚(乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷，等等)、腈(乙腈，等等)、酯(乙酸乙酯，等等)、酰胺(二甲基甲酰胺，等等)、亚砜(二甲亚砜，等等)，等等。这些溶剂可以以其合适比例的两种或多种的混合物形式使用。
反应温度是，例如，大约-10至100℃。反应时间根据化合物(LX)的种类、反应温度等等它变化，例如，大约0.5至24小时，优选大约0.5至4小时。
(步骤3)
该步骤是用二异丙酰胺锂(LDA)处理化合物(LXI)来制备化合物(LXII)的步骤。
每1mol化合物(LXI)，LDA的量是大约1至5mol当量，优选大约1至2mol当量。
在不会不利地影响反应的溶剂中进行该反应。溶剂的例子包括：烃(苯、甲苯，等等)、醚(乙醚、二噁烷、四氢呋喃，等等)、卤代烃(氯仿、二氯甲烷，等等)、酰胺(N,N-二甲基甲酰胺，等等)，等等，并且根据情况，可以将它们混合。
反应温度通常是大约-80至30℃，优选大约-80至10℃，反应时间通常是大约0.5至24小时，优选0.5至4小时。
(步骤4)
该步骤是用苄基保护化合物(LXII)来制备化合物(LXIII)的步骤。
可以利用与方法B的步骤5的“当用Bn基团保护氨基时”所描述的方法一样的方法进行该反应。
另外，为了反应的进展，四正丁基碘化铵可以用作添加剂。每1mol化合物(LXII)，其使用数量是大约0.01至1mol当量，优选大约0.05至0.5mol当量。
(步骤5)
该步骤是使化合物(LXIII)进行还原反应、使化合物(LXIII)转化为化合物(LXIV)的步骤。
可以利用与方法B的步骤3所描述的方法一样的方法进行还原反应。
(步骤6)
该步骤是下列步骤：使化合物(LXIV)进行甲磺酰化反应，使化合物(LXIV)转化为下式所代表的化合物，
其中，MsO是甲磺酰氧基(在下文中，称为化合物(LXIVa))，而后，化合物(LXIVa)与金属氰化物反应，制备化合物(LXV)。
可以利用与方法I的步骤4所描述的方法一样的方法进行该步骤。
(步骤7)
该步骤是使化合物(LXV)进行水解反应、使化合物(LXV)转化为化合物(LXVI)或其盐的步骤。
可以利用与方法B的步骤6所描述的方法一样的方法进行该步骤。
(步骤8)
该步骤是使化合物(LXVI)或其盐进行脱保护反应来制备化合物(LXVII)或其盐的步骤。
该步骤可以利用与方法B的步骤8的“使用催化氢化反应进行脱保护反应”中所描述方法一样的方法来进行。
(步骤9)
该步骤是在碳酸钾的存在下使化合物(LXVII)或其盐与苄基溴反应来制备化合物(LXVIII)的步骤。
可以利用与方法I的步骤6所描述的方法一样的方法进行该步骤。
(步骤10)
该步骤是使化合物(LXVIII)进行氧化反应来制备化合物(IIIc)或其盐的步骤。
可以利用与方法I的步骤7所描述的方法一样的方法进行该步骤。
[方法K]
当化合物(III)是下式所代表的化合物或其盐时，
(在下文中，称为化合物(IIId))，可以按照方法K制备该化合物。
(步骤1)
该步骤是化合物(LXIX)或其盐与三苯基正膦亚基乙酸叔丁基酯反应来制备化合物(LXX)或其盐的步骤。
化合物(LXIX)或其盐和三苯基正膦亚基乙酸叔丁基酯可以是商购产品，或还可以按照本来已知的方法或与其类似的方法制备。
每1mol化合物(LXIX)，所使用的三苯基正膦亚基乙酸叔丁基酯的量是大约1至大约5mol当量。
在不会不利地影响反应的溶剂中进行该反应。溶剂的例子包括：腈(例如，乙腈)、烃(例如，苯、甲苯、二甲苯)、卤代烃(例如，二氯甲烷、氯仿)、醚(例如，乙醚、二噁烷、四氢呋喃)和其混合物。
反应温度通常是大约-20℃至150℃，优选大约10℃至100℃，反应时间通常是大约0.5小时至24小时，优选大约0.5小时至14小时。
(步骤2)
该步骤是使化合物(LXX)或其盐进行还原反应来制备化合物(LXXI)或其盐的步骤。
该步骤可以利用与方法B的步骤3的“使用催化氢化反应的方法”中所描述方法一样的方法来进行。
(步骤3)
该步骤是在DEAD和三苯基膦的存在下化合物(LXXI)或其盐与(R)-1-苯基乙醇反应来制备化合物(LXXII)的步骤。
在该步骤中，制备两个立体异构体，并进行手性柱色谱，得到化合物(LXXII)。
每1mol的化合物(LXXI)，该反应所使用的DEAD、三苯基膦和(R)-1-苯基乙醇的量分别是大约1至5mol当量，优选大约1至2mol当量。
在不会不利地影响反应的溶剂中进行该反应。溶剂的例子包括：腈(例如，乙腈)、烃(例如，苯、甲苯、二甲苯)、卤代烃(例如，二氯甲烷、氯仿)、醚(例如，乙醚、二噁烷、四氢呋喃)和其混合物。
反应温度通常是大约-20℃至150℃，优选大约10℃至100℃，反应时间通常是大约0.5小时至24小时，优选大约0.5小时至14小时。
(步骤4)
该步骤是使化合物(LXXII)进行脱保护反应来制备化合物(IIId)或其盐的步骤。
该步骤可以利用与方法B的步骤8的“使用催化氢化反应进行脱保护反应”中所描述方法一样的方法来进行。
[方法L]
当化合物(III)是下式所代表的化合物或其盐时，
(在下文中，称为化合物(IIIe))，或是下式所代表的化合物或其盐时，
(在下文中，称为化合物(IIIf))，可以按照方法L制备该化合物。
(步骤1)
该步骤是在碳酸钾的存在下使化合物(LXXIII)或其盐与苄基溴反应来制备化合物(LXXIV)和化合物(LXXV)的步骤。
化合物(LXXIII)或其盐可以是商购产品，或还可以按照本来已知的方法或与其类似的方法制备。
可以利用与方法I的步骤6所描述的方法一样的方法进行该步骤。
使用硅胶色谱，通过分离和纯化，可以各自分离化合物(LXXIV)和化合物(LXXV)。
(步骤2)
该步骤是使化合物(LXXIV)或化合物(LXXV)进行脱保护反应来分别制备化合物(IIIe)或其盐、或化合物(IIIf)或其盐的步骤。
该步骤可以利用与方法B的步骤8的“使用催化氢化反应进行脱保护反应”中所描述方法一样的方法来进行。
在制备目标化合物和原料化合物的每个反应中，当原料化合物具有氨基、羧基或羟基时，可以利用肽化学等等通常使用的保护基来保护这些基团。反应之后根据需要除去保护基，可以获得目标化合物。
保护基的例子包括下列文献所描述的保护基：“Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed”,Wiley-Interscience,Inc.(1999)(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts)。
氨基的保护基的例子包括：甲酰基、C1-6烷基-羰基(例如，乙酰、丙酰基，等等)、苯基羰基、C1-6烷基-氧羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基，等等)、芳氧羰基(例如，苯氧羰基，等等)、C7-10芳烷基-羰基(例如，苄氧羰基，等等)、苄基、二苯甲基、三苯甲基、邻苯二甲酰基，等等。这些保护基任选具有取代基。取代基的例子包括：卤素原子(例如，氟、氯、溴、碘原子)、C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基、丙酰基、丁基羰基，等等)、硝基，等等。取代基的数目是1至3个。
羧基的保护基的例子包括C1-6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基，等等)、苯基、三苯甲基、甲硅烷基，等等。这些保护基任选具有取代基。取代基的例子包括：卤素原子(例如，氟、氯、溴、碘原子)、甲酰基、C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基、丙酰基、丁基羰基，等等)、硝基，等等。取代基的数目是1至3个。
羟基的保护基的例子包括：C1-6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基，等等)、苯基、C7-10芳烷基(例如，苄基，等等)、甲酰基、C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基、丙酰基，等等)、芳氧羰基(例如，苯氧羰基，等等)、C7-10芳烷基-羰基(例如，苄氧羰基，等等)、吡喃基、呋喃基、甲硅烷基，等等。这些保护基任选具有取代基。取代基的例子包括：卤素原子(氟、氯、溴、碘原子)、C1-6烷基、苯基、C7-10芳烷基、硝基，等等。取代基的数目是1至4个。
可以按照本来已知的方法，例如，“Protective Groups in Organic Synthesis，第三版”，Wiley-Interscience，Inc.(1999)(Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts)所描述的方法，或与其类似的方法，进行保护基的去除。例如，可以使用酸、碱、还原、紫外辐射、肼、苯肼、N-甲基二硫代甲氨酸钠、四丁基氟化铵、乙酸钯等等处理的方法。
当通过上述反应获得游离态的目标产物时，可以通过常规方法转变为盐。当获得盐时，也可以按照常规方法转变为游离态或另一种盐。可以通过已知的方法，例如，相转移、浓缩、溶剂提取、分馏、结晶、重结晶、色谱，等等，将由此获得的化合物(I)从反应溶液中分离和纯化出来。
当化合物(I)包含异构体时，例如，互变异构体、旋光异构体、立体异构体、区域异构体、旋转异构体，等等，任何异构体和其混合物也包括在本发明化合物的范围内。此外，当化合物(I)含有旋光异构体时，由外消旋体化合物拆分的旋光异构体也包括在化合物(I)的范围内。
旋光异构体可以按照本来已知的方法制备。具体地说，使用旋光性的合成中间体，或按照已知的方法，对外消旋的最终产物进行旋光拆分，可以得到旋光异构体。
旋光拆分的方法可以是本来已知的方法，例如，分级重结晶方法、手性柱方法、非对应异构体方法，等等。
1)分级重结晶方法
与旋光性化合物(例如，(+)-扁桃酸、(-)-扁桃酸、(+)-酒石酸、(-)-酒石酸、(+)-l-苯乙胺、(-)-l-苯乙胺、(+)-辛可宁、(-)-辛可尼定、番木鳖碱，等等)形成外消旋体的盐的方法，将其通过分级重结晶方法进行分离，如果需要的话，进行中和步骤，获得游离旋光异构体。
2)手性柱方法
将外消旋体或其盐施加到旋光异构体的分离柱(手性柱)来进行分离的方法。在液相色谱的情况下，例如，将旋光异构体的混合物施加到手性柱(例如ENANTIO-OVM(Tosoh Corporation制造)、CHIRAL系列(Daicel Chemical Industries,Ltd.制造)等等)上，用水、各种缓冲剂(例如，磷酸盐缓冲剂，等等)和有机溶剂(例如，乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈、三氟乙酸、二乙胺，等等)(单独或在混合物中)作为洗脱液，分离旋光异构体。在气相色谱法情况下，例如，手性柱，例如，使用CP-Chirasil-DeX CB(GL Sciences Inc.生产)等等来进行分离。
3)非对应异构体方法
通过与光学活性试剂进行化学反应、将外消旋混合物制备为非对映体混合物的方法，通过典型的分离方法(例如，分级重结晶方法、色谱方法，等等)等等制备为单一物质，并对其进行化学处理，例如，水解，等等，分离光学活性的试剂部分，由此获得旋光异构体。例如，当化合物(I)在分子中含有羟基或伯或仲氨基时，该化合物和旋光性的有机酸(例如，MTPA[α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯乙酸]、(-)-甲氧基乙酸，等等)等等进行缩合反应，分别得到酯化合物或酰胺化合物的非对应异构体。当化合物(I)具有羧基时，使该化合物和光学活性的胺或光学活性的醇试剂进行缩合反应，分别得到酰胺化合物或酯化合物的非对映体。通过酸水解或碱水解，分离的非对映体转变为初始化合物的旋光异构体。
化合物(I)可以是晶体。即使化合物(I)是单结晶形式或晶体形式的混合物，其包括在化合物(I)的范围内。
化合物(I)可以是可药用共晶体或其盐。共晶体或其盐是指由两种或多种特定固体构成的晶体物质，在室温下，每种固体具有不同的物理性能(例如，结构、熔点、熔化热、吸湿性、溶解度和稳定性，等等)。共晶体或其盐可以按照本来已知的共结晶方法来制备。
可以按照本来已知的结晶方法，制备化合物(I)的晶体。
结晶方法的例子包括：从溶液中结晶的方法，从蒸汽中结晶的方法，从熔化物中结晶的方法，等等。
“从溶液中结晶的方法”典型地是：通过改变涉及化合物溶解度的因素(溶剂成分、pH值、温度、离子强度、氧化还原态，等等)或溶剂数量而使非饱和状态移向过饱和状态的方法。其具体实例包括：浓缩法、缓慢冷却法、反应法(扩散法、电解法)、水热生长法、熔盐法，等等。所使用的溶剂的例子包括：芳香烃(例如，苯、甲苯、二甲苯，等等)、卤代烃(例如，二氯甲烷、氯仿，等等)、饱和烃(例如，己烷、庚烷、环己烷，等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷，等等)、腈(例如，乙腈，等等)、酮(例如，丙酮，等等)、亚砜(例如，二甲亚砜，等等)、酰胺(例如，N,N-二甲基甲酰胺，等等)、酯(例如，乙酸乙酯，等等)、醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇，等等)、水，等等。这些溶剂可以单独使用，或两种或多种以合适比例(例如，1:1至1:100(体积比))组合使用。在必要时，可以使用晶种。
“从蒸汽中结晶的方法”是，例如，汽化方法(密封管方法、气流方法)、气相反应方法、化学迁移方法，等等。
“从熔化物中结晶的方法”是，例如，正常冷凝方法(单晶控制法、温度梯度方法、布里兹曼法)、区域熔融方法(区域平衡法、浮区方法，等等)、特定生长方法(VLS方法、液相外延方法，等等)，等等。
优选的结晶方法的例子包括下列方法：在20℃至120℃，将化合物(I)溶解在合适的溶剂(例如，醇，例如，甲醇、乙醇，等等)中，并将所获得的溶液冷却至不高于溶解温度的温度(例如，0-50℃，优选0-20℃)，等等。
可以将由此获得的本发明的晶体分离，例如，利用过滤，等等。
所获得晶体的分析方法通常是利用粉末X射线衍射的晶体结构分析的方法。
作为确定晶体取向的方法，还可以使用机械法或光学法等等。
在本说明书中，粉末X射线衍射的峰是指，例如，使用Cu-Kα1-射线(管电压∶40KV；管电流∶50mA)作为辐射源、利用RINT2100(Rigaku Corporation)等等所测定的峰。
通常，熔点和粉末X射线衍射的峰可以根据测量设备、测量条件等等而变化。在本说明书中，晶体可以显示不同于本说明书所描述的熔点或粉末X射线衍射的峰，只要它们在综合误差范围之内即可。
通过上述制备方法所获得的化合物(I)的晶体(在下文称为“本发明的晶体”)具有高纯度、高质量和低吸湿性，甚至在一般条件下长期保存之后也不会变性，并且在稳定性方面非常优越。另外，由于还具有出色的生物学特性(例如，药物动力学(吸收、分配、代谢、排泄、效果表达，等等)，非常适合用作药物。
在本说明书中，比旋光度([α]D)是指，例如，使用旋光计(JASCO)、P-1030旋光计(No.AP-2))等等所测定的比旋光度。
在本说明书中，熔点是指使用例如微熔点测定器(Yanaco，MP-500D)、DSC(差示扫描量热分析)装置(SEIKO，EXSTAR6000)等等所测定的熔点。
化合物(I)可以是溶剂化物(例如，水合物(例如，半水合物、一水合物、二水合物，等等))或非溶剂化物(例如，非水合物，等等)，它们也包括在化合物(I)范围内。
化合物(I)可以是同位素(例如，2H、3H、11C、14C、18F、35S或125I)标记或取代的化合物，它们也包括在化合物(I)范围内。例如，同位素标记或取代的化合物(I)，例如，可以用作正电子发射层析成像(PET)所使用的示踪剂(PET示踪剂)，并可用于医疗诊断等等的领域。
化合物(I)的前体药物是指，可以在生物体中、在生理条件下通过与酶、胃酸等等反应而转变为化合物(I)的化合物。换句话说，能够通过酶致氧化、还原和水解等等转变为化合物(I)的化合物，或能够通过胃酸等等的水解而转变为化合物(I)的化合物。化合物(I)的前体药物的例子包括：化合物(I)中的氨基被酰化、烷基化或磷酸化的化合物(例如，化合物(I)的氨基被二十烷酰化、丙氨酰化、戊基氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃化、吡咯烷基甲基化、戊酰氧基甲基化或叔丁基化的化合物)；化合物(I)的羟基被酰化、烷基化、磷酸化或硼酸化的化合物(例如，化合物(I)的羟基被乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化或二甲基氨基甲基碳酰化的化合物)；化合物(I)的羧基被酯化或酰胺化的化合物(例如，化合物(I)的羧基被乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化、环己基氧基羰基乙基酯化或甲基酰胺化的化合物)。这些化合物可以利用本身已知的方法、由化合物(I)来制备。化合物(I)的前体药物可以是在生理条件下能够转变为化合物(I)的化合物，如下列文献所述：Development of Pharmaceutical Products,vol.7,Molecule Design,163-198,Hirokawa Shoten(1990)。
由于化合物(I)和其前体药物[在下文中，有时缩写为本发明的化合物]显示了优良的RORγt抑制活性，基于这种作用，它们用作安全药物。
例如，含有本发明化合物的本发明的药物可以用于哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、仓鼠、兔子、猫、狗、牛、羊、猴子、人，等等)，作为RORγt相关的疾病、Th17细胞相关的疾病和IL-17A或IL-17F相关的疾病的预防或治疗剂，更具体地说，下面(1)-(4)所描述的疾病。
(1)炎性疾病(例如，类风湿性关节炎、急性胰炎、慢性胰腺炎、哮喘、支气管性哮喘、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病(COPD)、炎性骨疾病、炎性肺病、炎性肠疾病、乳糜泻、贝切特氏病、肝炎、酒精性肝纤维化、酒精性肝炎、酒精性肝硬变、乙型病毒性肝炎、夏科氏肝硬变(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、暂时性缺血性发作(TIA)、全身性炎性响应综合征(SIRS)、干眼、青光眼、葡萄膜炎、眼眶蜂窝绢炎、突发的眼眶的炎症、年龄相关的黄斑变性、手术后或外伤后的炎症、肝病症、肺炎、肾炎、脑膜炎、膀胱炎、咽喉炎、胃粘膜损伤、脊椎炎、关节炎、皮炎、慢性肺炎、支气管炎、肺梗塞形成、矽肺、肺结节病、自身免疫性贫血、古德帕斯彻氏综合征、格雷夫斯氏病、桥本氏甲状腺炎、血管炎、Basedow疾病、窦炎、过敏性鼻炎、慢性肥厚性鼻炎，等等)，
(2)自身免疫疾病(例如，类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、牛皮癣、多发性硬化(MS)、多肌炎、视神经脊髓炎(NMO)、慢性炎性脱髓鞘多发性神经病(CIDP)、皮肤肌炎(DM)、结节性动脉周围炎(PN)、混合结缔组织病(MCTD)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、急性感染性多发性神经炎、重症肌无力、帕金森氏症、脊髓性肌萎缩、脊椎小脑萎缩症、渐进性的核上性麻痹、Fisher综合征、中枢性神经狼疮、急性播散性脑脊髓炎、多系统萎缩症、亨丁顿舞蹈症、阿尔茨海默氏病、脑血管痴呆、扩散性Lewy体痴呆疾病、脑血管的病症、脑梗塞、暂时性缺血性发作、脑内出血、脊髓血管性疾病、脊髓梗塞、多发性神经病、Lambert-Eaton综合征、肌肉营养不良、代谢性肌病、炎性肌病、包涵体肌炎、脑炎、脑膜炎、舍格伦氏综合征、系统性红斑狼疮、硬皮病、天疱疮、深度红斑狼疮、慢性甲状腺炎、格雷夫斯氏病、自身免疫性胃炎、I型和II型糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性白细胞减少、血小板减少、特异性皮炎、慢性活动型肝炎、重症肌无力、炎性肠疾病(IBD)、溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩氏病、移植物抗宿主疾病、阿狄森氏病、异常免疫反应、关节炎、皮炎、放射性皮炎、结节病、I型糖尿病，等等)，
(3)骨或关节退行性疾病(例如，类风湿性关节炎、骨质疏松症、骨关节炎，等等)，
(4)肿瘤疾病[例如，恶性肿瘤、血管生成性青光眼、幼儿血管瘤、多发性骨髓瘤、急性髓母细胞性白血病、慢性肉瘤、多发性骨髓瘤、慢性粒细胞性白血病、黑素瘤转移病变、卡波济氏肉瘤、血管增殖、恶病体质、乳腺癌的转移病变、癌(例如，结肠直肠癌(例如，家族性结肠直肠癌、遗传性非息肉病性结肠直肠癌、胃肠基质肿瘤，等等)、肺癌(例如，非小细胞肺癌、小细胞肺癌、恶性间皮瘤，等等)、间皮瘤、胰腺癌(例如，胰管癌，等等)、胃癌(例如，乳头状腺癌、粘液腺癌、腺鳞癌，等等)、乳腺癌(例如，入侵性导管癌、导管原位癌、炎性乳腺癌，等等)、卵巢癌(例如，卵巢上皮癌、性腺外生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢低恶性的潜在肿瘤，等等)、前列腺癌(例如，激素依赖性前列腺癌、非激素依赖性前列腺癌，等等)、肝癌(例如，原发性肝癌、肝外胆管癌，等等)、甲状腺癌(例如，甲状腺髓样癌，等等)、肾癌(例如，肾细胞癌、肾脏和泌尿管的转移细胞癌，等等)、子宫癌、子宫内膜癌、脑肿瘤(例如，松果体的星形细胞瘤、纤维性星形细胞瘤、扩散性星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤，等等)、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、血癌等等，包括多发性骨髓瘤、垂体腺瘤、胶质瘤、听神经瘤、视网膜母细胞瘤、头和颈癌、咽癌、喉癌、舌癌、胸腺瘤、食道癌、十二指肠癌、结肠直肠癌、直肠癌、肝癌、胰腺内分泌肿瘤、胆管癌、胆囊癌、阴茎癌、泌尿管癌、睾丸肿瘤、外阴癌、宫颈癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、滋养层疾病、阴道癌、皮肤癌、蕈样真菌病、基底细胞瘤、软组织肉瘤、恶性淋巴瘤、淋巴肉芽肿病、脊髓发育不良综合征、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、成年人T细胞白血病、慢性骨髓增殖疾病、胰腺内分泌肿瘤、纤维组织细胞瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、未知的原发癌]。
本发明的药物可以优选用作预防或治疗牛皮癣、炎性肠疾病(IBD)、溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩氏病(CD)、类风湿性关节炎、多发性硬化、葡萄膜炎、哮喘、强直椎关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)等等的药物。
在另一个实施方案中，本发明的药物可以优选用作预防或治疗自身免疫疾病、炎性疾病、骨或关节疾病或肿瘤病的药物，尤其优选牛皮癣、炎性肠疾病(IBD)、溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩氏病(CD)、类风湿性关节炎、多发性硬化、葡萄膜炎、哮喘、强直椎关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、慢性阻塞性肺疾病、卵巢癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、头和颈癌、前列腺癌或子宫内膜癌。
本文中，上述疾病的“预防”是指，例如，对于由于一些与疾病相关的因素而预计具有发病的高风险但还没有形成疾病的患者，或已经形成疾病但还没有自觉症状的患者，给予含有本发明化合物的药物，或对于治疗疾病之后害怕疾病复发的患者，给予包含本发明化合物的药物。
本发明的药物显示了优良的药物动力学(例如，药物在血浆中的半衰期)、低毒性(例如，HERG抑制、CYP抑制、CYP诱导)和药物相互作用低。本发明的化合物可以直接用作药物，或利用本来已知的方法和药物制剂的制备方法中通常使用的方法，与可药用载体混合，制备药物组合物，从而用作本发明的药物。可以安全地口服或胃肠外给予哺乳动物(例如，人、猴子、牛、马、猪、小鼠、大鼠、仓鼠、兔子、猫、狗、羊和山羊)本发明的药物。
按照本来已知的方法(例如，Japanese Pharmacopoeia所描述的方法，等等)作为药物制剂的制备方法，单独或与可药用载体混合，可以安全地给予含有本发明化合物的药物，例如，形成片剂(包括糖衣片剂、膜包衣片剂、舌下片剂、口腔崩解片、颊片，等等)、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂(包括软胶囊、微囊)、锭剂、糖浆剂、液剂、乳剂、混悬剂、控制释放制剂(例如，立即释放制剂、缓释制剂、缓释微囊)、气雾剂、膜剂(例如，口服崩解膜剂、口腔粘膜-粘性膜)、注射剂(例如，皮下注射、静脉注射、肌内注射、腹膜内注射)、静脉输液、透皮吸收制剂、软膏剂、洗剂、粘附制剂、栓剂(例如，直肠栓剂、阴道栓剂)、药柱、鼻制剂、肺制剂(吸入剂)、滴眼剂等等、口腔或胃肠外制剂(例如，静脉内、肌内、皮下、器官内、鼻内、皮内、滴剂、脑内、直肠内、阴道内、腹膜内和瘤体内给药，给予至肿瘤附近，以及直接给予至病变处)。
本发明化合物在本发明的药物中的含量为整个药物的大约0.01至大约100％重量。剂量根据给药目标、给药途径、疾病等等而变化，例如，对于口服给予成年炎性肠疾病(IBD)患者(体重大约60kg)，作为活性组分(化合物(I))，一天给予大约0.1mg/kg体重至30mg/kg体重，优选大约1mg/kg体重至20mg/kg体重，给予一次至几次，优选一次或两次至三次。
制备本发明的药物所使用的可药用载体，可以利用通常用作制剂原料的各种有机或无机载体原料来举例说明，例如，对于固体制剂，载体为赋形剂、润滑剂、粘结剂和崩解剂；或对于液体药物，载体为溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、抚慰剂，等等。此外，必要时，还可以根据情况使用合适数量的普通添加剂，例如，防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、吸附剂、湿润剂，等等。
赋形剂的例子包括乳糖、白糖、D-甘露糖醇、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素、轻质无水硅酸，等等。
润滑剂的例子包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、硅胶，等等。
粘结剂的例子包括结晶纤维素、白糖、D-甘露糖醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、凝胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，等等。
崩解剂的例子包括淀粉、羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、羧甲基淀粉钠、L-羟丙基纤维素，等等。
溶剂的例子包括注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油，等等。
增溶剂的例子包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、枸橼酸钠，等等。
悬浮剂的例子包括表面活性剂，例如，硬脂酰三乙醇胺、月桂基磺酸钠、月桂基氨丙醇酸、卵磷脂、苯扎氯铵、氯化苄索鎓(benzetonium chloride)、单硬脂酸甘油酯，等等；亲水性聚合物，例如，聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素，等等；等等。
等渗剂的例子包括：葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化钠、丙三醇、D-甘露糖醇，等等。
缓冲剂的例子包括缓冲溶液，例如，磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐，等等。
抚慰剂的例子包括苯甲醇，等等。
防腐剂的例子包括对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸，等等。
抗氧化剂的例子包括亚硫酸盐、抗环血酸、α-生育酚，等等。
为了预防或治疗各种疾病，本发明的化合物还可以与其它药物一起使用。在下文中，当本发明的化合物与其它药物一起使用时，所使用的药物称为“本发明的联用药”。
例如，当本发明的化合物用作RORγt抑制剂、Th17细胞抑制剂、IL-17A或IL-17F抑制剂时，它可以与下列药物联用。
(1)非甾体抗炎药物(NSAID)
(i)传统NSAID
alcofenac、醋氯芬酸、舒林酸、甲苯酰吡酸、依托度酸、非诺洛芬、噻洛芬酸(thiaprof enic acid)、甲氯灭酸、美洛昔康、替诺昔康、氯诺昔康、萘普酮(nabumeton)、醋氨酚、非那西汀、乙水杨胺、安乃近、安替比林、米格来宁、阿司匹林、甲芬那酸、氟芬那酸、双氯灭痛、环氧洛芬钠、苯丁唑酮、消炎痛、布洛芬、酮洛芬、萘普生、奥沙普秦、氟比洛芬、芬布芬、普拉洛芬、夫洛非宁、吡罗昔康、依匹唑、盐酸噻拉米特、扎托洛芬、甲磺酸加贝酯、甲磺酸卡莫司他、乌司他丁、秋水仙碱、丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴马隆、别嘌醇、金硫苹果酸钠、透明质酸钠、水杨酸钠、盐酸吗啡、水杨酸、阿托品、莨菪胺、吗啡、哌替啶、利富吩、氧吗啡酮或其盐，等等。
(ii)环加氧酶抑制剂(COX-1选择性抑制剂、COX-2选择性抑制剂，等等)
水杨酸衍生物(例如，西乐葆、阿司匹林)、艾托考昔、伐地考昔、双氯芬酸、消炎痛、氯索洛芬(loxoprof en)，等等。
(iii)释放一氧化氮的NSAID
(2)改善疾病的抗风湿药物(DMARD)
(i)金制剂
金诺芬，等等。
(ii)青霉胺
D-青霉胺。
(iii)对氨水杨酸制剂
柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、奥沙拉秦、巴柳氮、柳氮磺胺吡啶。
(iv)抗疟药
氯喹，等等。
(v)嘧啶合成抑制剂
来氟米特，等等。
(vi)他克莫司
(3)抗细胞素药物
(I)蛋白药物
(i)TNF抑制剂
依那西普、因福利美、阿达木单抗、塞妥珠单抗(certolizumab pegol)、戈利木单抗(golimumab)、PASSTNF-α、可溶性TNF-α受体、TNF-α结合蛋白、抗TNF-α抗体，等等。
(ii)白介素-1抑制剂
阿那白滞素(白介素-1受体拮抗剂)、canakinumab、利洛纳塞(rilonacept)、可溶性白介素-1受体，等等。
(iii)白介素-6抑制剂
托珠单抗(tocilizumab)(抗白介素-6受体抗体)、抗白介素-6抗体，等等。
(iv)白介素-10药物
白介素-10，等等。
(v)白介素-12/23抑制剂
优斯它单抗(ustekinumab)、briakinumab(抗白介素-12/23抗体)，等等。
(vi)B细胞活化抑制剂
B细胞单克隆抗体(rituxan)、benrista、ocrelizumab，等等。
(vii)共同刺激分子相关的蛋白药物
阿巴西普(abatacept)，等等。
(II)非蛋白药物
(i)MAPK抑制剂
BMS-582949，等等。
(ii)基因调节剂
涉及信号转导的分子的抑制剂，例如，NF-κ、NF-κB、IKK-1、IKK-2、AP-1等等，等等。
(iii)细胞素产生抑制剂
艾拉莫德(iguratimod)、替托司特(tetomilast)，等等。
(iv)TNF-α转化酶抑制剂
(v)白介素-1β转化酶抑制剂
belnacasan，等等。
(vi)白介素-6拮抗剂
HMPL-004，等等。
(vii)白介素-8抑制剂
IL-8拮抗剂、CXCR1&CXCR2拮抗剂、瑞帕立辛(reparixin)，等等。
(viii)趋化因子拮抗剂
CCR9拮抗剂(维塞诺(vercirnon)(维塞诺(vercirnon)钠)、CCX025、N-{4-氯-2-[(1-氧代吡啶-4-基)羰基]苯基}-4-(丙-2-基氧基)苯磺酰胺)、MCP-1拮抗剂，等等。
(ix)白介素-2受体拮抗剂
地尼白介素(denileukin)、diftitox，等等。
(x)治疗疫苗
TNF-α疫苗，等等。
(xi)基因治疗药物
促进具有抗炎作用的基因的表达的基因治疗药物，例如，白介素-4、白介素-10、可溶性白介素-1受体、可溶性TNF-α受体，等等。
(xii)反义化合物
ISIS 104838、SMAD7反义寡核苷酸，等等。
(xiii)其它抗体，生物制剂
阿昔单抗(Abciximab)、巴利昔单抗(basiliximab)、西妥昔单抗(cetuximab)、布妥昔单抗(brentuximab)、达(克)珠单抗(daclizumab)、帕利珠单抗(palivizumab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、奥马珠单抗(omalizumab)、依法利珠(Efalizumab)、贝伐单抗(bevacizumab)、巴利昔单抗(basiliximab)、雷珠单抗(ranibizumab)、依库珠单抗(eculizumab)、mogamulizumab、奥法木单抗(of atumumab)、地诺塞麦(denosumab)、易普利姆玛(ipilimumab)、阿法赛特(alefacept)、罗米司亭(romiplostim)、belatacept、阿柏西普(aflibercept)，等等。
(4)整联蛋白抑制剂
那他珠单抗(natalizumab)、维多珠单抗(vedolizumab)、AJM300、TRK,-170、E-6007，等等。
(5)免疫调节剂(免疫抑制剂)
氨甲喋呤、咪唑立宾(mizoribine)、环磷酰胺、MX-68、二盐酸阿替莫德、阿巴西普(abatacept)、CKD-461、双甲丙酰龙、环孢灵、他克莫司、胍立莫司、硫唑嘌呤、抗淋巴细胞血清、冷冻干燥的磺化的正常免疫球蛋白、红细胞生成素、克隆刺激因子、白介素、干扰素、环磷酰胺、麦考酚酸莫酯、注射用的免疫球蛋白制剂、芬戈莫德(fingolimod)、S1P1受体激动剂、二甲基延胡索酸、copaxone、干扰素制剂、拉喹莫德(laquinimod)、特立氟胺(teriflunomide)，等等。
(6)蛋白酶体抑制剂
万珂(Velcade)，等等。
(7)JAK抑制剂
托法替尼(tof acitinib)，等等。
(8)类固醇
地塞米松、己雌酚、甲巯咪唑、倍他米松、氟羟脱氢皮醇、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、醋酸氟轻松、氟轻松、泼尼松龙(predonisolone)、甲泼尼龙(methylpredonisolone)、醋酸可的松、氢化可的松、氟米龙、二丙酸氯地米松、雌三醇，等等。
(9)血管紧张肽转化酶抑制剂
依那普利、卡托普利、雷米普利、赖诺普利、西拉普利、培哚普利，等等。
(10)血管紧张素II受体拮抗剂
坎地沙坦西酯、丙戊沙坦、伊贝沙坦、奥美沙坦、依普罗沙坦，等等。
(11)利尿剂
双氢氯噻嗪、螺甾内酯、利尿磺胺、吲达帕胺、苄氟噻嗪、环戊噻嗪，等等。
(12)强心药
地高辛、多巴酚丁胺，等等。
(13)β受体拮抗剂
卡维地洛、美托洛尔、阿替洛尔，等等。
(14)Ca增敏剂
caldaret水合物，等等。
(15)Ca通道拮抗剂
硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米，等等。
(16)抗血小板药物、抗凝结剂
肝素、阿司匹林、华法林，等等。
(17)HMG-CoA还原酶抑制剂
阿托伐他汀、西伐他汀，等等。
(18)避孕剂
(i)性激素或它们的衍生物
助孕素或其衍生物(例如，孕酮、17α-羟基孕酮、甲羟基孕酮、醋酸甲羟孕酮、诺塞甾酮、庚酸炔诺酮、炔诺酮、醋炔诺酮、异炔诺酮、左炔诺孕酮、甲基炔诺酮、双醋炔诺酮、去氧孕烯、诺孕酯(norgestimate)、孕二烯酮、孕酮、依托孕烯、屈螺酮、地诺孕素、曲美孕酮(trimegestone)、烯诺孕酮(nestorone)、氯地孕酮、美服培酮、乙酸诺美孕酮(nomegestrol)、tosagestin、TX-525、炔雌醇/TX525)，或助孕素或其衍生物与雌激素或其衍生物(雌二醇、苯甲雌二醇、环戊丙酸雌二醇(estradiol cypionate)、二丙酸雌二醇、庚酸雌二醇、环己甲酸雌二醇(estradiol hexahydrobenzoate)、苯丙酸雌二醇、十一烷酸雌二醇、戊酸雌二醇、雌酮、炔雌醇、美雌醇(mestranol))的联用药，等等。
(ii)抗雌激素药
奥美昔芬(ormeloxifene)、美服培酮、Org-33628，等等。
(iii)杀精剂
ushercell，等等。
(19)其它药物
(i)T细胞抑制剂
(ii)肌苷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂
麦考酚酸莫酯，等等。
(iii)粘附分子抑制剂
alicaforsen钠、选择蛋白抑制剂、ELAM-1抑制剂、VCAM-1抑制剂、ICAM-1抑制剂，等等。
(iv)反应停
(v)组织蛋白酶抑制剂
(vi)基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂
V-85546，等等。
(vii)葡萄糖-6-磷酸脱氢酶抑制剂
(viii)二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂
(ix)磷酸二酯酶IV(PDE IV)抑制剂
罗氟司特、阿普司特(apremilast)、CG-1088，等等。
(x)磷脂酶A2抑制剂
(xi)iNOS抑制剂
VAS-203，等等。
(xii)微管刺激药物
太平洋紫杉醇，等等。
(xiii)微管抑制剂
reumacon，等等。
(xiv)MHC II类拮抗剂
(xv)环前列腺素激动剂
伊洛前列素(iloprost)，等等。
(xvi)CD4拮抗剂
扎木单抗(zanolimumab)，等等。
(xvii)CD23拮抗剂
(xviii)LTB4受体拮抗剂
DW-1350，等等。
(xix)5-脂氧合酶抑制剂
弃白通，等等。
(xx)胆碱酯酶抑制剂
加兰他敏，等等。
(xxi)酪氨酸激酶抑制剂
Tyk2抑制剂(WO2010/142752)，等等。
(xxii)组织蛋白酶B抑制剂
(xxiii)腺苷脱氨酶抑制剂
喷司他丁，等等。
(xxiv)成骨作用激活剂
(xxv)二肽基肽酶抑制剂
(xxvi)胶原激动剂
(xxvii)辣椒碱乳膏剂
(xxviii)透明质酸衍生物
欣维可(synvisc)(hylan G-F 20)、orthovisc，等等。
(xxix)硫酸氨基葡糖
(xxx)氨普立糖
(xxxi)CD-20抑制剂
利妥昔单抗(rituximab)、替伊莫单抗(ibritumomab)、托西莫单抗(tositumomab)、奥法木单抗(of atumumab)，等等。
(xxxii)BAFF抑制剂
贝利单抗(belimumab)、tabalumab、阿塞西普(atacicept)、blisibimod，等等。
(xxxiii)CD52抑制剂
阿仑单抗(alemtuzumab)，等等。
除了上述药物之外，其它并用药物包括，例如，抗菌剂、抗真菌剂、抗原生动物的药物、抗生素、镇咳和祛痰药物、镇静剂、麻醉剂、抗溃疡药物、抗心律失常药、降血压的利尿药物、抗凝血剂、安神药、抗精神病药、抗肿瘤药物、促血清脂质减少的药物、肌肉松弛药、抗癫痫剂、抗抑郁剂、抗过敏剂、心脏兴奋剂、治疗心律失常的药物、血管扩张剂、血管收缩剂、治疗糖尿病的药物、抗麻醉药、维生素、维生素衍生物、止喘药、尿频/尿失禁的治疗剂、特异性皮炎的治疗剂、过敏性鼻炎的治疗剂、加压剂、内毒素拮抗剂或抗体、信号转导抑制剂、炎症介质活性的抑制剂、抑制炎症介质活性的抗体、抗炎症介质活性的抑制剂、抑制抗炎症介质活性的抗体，等等。其具体实例包括下列。
(1)抗菌剂
(i)消炎药
磺胺甲噻二唑、磺胺异噁唑、磺胺莫托辛、柳氮磺胺吡啶、磺胺嘧啶银，等等。
(ii)喹诺酮抗菌剂
萘啶酮酸、吡哌酸三水合物、依诺沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、甲苯磺酸妥舒沙星、盐酸环丙沙星、盐酸洛美沙星、司帕沙星、氟罗沙星，等等。
(iii)抗结核剂
异烟肼、乙胺丁醇(盐酸乙胺丁醇)、对氨基水杨酸(对氨基水杨酸钙)、吡嗪酰胺、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、利福平、硫酸链霉素、硫酸卡那霉素、环丝氨酸，等等。
(iv)抗耐酸菌药物
氨苯砜(diaphenylsulfone)、利福平，等等。
(v)抗病毒药物
碘苷、阿昔洛韦、阿糖腺苷、更昔洛韦，等等。
(vi)抗HIV药物
叠氮胸苷、去羟肌苷、扎西他滨、硫酸茚地那韦乙醇化物、利托那韦，等等。
(vii)抗螺旋体药
(viii)抗生素
盐酸四环素、氨苄西林、哌拉西林、庆大霉素、地贝卡星、卡那霉素、青紫霉素、托普霉素、阿米卡星、弗氏霉素、紫苏霉素、四环素、土霉素、吡咯甲基四环素、多西环素、氨苄西林、哌拉西林、羧噻吩青霉素、头孢噻吩、头孢匹林、头孢噻啶、头孢克洛、头孢氨苄、头孢沙定、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢替安、头孢呋辛、头孢替安、头孢替安酯(cefotiam hexetil)、头孢呋辛酯、头孢地尼、头孢妥仑匹酯(cefditoren pivoxil)、头孢他啶、头孢匹胺、头孢磺啶、头孢甲肟、头孢泊肟酯(cefpodoxime proxetil)、头孢匹罗、头孢唑兰、头孢吡肟、头孢磺啶、头孢甲肟、头孢美唑、头孢米诺、头孢西丁、头孢拉宗、拉氧头孢、氟氧头孢、头孢唑林、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢唑肟、拉氧头孢、噻嗯霉素、磺酰胺菌素(sulfazecin)、氨曲南或其盐、灰黄霉素、兰卡杀菌素类[Journal of Antibiotics(J.Antibiotics)，877-885(1985)]、吡咯化合物[2-[(1R,2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]-3(2H,4H)-1,2,4-三唑酮、氟康唑、伊曲康唑，等等]，等等。
(2)抗真菌剂
(i)聚乙烯抗生素(例如，两性霉素B、制霉菌素、抗滴虫霉素)
(ii)灰黄霉素、吡咯尼林，等等。
(iii)胞嘧啶代谢拮抗剂(例如，氟胞嘧啶)
(iv)咪唑衍生物(例如，益康唑、克霉唑、硝酸咪康唑、联苯苄唑、氯康唑)
(v)三唑衍生物(例如，氟康唑、伊曲康唑)
(vi)硫代氨基甲酸衍生物(例如，三萘酚)，等等。
(3)抗原生动物的药物
甲硝哒唑、磺甲硝咪唑、枸橼酸乙胺嗪、盐酸奎宁、硫酸奎宁，等等。
(4)镇咳和祛痰剂
盐酸麻黄碱、盐酸诺司咳平、磷酸可待因、磷酸二氢可待因、盐酸异丙肾上腺素、盐酸麻黄碱、盐酸甲基麻黄碱、盐酸诺司咳平、阿洛拉胺、氯苯达诺、比哌乙胺(picoperidamine)、氯哌斯汀、胡椒喘定、异丙基肾上腺素、柳丁氨醇、叔丁喘宁(terbutaline)、oxypetebanol、盐酸吗啡、氢溴酸右美沙芬(dextromethorfan)、盐酸氧可酮、磷酸二甲啡烷(dimemorphanphosphate)、替培定(tipepidine hibenzate)、维静宁、盐酸氯苯达诺、苯佐那酯、愈创甘油醚、必嗽平、盐酸氨溴素、乙酰半胱氨酸、盐酸乙基半胱氨酸、羧甲半胱氨酸，等等。
(5)镇静剂
盐酸氯丙嗪、硫酸阿托品、苯巴比妥、巴比妥、异戊巴比妥、戊巴比妥、硫喷妥钠、硫戊巴比妥钠、硝基安定、艾司唑仑、氟西泮、卤噁唑仑、三唑仑、氟硝西泮、溴米索伐(bromovalerylurea)、水合氯醛、磷酸三氯乙酯钠，等等。
(6)麻醉剂
(6-1)局部麻醉剂
盐酸可卡因、盐酸普鲁卡因、利多卡因、盐酸待布卡因、盐酸潘妥卡因、盐酸卡波卡因、盐酸布比卡因、盐酸丁氧普鲁卡因、苯佐卡因、奥昔卡因，等等。
(6-2)全身麻醉剂
(i)吸入式麻醉剂(例如，醚、卤烷、一氧化二氮、异氟烷、恩氟烷)，
(ii)静脉内麻醉剂(例如，盐酸氯胺酮、氟哌利多、硫喷妥钠、硫戊巴比妥钠、戊巴比妥)，等等。
(7)抗溃疡药物
盐酸组氨酸、兰索拉唑、灭吐灵、哌仑西平、西眯替丁、甲胺呋硫、法莫替丁、尿抑胃激素、奥昔卡因、丙谷胺、奥美拉唑、硫糖铝、舒必利、西曲酸酯、吉法酯、尿囊素铝、替普瑞酮、沃诺拉赞(vonoprazan)、前列腺素，等等。
(8)抗心律失常药物
(i)钠通道阻断剂(例如，奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺、阿义马林、利多卡因、慢心律、苯妥英)，
(ii)β-阻断剂(例如，普奈洛尔、阿普洛尔、盐酸布非洛尔、心得平、阿替洛尔、醋丁洛尔、美托洛尔、比索洛尔、吲哚洛尔、卡替洛尔、盐酸阿罗洛尔)，
(iii)钾通道阻断剂(例如，胺碘酮)，
(iv)钙通道阻断剂(例如，维拉帕米、地尔硫卓)，等等。
(9)降血压的利尿剂
溴化已烷双胺、盐酸可乐宁、双氢氯噻嗪、三氯甲噻嗪、利尿磺胺、依他尼酸、布美他尼、美夫西特、阿佐寒米、螺甾内酯、钾坎利酸、三氨蝶啶、阿米洛利、乙酰唑胺、D-甘露糖醇、异山梨醇、氨茶碱，等等。
(10)抗凝血剂
肝素钠、枸橼酸钠、活化蛋白C、组织因子途径抑制剂、抗凝血酶III、达肝素钠、华法林钾、阿加曲班、加贝酯、枸橼酸钠、奥扎格雷钠、廿六烷五烯酸乙酯、贝前列素钠、前列地尔、盐酸噻氯匹定、已酮可可豆碱、双嘧达莫、替来激酶(tisokinase)、尿激酶、链激酶，等等。
(11)安神药
地西泮、氯羟安定、去甲羟基安定、利眠宁、美达西泮、噁唑仑、氯噁唑仑、氯噻西泮、溴西泮、依替唑仑、氟地西泮、羟嗪，等等。
(12)抗精神病药
盐酸氯丙嗪、康帕嗪、三氟拉嗪、盐酸甲硫哒嗪、马来酸奋乃静、庚酸氟奋乃静、马来酸甲哌氯丙嗪、马来酸甲氧异丁嗪、盐酸异丙嗪、氟哌丁苯、溴哌利多、螺环哌啶酮、利血平、盐酸氯卡帕明、舒必利、佐替平，等等。
(13)抗肿瘤药物
6-O-(N-氯乙酰基氨基甲酰基)烟霉醇(fumagillol)、博来霉素、氨甲喋呤、放线菌素D、丝裂霉素C、柔红霉素、阿霉素、新制癌菌素、胞嘧啶阿拉伯糖苷、氟尿嘧啶、四氢呋喃基-5-氟尿嘧啶、溶链菌制剂(picibanil)、蘑菇多糖、左旋四咪唑、贝他定、阿齐美克、甘草甜素、盐酸多柔比星、盐酸阿柔比星、盐酸博来霉素、硫酸培洛霉素、硫酸醛基长春碱、硫酸长春碱、盐酸依立替康、环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、白消安、硫替派、盐酸甲基苄肼、顺铂、硫唑嘌呤、巯基嘌呤、替加氟、卡莫氟、阿糖胞苷、甲基睾甾酮、丙酸睾酮、庚酸睾酮、美雄烷、磷雌酚、氯地孕酮、醋酸亮丙瑞林、乙酸布舍瑞林，等等。
(14)促血清脂质减少的药物
氯贝特、2-氯-3-[4-(2-甲基-2-苯基丙氧基)苯基]丙酸乙酯[Chemical and Pharmaceutical Bulletin(Chem.Pharm.Bull),38,2792-2796(1990)]、普伐他汀、西伐他汀、普罗布考、苯扎贝特、克利贝特、烟酸环己醇酯、考来烯胺、硫酸葡聚糖钠，等等。
(15)肌肉松弛药
普立地诺、管箭毒碱、泮库溴铵、盐酸甲苯丙酮、氯苯甘油氨酯、巴氯芬、氯美扎酮、甲苯丙醇、氯唑沙宗、乙哌立松、替扎尼定，等等。
(16)抗癫痫药
苯妥英、乙琥胺、乙酰唑胺、利眠宁、三甲双酮、卡马西平、苯巴比妥、麦苏林、舒噻嗪(sulthiame)、丙戊酸钠、氯硝西泮、地西泮、硝基安定，等等。
(17)抗抑郁剂
丙咪嗪、氯米帕明、诺昔替林、苯乙肼、盐酸阿米替林、盐酸去甲替林、阿莫沙平、盐酸米安舍林、盐酸马普替林、舒必利、马来酸氟戊肟胺、盐酸曲唑酮，等等。
(18)抗过敏剂
苯海拉明、扑尔敏、扑敏宁、metodilamine、克立咪唑、二苯拉林、甲氧基非那明、色甘酸钠、曲尼司特、瑞吡司特、氨来呫诺、异丁司特、酮替酚、特非那定、美喹他嗪、盐酸氮卓斯丁、依匹斯汀、盐酸奥扎格雷钠、普仑司特水合物、塞曲司特，等等。
(19)心脏兴奋剂
反式-π-氧化樟脑、terephyllol、氨茶碱、依替福林、多巴胺、多巴酚丁胺、地诺帕明、氨茶碱、维司力农、氨力农、匹莫苯坦、癸稀醌、洋地黄毒苷、地高辛、甲基地高辛、毛花甙C、乌本甙，等等。
(20)血管扩张剂
安蒙痛、地尔硫卓、妥拉唑啉、海索苯定、巴美生、可乐定、甲基多巴、胍那苄，等等。
(21)血管收缩剂
多巴胺、多巴酚丁胺、地诺帕明，等等。
(22)降血压的利尿剂
溴化已烷双胺、血安定、美加明、乙肼苯哒嗪、可乐定、地尔硫卓、硝苯地平，等等。
(23)糖尿病的治疗药物
甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、醋酸己脲、格列本脲、甲磺吖庚脲、阿卡波糖、依帕司他、曲格列酮、胰高血糖素、嘧啶降糖、格列甲嗪、苯乙双胍、丁福明、二甲双胍、DPP4抑制剂、胰岛素制剂，等等。
(24)抗麻醉药
莱瓦洛芬、烯丙吗啡、纳洛酮或其盐，等等。
(25)脂溶性维生素
(i)维生素A∶维生素A1、维生素A2和棕榈酸视黄醇
(ii)维生素D∶维生素D1、D2、D3、D4和D5
(iii)维生素E∶α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、dl-α-烟酸生育酚
(iv)维生素K∶维生素Kl、K2、K3和K4
(v)叶酸(维生素M)，等等。
(26)维生素衍生物
维生素的各种衍生物，例如，维生素D3衍生物，例如，5,6-反式-胆钙化甾醇、2,5-羟基胆钙化甾醇、1-α-羟基胆钙化甾醇、卡泊三醇，等等，维生素D2衍生物，例如，5,6-反式-麦角钙化醇，等等。
(27)止喘药
盐酸异丙肾上腺素、硫酸柳丁氨醇、盐酸异丙喹喘宁、硫酸叔丁喘宁、盐酸曲托喹酚(trimetoquinol)、盐酸妥布特罗(tulobuterol)、硫酸间羟异丙肾上腺素、氢溴酸非诺特罗、盐酸麻黄碱、异丙托溴铵、氧托溴铵、氟托溴铵、茶碱、氨茶碱、色甘酸钠、曲尼司特、瑞吡司特、氨来呫诺、异丁司特、酮替酚、特非那定、美喹他嗪、氮卓斯丁、依匹斯汀、盐酸奥扎格雷钠、普伦司特(pranlkast)水合物、塞曲司特、地塞米松、氢化泼尼松、氢化可的松、氢化可的松琥珀酸钠、丙酸倍氯米松、环索奈德，等等。
(28)尿频/尿失禁的治疗剂
盐酸黄酮哌酯，等等。
(29)特异性皮炎的治疗剂
色甘酸钠，等等。
(30)过敏性鼻炎的治疗剂
色甘酸钠、马来酸氯苯那敏、酒石酸阿利马嗪、富马酸氯马斯汀、盐酸高氯环嗪、非索非那定、美喹他嗪、富马酸酮替酚、盐酸西替利嗪、奥沙米特(oxatomide)、氮卓斯丁、依巴斯汀、盐酸依匹斯汀、氯雷他定，等等。
(31)加压剂
多巴胺、多巴酚丁胺、地诺帕明、洋地黄毒苷、地高辛、甲基地高辛、毛花甙丙、乌本甙，等等。
(32)干眼的治疗剂
人工泪液、角膜和连结的上皮病症的治疗剂、地夸索林(diquafosol)钠，等等。
(32)其它药物
羟基喜树碱(hydroxycam)、双醋瑞因、甲地孕酮、麦角溴烟酯、前列腺素、拉夫米定、阿德福韦、恩替卡韦(entecavir)、泰诺福韦、聚乙二醇化干扰素、利巴韦林、特拉瑞韦(telaprevir)、西咪匹韦(simeprevir)、vaniprevir、达卡他韦(daclatasvir)、阿那匹韦(asunaprevir)、索非布韦(sof osbuvir)、甘草次酸、乌索脱氧胆酸，等等。
对于联用药，对本发明化合物和并用药物的给药时间没有限制，可以同时给予患者本发明的化合物和并用药物，或可以在不同的时间给药。并用药物的剂量可以根据临床使用的剂量来确定，并且可以适当地根据给药患者、给药途径、疾病、组合等等来选择。
对联用药的给药模式没有特别限制，只要在给药时联合给予本发明的化合物和并用药物即可。这种给药模式的例子包括下列∶
(1)给予单一制剂，这种制剂是通过同时加工本发明的化合物和并用药物所获得的，(2)通过相同给药途径同时给予分别制备的本发明化合物和并用药物的两种制剂，(3)通过相同给药途径以交错方式给予分别制备的本发明化合物和并用药物的两种制剂，(4)通过不同给药途径同时给予分别制备的本发明化合物和并用药物的两种制剂，(5)通过不同给药途径以交错方式给予分别制备的本发明化合物和伴随药物的两种制剂(例如，按照本发明的化合物和伴随药物的次序给药，或按照反顺序给药)，等等。
可以基于给药的患者、给药途径、疾病等等来恰当地选择本发明化合物和并用药物在本发明的联用药中的混合比例。
例如，本发明化合物在本发明的联用药中的含量根据制剂形式而变化，相对于整个制剂，通常是大约0.01-100wt％，优选大约0.1-50wt％，更优选大约0.5-20wt％。
并用药物在本发明的联用药中的含量根据制剂形式而变化，相对于整个制剂，通常为大约0.01至100％重量，优选大约0.1至50％重量，进一步优选大约0.5至20％重量。
添加剂(例如载体等等)在本发明的联用药中的含量根据制剂形式而变化，基于整个制剂，通常为大约1至99.99％重量，优选大约10至90％重量。
当分别制备本发明的化合物和并用药物时，可以使用相同的含量。
剂量根据本发明化合物的种类、给药途径、症状、患者的年龄等等而变化。例如，对于口服给予炎性肠疾病(IBD)的患者(体重大约60千克)，可以给予大约0.1mg/kg体重-大约30mg/kg体重的化合物(I)，优选大约1mg/kg体重–20mg/kg体重，每天给予一次至几份。
作为缓释制剂的本发明的药物的剂量，根据化合物(I)的种类和含量、剂型、药物持续释放的时间、给予的目标动物(例如，哺乳动物，例如，小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、兔子、猫、狗、牛、马、猪、羊、猴子、人，等等)和给药目的而变化。例如，对于肠胃外给药，每一周需要从给药制剂中释放大约0.1至大约100mg的化合物(I)。
可以采用任何数量的并用药物，只要副作用不会引起问题即可。并用药物的日剂量根据严重程度、患者的年龄、性别、体重、敏感性差异、给药时间、间隔时间和药物制剂的性质、药理学、种类、有效成份的类型等等而变化，没有特别限制，例如，在口服情况下，药物的量通常是每1kg体重的哺乳动物给予大约0.001至2000mg，优选大约0.01至500mg，进一步优选大约0.1至100mg，通常一天给予一次至四次分开剂量。
当给予本发明的联用药时，可以同时给予本发明的化合物和并用药物，或可以以交错方式给予。当以一定的时间间隔给药时，间隔时间根据有效成份、剂型和给药方法而变化，例如，一个实例是，当首先给予并用药物时，可以在给予并用药物之后的1分钟至3天的时间范围之内，优选10分钟至1天，更优选15分钟至1小时，给予本发明的化合物。当首先给予本发明的化合物时，可以在给予本发明的化合物之后的1分钟至1天的时间范围之内，优选10分钟至6小时，更优选15分钟至1小时，给予并用药物。
实施例
下面参照实施例、制剂实施例和实验实施例详细地解释本发明，但不应该将其理解为限制性的，在不背离本发明范围的条件下，可以改变本发明。
除非特别说明，否则，在实施例中，通过观察TLC(薄层色谱)，进行柱色谱的洗脱。为了观察TLC，Merck生产的60F254用作TLC版，柱色谱的洗脱溶剂所使用的溶剂用作展开剂。为了检测，采用UV检测器。在硅胶柱色谱中，NH是指使用氨基丙基硅烷结合的硅胶，Diol是指使用3-(2,3-二羟基丙氧基)丙基硅烷结合的硅胶。在制备HPLC(高效液相色谱)中，C18是指使用十八烷基结合的硅胶。洗脱溶剂的比例是体积混合比例，除非另作说明。室温通常是指大约10℃至35℃的温度。为了干燥提取物，使用硫酸钠或硫酸镁。
在实施例中，粉末X射线衍射峰是指在室温下、使用Cu Kα-射线作为辐射源、利用Ultima IV(Rigaku Corporation，Japan)测定的峰。测量条件如下。
电压/电流∶40kV/50mA
扫描速度∶6度/分钟
2θ的扫描范围∶2-35度
利用Hermans方法，通过粉末X射线衍射计算实施例中的结晶度。
在实施例所描述的化学结构式中，与不对称碳键合的波形线
是指没有确定的一个立体化学结构，实线
是指两个立体化学结构的混合物。
在本说明书或实施例中的缩写是指下列缩写。
LC∶液相色谱
MS∶质谱
API∶气压电离方法
M∶化合物的分子量
NMR∶核磁共振谱
Hz∶赫兹
J∶偶合常数
m∶多重峰
q∶四重峰
t∶三重峰
d∶双峰
dd∶双二重峰
ddd∶双双二重峰
s∶单峰
dt∶双三重峰
sxt∶六重峰
brs∶宽单峰
quin∶五重峰
quant.∶定量
ADDP∶1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶
AIBN∶2,2'-偶氮二(异丁腈)
BINAP∶2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘
Boc∶叔丁氧羰基
Boc2O∶二碳酸二叔丁基酯
CDI∶羰基二咪唑
COMU∶1-[(1-(氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)-二甲基氨基-吗啉代)]碳鎓六氟磷酸盐
CPME∶环戊基甲醚
DBU∶1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DEAD∶偶氮二甲酸二乙基酯/40％甲苯溶液
DIAD∶偶氮二羧酸二异丙基酯
DIBAL-H∶二异丁基氢化铝
DIEA∶二异丙基乙基胺
DMA∶二甲基乙酰胺
DMAP∶4-二甲基氨基吡啶
DME∶二甲氧基乙烷
DMF∶N,N-二甲基甲酰胺
DMSO∶二甲亚砜
DPPA∶叠氮磷酸二苯酯
Et2O∶乙醚
EtOH∶乙醇
HATU∶2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐
HMDS∶1,1,1,2,2,2-六甲基乙硅烷
HOBt∶1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇水合物
IPE∶二异丙醚
MeOH∶甲醇
M∶摩尔浓度
MEK∶甲基乙基酮
N∶当量浓度
NaHMDS∶二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠
NBS∶N-溴代琥珀酰亚胺
n-BuLi∶1.6M正丁基锂/己烷溶液
NMP∶N-甲基-2-吡咯烷酮
Pd(PPh3)4∶四(三苯基膦)钯(0)
Pd2(dba)3∶三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
PdCl2(dppf)∶1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷复合物
PPA∶多磷酸
PPh3∶三苯基膦
t-∶叔
T3P∶1.6M 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物/乙酸乙酯溶液或DMF溶液
TEA∶三乙胺
TFA∶三氟乙酸
THF∶四氢呋喃
TMSCl∶三甲基甲硅烷基氯，氯化三甲基硅烷
WSC∶N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺
WSC·HCl∶N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐
XANTPHOS∶4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽
LAH∶氢化铝锂
实施例1
反式-2-(((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)羰基)环丙烷甲酸(两个非对映体的混合物)
(步骤1)
在-78℃，在氮气氛中，向1,3-二氟-5-硝基苯(3g，18.86mmol)的THF(60ml)溶液中加入三甲基甲硅烷基氯(7.23ml，56.57mmol)。向该反应溶液中加入六甲基二硅胺化钠(sodium hexamethyldisilazide,19.85ml，37.71mmol)，并将该混合物保持在-75℃下或更低。将该反应溶液搅拌1小时，并向其中加入水和乙酸乙酯。分离有机层，并用乙酸乙酯提取水层。用硫酸镁干燥有机层，并减压蒸发溶剂。将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂：己烷)，得到(2,6-二氟-4-硝基苯基)三甲硅烷(3.51g，15.18mmol，80％)的无色油。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.42(9H,s),7.61-7.71(2H,m)。
将(2,6-二氟-4-硝基苯基)三甲基硅烷(3.5g，15.13mmol)和10％钯-碳(350mg，0.16mmol，50％湿润)的混合物在MeOH(70ml)中、在室温下、在氢气氛围中(1atm)搅拌5小时。过滤除去催化剂，并减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂：乙酸乙酯/己烷)，得到3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯胺(2.50g，12.42mmol，82％)的浅黄色油。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.30(9H,s),3.88(2H,brs),5.99-6.16(2H,m)。
(步骤2)
将在甲苯/EtOH(50mL)的混合溶剂中的3-(2-氨乙基)苯酚盐酸盐(4.60g，26.49mmol)和47％乙醛酸乙酯/甲苯溶液(聚合物形式)(6.15ml，29.14mmol)在回流下加热18小时。减压浓缩该反应混合物。过滤收集沉淀，并用乙酸乙酯/乙醚洗涤，得到6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸乙酯盐酸盐(6.15g，23.86mmol，90％)的白色粉末。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.25(3H,t,J＝7.0Hz),2.94(2H,t,J＝6.2Hz),3.35(1H,brs),3.38-3.52(2H,m),4.26(2H,q,J＝7.1Hz),5.27(1H,s),6.64(1H,d,J＝2.3H z),6.73(1H,dd,J＝8.7,2.6Hz),7.21(1H,d,J＝8.7Hz),9.77(1H,s),9.99(1H,brs)
(步骤3)
在室温下，将Boc2O(5.47g，25.06mmol)加入到在THF(65mL)和水(25mL)的混合溶剂中的6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸乙酯盐酸盐(6.15g，23.86mmol)和TEA(3.33ml，23.86mmol)溶液中，并将该混合物剧烈搅拌2小时。将该反应混合物倒入水(250mL)中，并将该混合物用乙酸乙酯(x 3)提取。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度：5→30％乙酸乙酯/己烷)，得到1-乙基2-叔丁基6-羟基-3,4-二氢异喹啉-1,2(1H)-二甲酸酯(7.85g，24.43mmol，定量)的无色油。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.19-1.29(3H,m),1.45-1.52(9H,m),2.72-2.96(2H,m),3.65-3.83(2H,m),4.08-4.19(2H,m),5.16-5.50(2H,m),6.63(1H,s),6.67-6.73(1H,m),7.31-7.37(1H,m)。
(步骤4)
在室温下，将碘甲烷(3.04mL，48.85mmol)加入到1-乙基2-叔丁基6-羟基-3,4-二氢异喹啉-1,2(1H)-二甲酸酯(7.85g，24.43mmol)和碳酸铯(10.35g，31.75mmol)的DMF(50mL)溶液中，并将该混合物搅拌2.5小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯(x 3)提取。用0.1％硫代硫酸钠水性和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到1-乙基2-叔丁基6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1,2(1H)-二甲酸酯(8.23g，24.54mmol，100％)的无色油。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.20-1.29(3H,m),1.46-1.51(9H,m),2.75-2.99(2H,m),3.69-3.81(5H,m),4.08-4.19(2H,m),5.33-5.51(1H,m),6.68(1H,s),6.77(1H,d d,J＝8.3,2.6Hz),7.36-7.43(1H,m)。
(步骤5)
在室温下，将2N氢氧化锂水溶液(73.6mL，147.23mmol)加入到在EtOH(35mL)和THF(35mL)的混合溶剂中的1-乙基2-叔丁基6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1,2(1H)-二甲酸酯(8.23g，24.54mmol)的溶液中，并将该混合物搅拌2小时。向该反应混合物中加入水，将该混合物的pH值用2N盐酸调节至3，并将该混合物用乙酸乙酯(x 3)提取。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂，得到2-(叔丁氧羰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸(7.59g，24.70mmol，定量)的无色油。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.41-1.52(9H,m),2.72-3.00(2H,m),3.56-3.67(1H,m),3.71-3.87(4H,m),5.33-5.53(1H,m),6.68(1H,d,J＝2.3Hz),6.77(1H,dd,J＝8.7,2.3Hz),7.37(1H,d,J＝8.7Hz)(没有观察到交换的1H)。
(步骤6)
在室温下，向3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯胺(700mg，3.48mmol)、2-(叔丁氧羰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸(1176mg，3.83mmol)、DMAP(467mg，3.83mmol)和DIEA(3.04mL，17.39mmol)的乙酸乙酯(6.0mL)中加入T3P(6.14mL，10.43mmol)，并将该混合物在80℃下搅拌2小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用乙醚/己烷洗涤沉淀，得到1-((3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯(994.1mg，2.026mmol，58.3％)的白色晶体。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.32(9H,s),1.52(9H,s),2.76-2.98(2H,m),3.51-3.75(2H,m),3.80(3H,s),5.58(1H,brs),6.73(1H,d,J＝2.3Hz),6.81(1H,dd,J＝8.3,2.3Hz),6.97-7.07(2H,m),7.19(1H,brs),9.11(1H,brs)。
(步骤7)
使用手性柱色谱，对1-((3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯(900mg)进行旋光拆分。将保留时间短的级分浓缩，得到(R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯(410mg，>99.6％ee)的白色固体。
手性柱色谱的纯化条件：
柱∶CHIRALPAK AD(NF001)50mmID×500mmL
溶剂∶己烷/EtOH＝850/150
流速∶80mL/min
温度∶30℃
检测方法∶UV 220nm
(步骤8)
在室温下，将冷却的TFA(4.5mL)加入到(R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯(439mg，0.89mmol)中，并将该混合物在室温下搅拌2分钟。将该反应混合物倒入冰和碳酸氢钠水溶液中，用碳酸钾将该混合物的pH值调节至8，并将该混合物用乙酸乙酯(x 3)提取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用IPE/己烷洗涤沉淀，得到(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺(246mg，0.630mmol，70.4％)的白色晶体。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.27(9H,d,J＝1.1Hz),2.23(1H,brs),2.69-2.80(1H,m),2.84-2.94(1H,m),3.14(2H,t,J＝5.9Hz),3.78(3H,s),4.63(1H,s),6.64(1H,d,J＝2.6Hz),6.78(1H,dd,J＝8.7,2.6Hz),7.17(1H,dd),7.24-7.30(1H,m),7.45(1H,dd,J＝10.6,1.9Hz),7.53(1H,d,J＝8.7Hz),9.45(1H,s)。
(步骤9)
将HATU(161mg，0.42mmol)加入到(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺(150mg，0.38mmol)、反式-环丙烷-1,2-二甲酸(100mg，0.77mmol)和DIEA(0.134mL，0.77mmol)的DMF(2mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度：30→100％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.21-0.39(9H,m),1.11-1.41(2H,m),1.64-1.87(1H,m),1.90-2.07(1H,m),2.88(1H,d,J＝16.2Hz),3.10-3.26(1H,m),3.58-3.83(4H,m),4.10-4.35(1H,m),5.50-5.69(1H,m),6.72-6.91(2H,m),7.02-7.28(2H,m),7.33-7.56(1H,m),10.76(1H,s),12.57(1H,brs)。
实施例2
反式-2-(((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)羰基)环丙烷甲酸(单一立体异构体，保留时间短)
实施例3
反式-2-(((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)羰基)环丙烷甲酸(单一立体异构体，保留时间长)
将HATU(193mg，0.51mmol)加入到(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺(180mg，0.46mmol)、反式-环丙烷-1,2-二甲酸(90mg，0.69mmol)和DIEA(0.161mL，0.92mmol)的DMF(2mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入水，得到蓝白色沉淀。用硅胶柱色谱纯化沉淀(溶剂梯度：40→100％乙酸乙酯/己烷)，而后制备HPLC(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))。将保留时间短的级分浓缩，得到实施例2的化合物(36mg，0.072mmol，16％)，将保留时间长的级分浓缩，得到实施例3的化合物(20mg，0.040mmol，9％)。
实施例2的化合物的NMR谱
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.22-0.36(9H,m),1.21-1.39(2H,m),1.72-1.88(1H,m),2.43-2.51(1H,m),2.80-2.96(1H,m,J＝15.9Hz),3.08-3.25(1H,m),3.63-3.82(4H,m),4.10-4.30(1H,m),5.58(1H,s),6.77-6.91(2H,m),7.10-7.25(2H,m),7.47(1H,d,J＝8.3Hz),10.76(1H,s),12.58(1H,brs)。
实施例3的化合物的NMR谱
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.23-0.38(9H,m),1.21-1.39(2H,m),1.75-1.86(1H,m),2.80-2.94(1H,m,J＝15.5Hz),2.86-2.87(1H,m),3.19(1H,ddd,J＝15.3,9.6,5.3Hz),3.59-3.80(4H,m),4.10-4.33(1H,m),5.47-5.96(1H,m),6.76-6.90(2H,m),7.09-7.27(2H,m),7.40-7.57(1H,m),10.63-10.96(1H,m),12.58(1H,brs)。
实施例3的化合物的比旋光度
[α]D25+68.4(c 0.2000,MeOH)
实施例4
(3-(((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)羰基)环丁基)乙酸
(步骤1)
将3-氧代环丁烷甲酸(0.303g，2.66mmol)、三苯基正膦亚基乙酸叔丁基酯(tert-butyl triphenyl phosphoranylidene acetate)(1g，2.66mmol)和甲苯(5mL)的混合物在90℃下搅拌过夜。将该反应溶液减压浓缩，并用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度：70→100％乙酸乙酯/己烷)，得到3-(2-(叔丁氧基)-2-氧代亚乙基)环丁烷甲酸(0.500g，2.356mmol，89％)的浅黄色晶体。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.47(9H,s),2.99-3.55(5H,m),5.58(1H,quin,J＝2.3Hz)(没有观察到衍生自CO2H的峰)。
(步骤2)
将HATU(148mg，0.39mmol)加入到(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺(138mg，0.35mmol)、DIEA(0.068mL，0.39mmol)和3-(2-(叔丁氧基)-2-氧代亚乙基)环丁烷甲酸(83mg，0.39mmol)的DMF(4mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌2.5小时。向该反应混合物中加入水，得到浅黄色沉淀。过滤收集沉淀，得到2-(3-((R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)亚环丁基)乙酸叔丁基酯(138mg，0.236mmol，67％)。
MS(API)：计算值：584.7，实测值：583.4(M-H)
(步骤3)
将2-(3-((R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)亚环丁基)乙酸叔丁基酯(138mg，0.24mmol)和10％钯-碳(25.1mg，0.24mmol，50％，湿润)的混合物在MeOH(20mL)中、在室温下、在氢气氛围中(1atm)搅拌过夜。过滤除去催化剂，并减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度：5→50％乙酸乙酯/己烷)，得到(R)-2-(3-(1-((3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环丁基)乙酸叔丁基酯(118mg，0.201mmol，85％)的无色油。
MS(API)：计算值：586.7，实测值：585.4(M-H)
(步骤4)
在0℃，将冷的TFA(4mL)加入到(R)-2-(3-(1-((3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环丁基)乙酸叔丁基酯(118mg，0.20mmol)中，并将该混合物在0℃下搅拌1小时。将该反应混合物倒入冰和碳酸氢钠水溶液(pH6)中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用硫酸镁干燥有机层，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度：10→100％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(70.0mg，0.132mmol，65.6％)的白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.30(9H,s),1.71-1.96(2H,m),2.21-2.42(4H,m),2.42-2.62(1H,m),2.77(1H,dt,J＝15.4,5.0Hz),2.95-3.14(1H,m),3.15-3.56(2H,m),3.72(3H,s),3.83-4.06(1H,m),5.44-5.70(1H,m),6.70-6.94(2H,m),7.05-7.35(2H,m),7.38-7.56(1H,m),10.66-10.95(1H,m),12.06(1H,brs)。
实施例5
顺式-3-(((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)羰基)环丁烷甲酸
在室温下，将HATU(82mg，0.22mmol)加入到(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺(70mg，0.18mmol)、DIEA(0.061mL，0.36mmol)和顺式-环丁烷-1,3-二甲酸(78mg，0.54mmol)的DMF(2.0mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶20 90％乙酸乙酯/己烷)，而后制备HPLC(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))，得到标题化合物(29.7mg，0.057mmol，32.1％)的白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.30(9H,s),2.17-2.44(4H,m),2.68-2.87(1H,m),2.88-3.17(2H,m),3.36-3.53(2H,m),3.72(3H,s),3.82-4.02(1H,m),5.58(1H,s),6.72-6.91(2H,m),7.20(2H,m,J＝9.8Hz),7.37-7.51(1H,m),10.81(1H,s),11.85-12.49(1H,m)
实施例6
((1R,2S)-2-(((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)环丙基)乙酸
(步骤1)
在室温下，在氮气氛中，向1-溴-3-氟-5-甲氧基苯(15g，73.16mmol)、三(2-甲基苯基)磷烷(1.781g，5.85mmol)和丙烯酸乙酯(11.90mL，109.74mmol)的TEA(135mL)溶液中加入醋酸钯(II)(0.329g，1.46mmol)，并将该混合物在90℃下搅拌2天。减压蒸发溶剂，用水稀释残余物，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物，得到(E)-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯(14.2g，63.3mmol，87％)的无色油。
(步骤2)
将(E)-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯(14.2g，63.33mmol)和10％钯-碳(1.4g，0.66mmol，50％，湿润)的混合物在EtOH(300mL)中、在室温下、在氢气氛围中(1atm)搅拌5小时。通过硅藻土过滤除去催化剂，并将滤液减压浓缩，得到3-(3-氟-5-甲氧基苯基)丙酸乙酯(13.9g，61.4mmol，97％)的无色油。
(步骤3)
在0℃，向3-(3-氟-5-甲氧基苯基)丙酸乙酯(13.9g，61.44mmol)的无水THF(200mL)溶液中逐滴加入3M甲基溴化镁/乙醚溶液(61.4mL，184.31mmol)，并将该混合物在室温下、在氮气氛中搅拌1小时。向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并分离有机层。用硫酸镁干燥有机层，减压蒸发溶剂，得到4-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-甲基丁-2-醇(12.1g，57.01mmol，93％)。该化合物无需纯化，直接用于下一步。
(步骤4)
将4-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-甲基丁-2-醇(12.1g，57.01mmol)和PPA(100g，57.01mmol)的混合物在90℃下搅拌1小时。将该反应混合物倒入冰水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用硫酸镁干燥有机层，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂：乙酸乙酯/己烷)，得到7-氟-5-甲氧基-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚(4.76g，24.51mmol，43％)的无色油。
(步骤5)
在0℃，向7-氟-5-甲氧基-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚(4.76g，24.51mmol)和1-十二烷硫醇(17.71mL，73.52mmol)的甲苯(50mL)溶液中加入氯化铝(9.80g，73.52mmol)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用硫酸镁干燥有机层，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂：乙酸乙酯/己烷)，得到7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-醇(4.17g，23.14mmol，94％)的类白色固体。
(步骤6)
在0℃，向7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-醇(4.17g，23.14mmol)的THF(80mL)溶液中加入氢化钠(60％，油，1.111g，27.77mmol)，并将该混合物在室温下搅拌15分钟。然后，在0℃，向其中加入1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(9.09g，25.45mmol)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物倒入冰水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用硫酸镁干燥有机层，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂：乙酸乙酯/己烷)，得到7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基三氟甲磺酸酯(6.21g，19.89mmol，86％)的无色油。
(步骤7)
将7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基三氟甲磺酸酯(5.18g，16.59mmol)、二苯基甲亚胺(diphenylmethanimine)(3.61g，19.91mmol)、Pd2(dba)3(0.759g，0.83mmol)、BINAP(1.033g，1.66mmol)、叔丁醇钠(2.391g，24.88mmol)和甲苯(75mL)的混合物在80℃下搅拌2小时。将该反应混合物倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用硫酸镁干燥有机层，并减压蒸发溶剂。将所获得的残余物溶于THF(200mL)中，向其中加入1N盐酸(83mL，82.94mmol)，将该混合物在室温下搅拌30分钟，并用1N氢氧化钠水溶液碱化。将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶0 10％乙酸乙酯/己烷)，得到7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-胺(1.92g，10.71mmol，65％)的橙色油。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.34(6H,s),1.89(2H,t,J＝7.4Hz),2.82(2H,t,J＝7.2Hz),3.61(2H,brs),6.13-6.21(1H,m),6.28-6.33(1H,m)。
(步骤8)
在室温下，在氩气氛中，将吗啉(261mg，261μl，2.99mmol)和乙酸(200mg，191μl，3.32mmol)加入到2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(24.0g，166.17mmol)的丙酮(120g)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌18小时。减压浓缩该反应混合物。向所获得的残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)，并将该混合物用甲苯(200mL)提取。将有机层用10％盐水(200mL)洗涤，并减压蒸发溶剂，得到5-异亚丙基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮的白色固体。使所获得的白色固体与甲苯(100mL)共沸(x 2)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.72(6H,s),2.52(6H,s)。
在-20℃，在氩气氛中，用20分钟将1M异丙基氯化镁的THF溶液(183mL，182.79mmol)逐滴加入到4-溴-2-氟-1-碘苯(50.0g，166.17mmol)的无水THF(96mL)溶液中。将该反应混合物在-20℃下搅拌30分钟，并在-20℃，用20分钟逐滴加入到5-异亚丙基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮的无水甲苯(84mL)溶液中，而后用THF(24mL)洗涤所使用的容器。将该反应混合物在0℃下搅拌3小时，在0℃，向其中加入10％柠檬酸水溶液(200mL)，并将该混合物用甲苯(200mL)提取。减压浓缩有机层，得到5-(2-(4-溴-2-氟苯基)丙-2-基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮的浅黄色油。
将4M盐酸(96mL)加入到5-(2-(4-溴-2-氟苯基)丙-2-基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮的DMF(60mL)溶液中，并将该混合物在100℃下搅拌24小时。将该反应混合物在75℃下减压浓缩，并用DMF(40mL)、水(100mL)、8M氢氧化钠水溶液(50mL)、6M盐酸(大约10mL)和8M氢氧化钠水溶液(10mL)将所获得的残余物的pH值调节至9.0。将该混合物在0℃下搅拌10分钟，过滤，并将滤液用水(100mL)洗涤。在0℃，将滤液的pH值用6M盐酸(20mL)调节至4.0，并将该混合物在0℃下搅拌1小时。过滤收集沉淀，用冰水洗涤，在50℃下干燥，得到3-(4-溴-2-氟苯基)-3-甲基丁酸(23.52g，85.49mmol，51％)的白色晶体。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.46(6H,s),2.80(2H,s),7.13-7.22(3H,m)
(没有观察到衍生自COOH的峰)。
(步骤9)
将3-(4-溴-2-氟苯基)-3-甲基丁酸(20.0g，72.70mmol)和PPA(200g)的混合物在100℃下搅拌4小时。在0℃，向该反应混合物中加入冰水(200mL)，并将该混合物用乙酸乙酯(200mL)提取(x 2)。向有机层中加入饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)，并将水层的pH值用8M氢氧化钠水溶液(35mL)调节至7.0。用10％盐水(200mL)洗涤有机层，并减压浓缩。使所获得的残余物与乙醇(600mL)共沸。在室温下，向所获得的残余物的DMF(140mL)和EtOH(140mL)混合物中加入水(240mL)，并将该混合物在0℃下搅拌2小时。过滤收集沉淀，用水(100mL)洗涤，在50℃下干燥，得到6-溴-4-氟-3,3-二甲基茚满-1-酮(17.0g，66.12mmol，91％)的淡橙色晶体。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.52(6H,s),2.63(2H,s),7.41(1H,dd,J＝9.0,1.7Hz),7.65(1H,d,J＝1.6Hz)。
(步骤10)
在室温下，将三乙硅烷(1.59g，2.17ml，13.63mmol)加入到6-溴-4-氟-3,3-二甲基茚满-1-酮(1.5g，5.83mmol)的TFA(30mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌40小时。在0℃，向该反应混合物中加入冰水，并将该混合物用乙酸乙酯(x 2)提取。用氢氧化钠水溶液和10％盐水洗涤有机层(水层的pH值调节至7.0)，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品5-溴-7-氟-1,1-二甲基茚满的橙色油。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.35(6H,s),1.93(2H,t,J＝7.3Hz),2.90(2H,t,J＝7.4Hz),6.98(1H,dt,J＝9.5,0.8Hz),7.06-7.13(1H,m)。
在室温下，将Pd2(dba)3(267mg，0.29mmol)、BINAP(363mg，0.58mmol)、叔丁醇钠(841mg，8.75mmol)和苯并苯酮亚胺(1.05g,0.98ml，5.83mmol)加入到粗品5-溴-7-氟-1,1-二甲基茚满的无水甲苯(30mL)溶液中，并将该混合物在80℃下、在氩气氛中搅拌1小时。向该反应混合物中加入冰水，并将该混合物用乙酸乙酯(x 2)提取。减压浓缩有机层，得到粗品N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1,1-二苯基甲亚胺(diphenylmethanimine)的橙色油。
在室温下，向粗品N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1,1-二苯基甲亚胺(diphenylmethanimine)的THF(30mL)溶液中加入1M盐酸(29mL，29.17mmol)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。将该反应混合物的pH值用氢氧化钠调节至>7，并将该混合物用乙酸乙酯(x 2)提取。用10％盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-胺的橙色油。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.32(6H,s),1.88(2H,t,J＝7.4Hz),2.81(2H,t,J＝7.4Hz),3.59(2H,s),6.15-6.17(1H,m),6.28-6.29(1H,m)。
在室温下，将(+)-樟脑磺酸(1.49g，6.42mmol)的乙酸乙酯(37.5mL)溶液加入到粗品7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-胺的乙酸乙酯(15mL)溶液中，并用乙酸乙酯(7.5mL)洗涤所使用的容器。将该混合物在0℃下搅拌1小时，过滤，并用乙酸乙酯洗涤所使用的过滤器。减压浓缩滤液，将乙酸乙酯(60mL)加入到残余物中，并将该混合物在0℃下搅拌2小时。过滤收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤，在40℃下干燥，得到7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-胺(+)-樟脑磺酸盐(1.38g，3.36mmol，58％)的浅黄色晶体。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.74(3H,s),0.93(3H,s),1.22-1.30(1H,m),1.34(6H,s),1.52-1.60(1H,m),1.77-1.90(2H,m),1.93(2H,t,J＝7.4Hz),1.96-2.00(1H,m),2.23-2.30(1H,m),2.35-2.44(1H,m),2.74(1H,d,J＝14.8Hz),2.91(2H,t,J＝7.4Hz),3.31(1H,d,J＝14.5Hz),7.05-7.10(1H,m),7.15-7.20(1H,m),8.58-10.43(2H,br)(没有观察到交换的1H)。
(步骤11)
在-78℃，在氩气氛中，用1小时将1.6M正丁基锂/己烷溶液(282mL，451.96mmol)逐滴加入到2-甲氧基-6-甲基吡啶(50.60g，410.87mmol)的THF(625mL)溶液中。将该反应混合物在-78℃下搅拌45分钟，在-78℃，向其中加入多聚甲醛(49.3g，1643.49mmol)，并将该混合物在室温下剧烈搅拌3.5小时。将该反应混合物倒入冰水(1000mL)中，并向其中加入NaCl，得到饱和溶液。将该饱和溶液用乙酸乙酯/THF(3:1)的混合溶剂提取(x 3)。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度：8→50％乙酸乙酯/己烷)，得到2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙醇(23.22g，152mmol，37％)的无色油。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.94(2H,t,J＝5.5Hz),3.91(3H,s),4.00(2H,q,J＝4.5Hz),4.30(1H,t,J＝5.9Hz),6.62(1H,d,J＝8.3Hz),6.73(1H,d,J＝7.2Hz),7.51(1H,dd,J＝8.3,7.2Hz)。
(步骤12)
在氩气氛中，在0℃，将ADDP(49.0g，194.09mmol)加入到2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙醇(22.87g，149.30mmol)、邻苯二酰亚胺(24.16g，164.23mmol)、三丁基膦(48.5mL，194.09mmol)和THF(340mL)的混合物中，得到溶液。将该溶液在室温下搅拌16小时，向该反应混合物中加入乙酸乙酯(大约500mL)，并将该混合物在0℃下搅拌20分钟。与乙酸乙酯一起过滤，除去不溶性物质，并用乙酸乙酯洗涤。将滤液倒入水(1000mL)中，并将该混合物用乙酸乙酯(x 3)提取。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度：5→20％乙酸乙酯/己烷)，并与己烷一起过滤，收集沉淀，得到2-(2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙基)异二氢吲哚-1,3-二酮(29.03g，103mmol，69％)的类白色粉末。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.08(2H,t,J＝7.2Hz),3.78(3H,s),4.11(2H,t,J＝7.2Hz),6.54(1H,d,J＝7.9Hz),6.72(1H,d,J＝7.2Hz),7.43(1H,dd,J＝8.3,7.2Hz),7.70(2H,dd,J＝5.5,3.2Hz),7.82(2H,dd,J＝6.3,3.0Hz)。
(步骤13)
在室温下，将肼一水合物(24.94mL，514.18mmol)加入到2-(2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙基)异二氢吲哚-1,3-二酮(29.03g，102.84mmol)的EtOH(300mL)溶液中。将该混合物在回流下加热1小时，并冷却至室温。过滤除去不溶性物质，并用乙醚/IPE(1:1)的混合溶剂洗涤。减压浓缩滤液，向所获得的残余物中加入甲苯(大约250mL)，并将该混合物再次减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(NH，溶剂梯度∶10→100％乙酸乙酯/己烷)，得到2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙胺(14.43g，95mmol，92％)的无色油。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.31(2H,brs),2.82(2H,t,J＝7.5Hz),3.11(2H,t,J＝6.0Hz),3.92(3H,s),6.57(1H,d,J＝7.9Hz),6.73(1H,d,J＝7.2Hz),7.48(1H,dd,J＝8.1,7.4Hz)。
(步骤14)
在-78℃，在氩气氛中，将1.6M正丁基锂/己烷溶液(300mL，479.43mmol)加入到乙腈(21.87g，532.70mmol)的THF(630mL)溶液中，并将该混合物在-78℃下搅拌30分钟。在-78℃，用15分钟向其中逐滴加入2-溴-6-甲氧基吡啶(25.04g，133.18mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌4小时。将该反应混合物倒入冰水(900mL)中，并将该混合物用乙酸乙酯(x 3)提取。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶2→20％乙酸乙酯/己烷)，得到2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙腈(11.37g，77mmol，58％)的无色油。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.81(2H,s),3.93(3H,s),6.69(1H,d,J＝8.3Hz),6.93-6.98(1H,m),7.58(1H,dd,J＝8.3,7.6Hz)。
(步骤15)
在室温下，在氢气氛围中(0.5Mpa)，在Raney镍(8g，136.30mmol)[通过用4N氢氧化钠水溶液(40mL)、水(x 5)和MeOH(x 3)洗涤Kawaken NDHT-90获得]的存在下，将2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙腈(5.00g，33.75mmol)的2M氨/MeOH(84mL，168.73mmol)溶液搅拌22小时。通过倾析除去催化剂，并减压浓缩该反应溶液。向所获得的残余物中加入甲苯(大约80mL)，并将该混合物再次减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(NH，溶剂梯度∶10→100％乙酸乙酯/己烷)，得到2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙胺(4.30g，28.3mmol，84％)的黄色油。
(步骤16)
将2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙胺(14.43g，94.81mmol)、4N氯化氢/CPME(26.1mL，104.29mmol)和47％乙醛酸乙酯/甲苯溶液(聚合物形式)(30.0mL，142.22mmol)在EtOH(175mL)中、在回流下加热8小时。向该反应混合物中加入4N氯化氢/CPME(26.1mL，104.29mmol)和47％乙醛酸乙酯/甲苯溶液(聚合物形式)(30.0mL，142.22mmol)，并将该混合物在回流下再次加热16小时。将该反应混合物减压浓缩至一半体积，并向残余物在加入乙醚(大约150mL)。过滤收集沉淀，并用EtOH/乙醚洗涤，得到粗品2-羟基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-5-甲酸乙酯盐酸盐(20.01g，77mmol，82％)的类白色粉末。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.25(3H,t,J＝7.0Hz),2.71-2.93(2H,m),3.37-3.51(2H,m),4.19-4.31(2H,m),5.23(1H,s),6.30(1H,d,J＝9.4Hz),7.43(1H,d,J＝9.4Hz),8.12(1H,brs),9.65(1H,brs),10.56(1H,brs)。
(步骤17)
在室温下，将Boc2O(17.72g，81.22mmol)加入到2-羟基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-5-甲酸乙酯盐酸盐(20.01g，77.35mmol)、TEA(11.32mL，81.22mmol)、THF(205mL)和水(75mL)的混合物中，并将该混合物在室温下剧烈搅拌5.5小时。将该反应混合物倒入水(500mL)中，将该混合物用NaCl饱和，并用乙酸乙酯/THF(3:1)的混合溶剂提取(x 3)。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。过滤收集沉淀，并用IPE/己烷洗涤，得到5-乙基6-叔丁基2-羟基-7,8-二氢-1,6-萘啶-5,6(5H)-二甲酸酯(16.57g，51.4mmol，66％)的白色粉末。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.24-1.32(3H,m),1.45-1.50(9H,m),2.66-2.92(2H,m),3.37-3.55(1H,m),4.10-4.29(3H,m),5.18-5.43(1H,m),6.46(1H,d,J＝9.4Hz),7.58-7.66(1H,m),12.94(1H,brs)。
(步骤18)
在室温下，将碘甲烷(8.69mL，139.60mmol)加入到5-乙基6-叔丁基2-羟基-7,8-二氢-1,6-萘啶-5,6(5H)-二甲酸酯(7.50g，23.27mmol)、碳酸银(I)(8.34g，30.25mmol)和THF(150mL)的混合物中(使反应器避光)。将该混合物在室温下搅拌15小时，而后在50℃下搅拌5小时。通过硅藻土过滤，除去不溶性物质，并用乙酸乙酯洗涤。减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶5→30％乙酸乙酯/己烷)，得到5-乙基6-叔丁基2-甲氧基-7,8-二氢-1,6-萘啶-5,6(5H)-二甲酸酯(6.93g，20.60mmol，89％)的浅黄色油。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.21-1.30(3H,m),1.44-1.53(9H,m),2.84-2.96(2H,m),3.55-3.70(1H,m),3.91(3H,s),4.01-4.22(3H,m),5.33-5.54(1H,m),6.60(1H,d,J＝8.7Hz),7.69(1H,t,J＝7.5Hz)。
(步骤19)
在0℃，将三甲基氧鎓四氟硼酸盐(1.775g，12.00mmol)加入到5-乙基6-叔丁基2-羟基-7,8-二氢-1,6-萘啶-5,6(5H)-二甲酸酯(1.289g，4.00mmol)和乙腈(18mL)的混合物中。将该混合物在0℃下搅拌2小时，将该反应混合物倒入冰冷却的饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中，并将该混合物用乙酸乙酯(x 3)提取。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶2→19％乙酸乙酯/己烷)，得到5-乙基6-叔丁基2-甲氧基-7,8-二氢-1,6-萘啶-5,6(5H)-二甲酸酯(372mg，1.106mmol，28％)的无色油。
(步骤20)
在室温下，将2N氢氧化锂水溶液(61.8mL，123.61mmol)加入到在EtOH(30mL)和THF(30mL)的混合溶剂中的5-乙基6-叔丁基2-甲氧基-7,8-二氢-1,6-萘啶-5,6(5H)-二甲酸酯(6.93g，20.60mmol)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌1.5小时。将该反应混合物倒入冰冷却的水中，并将该混合物的pH值用6N盐酸调节至4。然后，将该混合物用乙酸乙酯/THF(3:1)的混合溶剂提取(x 3)。用水和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到6-(叔丁氧羰基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-5-甲酸(6.37g，20.66mmol，100％)的无色无定形固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.44-1.52(9H,m),2.85-2.95(2H,m),3.57-3.68(1H,m),3.90(3H,s),3.97-4.07(1H,m),5.36-5.57(1H,m),6.61(1H,d,J＝8.3Hz),7.68(1H,d,J＝8.7Hz)(没有观察到交换的1H)。
(步骤21)
在室温下，将T3P(4.89mL，8.22mmol)加入到6-(叔丁氧羰基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-5-甲酸(1.69g，5.48mmol)、7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-胺(0.982g，5.48mmol)、DIEA(4.77mL，27.41mmol)和DMAP(0.737g，6.03mmol)的乙酸乙酯(40mL)溶液中。将该混合物在65℃下搅拌15小时，将该反应混合物倒入水(150mL)中，并将该混合物用乙酸乙酯(x 3)提取。用10％柠檬酸水溶液、碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用己烷洗涤所获得的沉淀，得到5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁基酯(2.09g，4.45mmol，81％)的类白色粉末。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.34(6H,s),1.53(9H,s),1.91(2H,t,J＝7.4Hz),2.83-3.01(4H,m),3.45(1H,brs),3.91(3H,s),4.06(1H,dt,J＝13.2,4.9Hz),5.56(1H,brs),6.64(1H,d,J＝8.3Hz),7.05-7.12(2H,m),7.48(1H,brs),8.70(1H,brs)。
(步骤22)
利用手性柱色谱，对5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁基酯(2.09g)进行旋光拆分。将保留时间短的级分浓缩，得到(R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁基酯(960mg，>99％ee)，将保留时间长的级分浓缩，得到(S)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁基酯(920mg，>99％ee)的类白色无定形固体。
手性柱色谱的纯化条件：
柱∶CHIRALPAK IA(QK001)50mmID×500mm
溶剂∶己烷/EtOH＝900/100
流速∶80mL/min
温度∶30℃
检测方法∶UV 220nm
(步骤23)
在室温下，将TFA(13mL)加入到(R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁基酯(957mg，2.04mmol)中，并将该混合物在室温下搅拌20分钟。将该反应混合物倒入冰冷却的饱和碳酸氢钠水溶液(110mL)中，并将该混合物的pH值用碳酸钾调节至8。然后，将该混合物用乙酸乙酯(x3)提取。用水和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到(R)-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-5-甲酰胺(732mg，1.981mmol，97％)的类白色无定形固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.34(6H,s),1.69(1H,brs),1.91(2H,t,J＝7.4Hz),2.73-2.98(4H,m),3.12-3.28(2H,m),3.90(3H,s),4.57(1H,s),6.60(1H,d,J＝8.7Hz),7.11-7.17(2H,m),7.84(1H,d,J＝8.7Hz),9.41(1H,s)。
(步骤24)
在0℃，向(S)-5-(羟甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮(25.97g，223.66mmol)的THF(125mL)溶液中加入对甲苯磺酰氯(44.8g，234.84mmol)、吡啶(45.2mL，559.14mmol)和DMAP(30.1g，246.02mmol)，并将该混合物在室温下搅拌4小时。将该反应混合物倒入冰水(400mL)中，并将该混合物的pH值用6N盐酸调节至3。然后，将该混合物用乙酸乙酯(x3)提取。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。过滤收集晶体，并用IPE/己烷洗涤，得到(S)-(5-氧代四氢呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(51.81g，192mmol，86％)的白色粉末。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.06-2.20(1H,m),2.28-2.42(1H,m),2.46(3H,s),2.49-2.67(2H,m),4.10-4.22(2H,m),4.64-4.73(1H,m),7.37(2H,d,J＝7.9Hz),7.79(2H,d,J＝8.3Hz)。
(步骤25)
在室温下，将28％甲醇钠/MeOH溶液(74.0g，383.35mmol)加入到(S)-(5-氧代四氢呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(51.81g，191.67mmol)和脱水MeOH(280mL)的混合物中，并将该混合物在室温下搅拌1.5小时。将该反应混合物在冰冷却下进行冷却，并将该混合物用乙酸(大约15mL)中和。将该反应混合物减压浓缩至大约一半体积，并向其中加入冰水(350mL)。然后，将该混合物用乙酸乙酯/乙醚(3:1)的混合溶剂提取(x 3)。依次用碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂，得到粗品(S)-3-(氧杂环丙烷-2-基)丙酸甲酯(13.12g，101mmol，53％)的无色油。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.78(1H,dq,J＝14.0,7.1Hz),1.99(1H,dtd,J＝14.5,7.4,4.4Hz),2.48(2H,t,J＝7.4Hz),2.50-2.53(1H,m),2.77(1H,dd,J＝5.0,4.0Hz),2.95-3.03(1H,m),3.69(3H,s)。
(步骤26)
在0℃，在氩气氛中，用12分钟将1.6M正丁基锂/己烷溶液(76mL，120.98mmol)逐滴加入到二异丙胺(12.24g，120.98mmol)的THF(240mL)溶液中。将该混合物在0℃下搅拌30分钟，并将该反应混合物冷却至-78℃。在-78℃，用12分钟向其中逐滴加入(S)-3-(氧杂环丙烷-2-基)丙酸甲酯(13.12g，100.81mmol)的THF(10mL)溶液。将该反应混合物在-15℃下搅拌2小时，倒入冷的0.5N盐酸(600mL)中，并将该混合物用乙酸乙酯(x3)提取。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶49→70％乙酸乙酯/己烷)，得到(1S,2S)-2-(羟甲基)环丙烷甲酸甲酯(2.27g，17.44mmol，17％)的无色油。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.88(1H,ddd,J＝8.5,6.2,4.2Hz),1.19-1.29(1H,m),1.49(1H,t,J＝5.7Hz),1.55-1.61(1H,m),1.74(1H,dqd,J＝8.9,6.3,4.2Hz),3.48(1H,ddd,J＝11.6,6.5,5.7Hz),3.63(1H,dd,J＝11.5,6.0Hz),3.68(3H,s)。
(步骤27)
在0℃，在氩气氛中，将氢化钠(60％，油，0.907g，22.68mmol)加入到(1S,2S)-2-(羟甲基)环丙烷甲酸甲酯(2.27g，17.44mmol)的THF(110mL)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，并冷却至0℃。向该反应混合物中加入苄基溴(2.70mL，22.68mmol)和四正丁基碘化铵(0.644g，1.74mmol)，并将该混合物在室温下搅拌15小时。将该反应混合物倒入冷却的0.5N盐酸(350mL)中，并将该混合物用乙酸乙酯(x 3)提取。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶2→25％乙酸乙酯/己烷)，得到(1S,2S)-2-((苄氧基)甲基)环丙烷甲酸甲酯(1.38g，6.27mmol，36％)的无色油。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.87(1H,ddd,J＝8.4,6.4,4.6Hz),1.18-1.29(1H,m),1.55-1.61(1H,m),1.75(1H,dqd,J＝8.7,6.3,4.2Hz),3.34(1H,dd,J＝10.4,6.4Hz),3.46(1H,dd,J＝10.4,6.4Hz),3.67(3H,s),4.52(2H,s),7.27-7.38(5H,m)。
(步骤28)
在0℃，将氢化铝锂(0.238g，6.27mmol)加入到(1S,2S)-2-((苄氧基)甲基)环丙烷甲酸甲酯(1.38g，6.27mmol)的THF(15mL)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌15小时，并在0℃下，向其中加入乙酸乙酯(5mL)和饱和酒石酸钾钠水溶液(25mL)。将该混合物在室温下搅拌30分钟，向其中加入水(60mL)，并将该混合物用乙酸乙酯(x3)提取。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶37→58％乙酸乙酯/己烷)，得到((1S,2S)-2-((苄氧基)甲基)环丙基)甲醇(1.01g，5.25mmol，84％)的无色油。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.50(2H,dd,J＝7.0,5.9Hz),0.97-1.09(2H,m),1.55(1H,t,J＝5.7Hz),3.30(1H,dd,J＝10.4,6.5Hz),3.37-3.55(3H,m),4.53(2H,s),7.26-7.36(5H,m)。
(步骤29)
在0℃，将甲磺酰氯(443μl，5.72mmol)加入到((1S,2S)-2-((苄氧基)甲基)环丙基)甲醇(1.00g，5.20mmol)和TEA(797μl，5.72mmol)的THF(15mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将该反应混合物倒入水(80mL)中，并将该混合物用乙酸乙酯(x 3)提取。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将所获得的残余物溶解在DMF(15mL)中，并在室温下，向其中加入氰化钾(0.677g，10.40mmol)。将该反应混合物在60℃下搅拌2小时，倒入水(100mL)中，并将该混合物用乙酸乙酯(x3)提取。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶17→38％乙酸乙酯/己烷)，得到2-((1R,2S)-2-((苄氧基)甲基)环丙基)乙腈(782mg，3.89mmol，75％)的无色油。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.56-0.67(2H,m),0.93-1.05(1H,m),1.12(1H,dqd,J＝8.3,6.2,4.2Hz),2.35(1H,dd,J＝17.5,6.5Hz),2.48(1H,dd,J＝17.5,6.5Hz),3.32(1H,dd,J＝10.5,6.6Hz),3.42(1H,dd,J＝10.5,6.6Hz),4.52(2H,s),7.27-7.38(5H,m)。
(步骤30)
在室温下，将4N氢氧化钠水溶液(14.48mL，57.91mmol)加入到2-((1R,2S)-2-((苄氧基)甲基)环丙基)乙腈(777mg，3.86mmol)的EtOH(14.5mL)溶液中，并将该混合物在80℃下搅拌15小时。将该反应混合物倒入冰水(80mL)中，并将该混合物的pH值用6N盐酸调节至3。然后，将该混合物用乙酸乙酯(x3)提取。用水和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂，得到2-((1R,2S)-2-((苄氧基)甲基)环丙基)乙酸(890mg，4.04mmol，定量)的浅黄色油。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.46-0.61(2H,m),0.90-1.06(2H,m),2.33(2H,d,J＝6.8Hz),3.33(1H,dd,J＝10.2,6.8Hz),3.40(1H,dd,J＝10.2,6.4Hz),4.54(2H,s),7.27-7.38(5H,m)(没有观察到衍生自COOH的峰)。
(步骤31)
在室温下，在氢气氛围中(1atm)，在10％钯-碳(310mg，50％，湿润)的存在下，将2-((1R,2S)-2-((苄氧基)甲基)环丙基)乙酸(884mg，4.01mmol)的MeOH(20mL)混合物搅拌。过滤除去催化剂，并减压浓缩滤液。向残余物中加入甲苯(大约20mL)，并将该混合物浓缩，得到2-((1R,2S)-2-(羟甲基)环丙基)乙酸(542mg，4.16mmol，定量)的无色油。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.46-0.61(2H,m),0.85-1.04(2H,m),2.01(1H,dd,J＝17.3,9.2Hz),2.66(1H,dd,J＝17.4,4.9Hz),3.16(1H,dd,J＝11.0,8.7Hz),3.81(1H,dd,J＝11.0,5.7Hz),5.11(2H,brs)。
(步骤32)
在室温下，将苄基溴(539μl，4.53mmol)加入到2-((1R,2S)-2-(羟甲基)环丙基)乙酸(536mg，4.12mmol)、碳酸钾(626mg，4.53mmol)和DMF(8mL)的混合物中，并将该混合物在室温下搅拌15小时。将该反应混合物倒入水(80mL)中，并将该混合物用乙酸乙酯(x 3)提取。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶33→53％乙酸乙酯/己烷)，得到2-((1R,2S)-2-(羟甲基)环丙基)乙酸苄基酯(718mg，3.26mmol，79％)的无色油。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.44-0.59(2H,m),0.85-1.01(2H,m),2.00-2.10(2H,m),2.63(1H,dd,J＝17.0,5.3Hz),3.17(1H,ddd,J＝11.1,8.1,3.4H z),3.73(1H,ddd,J＝11.0,7.5,5.7Hz),5.10-5.19(2H,m),7.29-7.41(5H,m)。
(步骤33)
在0℃，将偏高碘酸钠(Sodium metaperiodate,1729mg，8.08mmol)和氧化钌(IV)水合物(48.8mg，0.32mmol)加入到2-((1R,2S)-2-(羟甲基)环丙基)乙酸苄基酯(712mg，3.23mmol)的丙酮(11.5mL)和水(13mL)溶液中，并将该混合物在0℃下搅拌2.5小时。将该反应混合物倒入水(100mL)中，并将该混合物用乙酸乙酯(x 3)提取。用水和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂，得到(1S,2R)-2-(2-(苄氧基)-2-氧代乙基)环丙烷甲酸(690mg，2.95mmol，91％)的无色油。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.90(1H,ddd,J＝8.2,6.3,4.7Hz),1.33(1H,dt,J＝9.2,4.6Hz),1.51(1H,dt,J＝8.4,4.3Hz),1.74-1.86(1H,m),2.39(2H,d,J＝7.2Hz),5.14(2H,s),7.29-7.40(5H,m)(没有观察到衍生自COOH的峰)。
(步骤34)
在室温下，将HATU(1450mg，3.81mmol)加入到(R)-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-5-甲酰胺(1083mg，2.93mmol)、(1S,2R)-2-(2-(苄氧基)-2-氧代乙基)环丙烷甲酸(687mg，2.93mmol)和DIEA(1.022mL，5.87mmol)的DMF(14.5mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌15小时。将该反应混合物倒入水(120mL)中，并将该混合物用乙酸乙酯(x 3)提取。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶37→58％乙酸乙酯/己烷)，得到2-((1R,2S)-2-((R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-6-羰基)环丙基)乙酸苄基酯(1.60g，2.73mmol，93％)的无色无定形固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.87-0.95(1H,m),1.27-1.34(7H,m),1.77-1.93(4H,m),2.26(1H,dd,J＝16.1,8.1Hz),2.63(1H,dd,J＝15.9,6.0Hz),2.84(2H,t,J＝7.4Hz),2.95-3.02(2H,m),3.71-3.82(1H,m),3.93(3H,s),4.08-4.17(1H,m),5.12(2H,s),5.95(1H,s),6.66(1H,d,J＝8.7Hz),6.99(1H,s),7.08(1H,d,J＝11.7Hz),7.25-7.33(5H,m),7.41(1H,d,J＝8.3Hz),9.17(1H,s)。
(步骤35)
将2-((1R,2S)-2-((R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-6-羰基)环丙基)乙酸苄基酯(1.59g，2.71mmol)的MeOH(45mL)溶液在氢气氛围中(1atm)、在10％钯-碳(550mg，50％，湿润)的存在下、在室温下搅拌1.5小时。过滤除去催化剂，并减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(Diol，溶剂梯度：30→100％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.24g，2.502mmol，92％)的无色无定形固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.88-0.95(1H,m),1.29-1.37(7H,m),1.77-1.90(4H,m),2.16(1H,dd,J＝16.4,8.2Hz),2.66(1H,dd,J＝16.1,5.5Hz),2.81(2H,t,J＝7.4Hz),2.95-3.17(2H,m),3.90(3H,s),3.92-4.04(1H,m),4.13-4.23(1H,m),5.96(1H,s),6.62(1H,d,J＝8.3Hz),6.95(1H,s),7.03(1H,d,J＝12.1Hz),7.49(1H,d,J＝8.3Hz),9.35(1H,s)(没有观察到衍生自COOH的峰)。
[α]D25+130.6(c 0.2510,MeOH)
实施例8
顺式-3-(((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-6-乙氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)羰基)环丁烷甲酸
在室温下，将HATU(226mg，0.59mmol)加入到(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺(200mg，0.49mmol)、DIEA(0.169mL，0.99mmol)和顺式-环丁烷-1,3-二甲酸(214mg，1.48mmol)的DMF(2.0mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌5小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶20→90％乙酸乙酯/己烷)，而后制备HPLC(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))，得到标题化合物(74.8mg，0.141mmol，28.5％)的白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.30(9H,s),1.29(3H,t,J＝7.0Hz),2.19-2.41(4H,m),2.70-2.83(1H,m),2.84-3.12(2H,m),3.26-3.54(2H,m),3.86-4.06(3H,m),5.58(1H,s),6.71-6.86(2H,m),7.13-7.27(2H,m),7.42(1H,s),10.85(1H,s)
[α]D25+14.1(c 0.2515,MeOH)
实施例9
反式-3-(((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-6-乙氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)羰基)环丁烷甲酸
在室温下，将HATU(226mg，0.59mmol)加入到(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺(200mg，0.49mmol)、DIEA(0.169mL，0.99mmol)和反式-环丁烷-1,3-二甲酸(214mg，1.48mmol)的DMF(2.0mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌5小时。向该反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶20→90％乙酸乙酯/己烷，0→10％MeOH/乙酸乙酯)，而后制备HPLC(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))得到标题化合物(53.8mg，0.101mmol，20.51％)的白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.29(9H,s),1.29(3H,t,J＝7.0Hz),2.25-2.47(4H,m),2.69-2.84(1H,m),2.86-3.12(2H,m),3.36-3.57(2H,m),3.79-3.91(1H,m),3.99(2H,q,J＝7.0Hz),5.60(1H,s),6.74-6.86(2H,m),7.14-7.27(2H,m),7.38-7.49(1H,m),10.82(1H,s),12.25(1H,brs)
[α]D25+6.7(c 0.1275,MeOH)
实施例10
顺式-3-(((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)环丁烷甲酸
(步骤1)
在室温下，将碳酸钾(575mg，4.16mmol)和苄基溴(0.495mL，4.16mmol)加入到环丁烷-1,3-二甲酸(顺式-反式混合物)(200mg，1.39mmol)的DMF(4.0mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌过夜。在室温下，向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶0→5％乙酸乙酯/己烷)，分别得到顺式-环丁烷-1,3-二甲酸二苄基酯(106.3mg，0.328mmol，23.6％)极性小的化合物，以及反式-环丁烷-1,3-二甲酸二苄基酯(103.1mg，0.318mmol，22.9％)极性大的化合物。
顺式-环丁烷-1,3-二甲酸二苄基酯的NMR谱
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.56(4H,t,J＝7.9Hz),3.20-3.34(2H,m),5.15(4H,s),7.29-7.44(10H,m)
反式-环丁烷-1,3-二甲酸二苄基酯的NMR谱
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.40-2.69(4H,m),2.99-3.21(2H,m),5.12(4H,s),7.29-7.41(10H,m)
(步骤2)
向顺式-环丁烷-1,3-二甲酸二苄基酯(5.29g，16.31mmol)的MeOH(100mL)溶液中加入10％钯-碳(500mg，50％，湿润)，并将该混合物在氢气氛围中(1atm)、在室温下搅拌5小时。通过硅藻土过滤，除去催化剂，并减压浓缩滤液。用己烷使残余物凝固，得到粗品顺式-环丁烷-1,3-二甲酸(2.23g，15.47mmol，95％)的白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ2.17-2.38(4H,m),2.88-3.06(2H,m),12.17(2H,brs)
(步骤3)
在室温下，将HATU(124mg，0.32mmol)加入到(R)-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-5-甲酰胺(100mg，0.27mmol)、DIEA(0.093mL，0.54mmol)和顺式-环丁烷-1,3-二甲酸(58.5mg，0.41mmol)的DMF(2.0mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌5小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶20→90％乙酸乙酯/己烷)，而后制备HPLC(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))，得到标题化合物(44.5mg，0.090mmol，33％)的无色无定形固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.29(6H,s),1.87(2H,t,J＝7.4Hz),2.23-2.45(4H,m),2.71-2.91(3H,m),2.92-3.09(2H,m),3.37-3.51(1H,m),3.69-3.80(1H,m),3.82(3H,s),3.89-4.02(1H,m),5.70(1H,s),6.72(1H,d,J＝8.3Hz),7.11-7.31(2H,m),7.78(1H,d,J＝8.7Hz),10.53(1H,s),12.18(1H,brs)
[α]D25+114.7(c 0.2505,MeOH)
实施例11
反式-3-(((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)环丁烷甲酸
(步骤1)
将反式-环丁烷-1,3-二甲酸二苄基酯(100mg，0.31mmol)和10％钯-碳(10mg，0.09mmol，50％，湿润)的混合物在MeOH(2.0mL)中、在氢气氛围中(1atm)、在室温下搅拌5小时。过滤除去催化剂，并将滤液减压浓缩，得到得到粗品反式-环丁烷-1,3-二甲酸的无色油。
(步骤2)
在室温下，将HATU(124mg，0.32mmol)加入到(R)-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-5-甲酰胺(100mg，0.27mmol)、DIEA(0.093mL，0.54mmol)和粗品反式-环丁烷-1,3-二甲酸(58.5mg，0.41mmol)的DMF(2.0mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌5小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶20→90％乙酸乙酯/己烷)，而后制备HPLC(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))，得到标题化合物(24.0mg，0.048mmol，17.89％)的白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.29(6H,s),1.81-1.93(2H,m),2.28-2.47(4H,m),2.77-3.03(5H,m),3.44-3.60(1H,m),3.60-3.74(1H,m),3.82(3H,s),3.86-3.99(1H,m),5.72(1H,s),6.72(1H,d,J＝8.7Hz),7.10-7.29(2H,m),7.79(1H,d,J＝8.7Hz),10.54(1H,s),12.26(1H,brs)
实施例12
反式-3-(((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)羰基)环丁烷甲酸
在室温下，将HATU(234mg，0.61mmol)加入到(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺(200mg，0.51mmol)、DIEA(0.175mL，1.02mmol)和反式-环丁烷-1,3-二甲酸(111mg，0.77mmol)的DMF(2.0mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌5小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶20→90％乙酸乙酯/己烷)，而后制备HPLC(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))，得到标题化合物(32.1mg，0.062mmol，12.13％)的白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.24-0.36(9H,m),2.23-2.47(4H,m),2.68-2.98(2H,m),2.98-3.13(1H,m),3.35-3.56(2H,m),3.67-3.75(3H,m),3.77-3.93(1H,m),5.61(1H,s),6.75-6.87(2H,m),7.14-7.27(2H,m),7.38-7.53(1H,m),10.82(1H,s),12.30(1H,brs)
实施例13
((1R,2S)-2-(((5R)-5-((3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)环丙基)乙酸
(步骤1)
在0℃，将1N氢氧化钠(81mL，81.36mmol)加入到反式-环丙烷-1,2-二甲酸二乙基酯(15.15g，81.36mmol)的EtOH(100mL)溶液中，并将该混合物在0℃下搅拌3小时。减压浓缩该反应混合物，向其中加入2M盐酸和NaCl，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用硫酸镁干燥有机层，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶5→100％乙酸乙酯/己烷)，得到反式-2-(乙氧羰基)环丙烷甲酸(11.20g，70.8mmol，87％)的无色油。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.28(3H,t,J＝7.2Hz),1.41-1.55(2H,m),2.12-2.28(2H,m),4.12-4.20(2H,m)(没有观察到衍生自COOH的峰)。
(步骤2)
在0℃，将1M硼烷-THF复合物的THF溶液(85mL，84.98mmol)加入到反式-2-(乙氧羰基)环丙烷甲酸(11.2g，70.82mmol)的THF(100mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向其中加入MeOH，没有产生气体。减压浓缩该反应混合物。将残余物溶解在DMF(50mL)中，向其中加入叔丁基氯代二苯基硅烷(20.10mL，84.98mmol)和咪唑(5.79g，84.98mmol)，并将该混合物搅拌5小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，减压浓缩，用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶2→35％乙酸乙酯/己烷)，得到反式-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)环丙烷甲酸乙酯(21.40g，55.9mmol，79％)的无色油。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.81-0.94(1H,m),1.04(9H,s),1.08-1.18(1H,m),1.20-1.32(3H,m),1.51-1.59(1H,m),1.60-1.71(1H,m),3.55-3.62(1H,m),3.66-3.75(1H,m),4.12(2H,q,J＝7.2Hz),7.32-7.45(6H,m),7.58-7.72(4H,m)
(步骤3)
在0℃，向LAH(0.92g，24.24mmol)的THF(100mL)悬浮液中加入反式-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)环丙烷甲酸乙酯(21.4g，55.94mmol)的THF(20mL)溶液，并将该混合物搅拌2小时。向该反应混合物中依次加入水(0.92mL)、15％氢氧化钠水溶液(0.92mL)和水(2.76mL)。过滤除去沉淀，并减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶1→30％乙酸乙酯/己烷)，得到反式-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)环丙基)甲醇(14.16g，41.66mmol，74％)的无色油。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.31-0.53(2H,m),0.89-1.01(2H,m),1.02-1.10(9H,m),1.21-1.26(1H,m),3.34-3.52(3H,m),3.69(1H,dd,J＝10.8,5.5Hz),7.32-7.46(6H,m),7.61-7.73(4H,m)
(步骤4)
在0℃，将TEA(0.450mL，3.23mmol)加入到反式-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)环丙基)甲醇(1g，2.94mmol)、甲磺酰氯(0.250mL，3.23mmol)和THF(10mL)的混合物中，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到反式-(2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲基甲磺酸酯(1.230g，2.94mmol，100％)的无色油。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.50-0.66(2H,m),1.04(9H,s),1.06-1.19(2H,m),2.99(3H,s),3.44-3.57(1H,m),3.71(1H,dd,J＝11.0,4.9Hz),4.08(2H,d,J＝7.2Hz),7.32-7.48(6H,m),7.65(4H,dd,J＝7.0,0.9Hz)。
(步骤5)
将反式-(2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲基甲磺酸酯(1.23g，2.94mmol)、氰化钾(0.383g，5.88mmol)和DMF(10mL)的混合物在60℃下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶10→60％乙酸乙酯/己烷)，得到反式-2-(2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)乙腈(0.970g，2.78mmol，94％)的无色油。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.41-0.64(2H,m),0.83-0.94(1H,m),0.96-1.06(10H,m),2.21-2.47(2H,m),3.48(1H,dd,J＝11.0,6.0Hz),3.71(1H,d d,J＝10.8,5.1Hz),7.33-7.45(6H,m),7.61-7.69(4H,m)。
(步骤6)
将8M氢氧化钠水溶液(1mL)加入到反式-2-(2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)乙腈(100mg，0.29mmol)的EtOH(2mL)和水(1mL)的混合物中，并将该混合物在80℃下搅拌5小时。将该反应混合物冷却至室温，并用甲苯洗涤。用6M盐酸酸化水层，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用硫酸钠干燥有机层，并减压蒸发溶剂，得到反式-2-(2-(羟甲基)环丙基)乙酸(50.0mg，0.384mmol，134％)的无色油。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.41-0.66(2H,m),0.81-1.04(2H,m),1.93-2.16(2H,m),2.67(1H,dd,J＝17.4,5.3Hz),3.18(1H,dd,J＝11.1,8.5Hz),3.79(1H,dd,J＝11.0,5.3Hz)(没有观察到衍生自COOH的峰)。
(步骤7)
将反式-2-(2-(羟甲基)环丙基)乙酸(50mg，0.38mmol)、苄基溴(0.050mL，0.42mmol)、碳酸钾(58.4mg，0.42mmol)和DMF(2mL)的混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用硫酸镁干燥有机层，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶5→80％乙酸乙酯/己烷)，得到反式-2-(2-(羟甲基)环丙基)乙酸苄基酯(44.0mg，0.200mmol，52％)的无色油。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.41-0.62(2H,m),0.83-1.03(2H,m),1.98-2.13(2H,m),2.64(1H,dd,J＝16.8,5.1Hz),3.17(1H,ddd,J＝11.1,8.1,3.4H z),3.74(1H,ddd,J＝10.9,7.5,5.5Hz),5.07-5.21(2H,m),7.30-7.43(5H,m)。
(步骤8)
在0℃，将偏高碘酸钠(107mg，0.50mmol)和氧化钌(IV)水合物(3.02mg，0.02mmol)加入到反式-2-(2-(羟甲基)环丙基)乙酸苄基酯(44mg，0.20mmol)的丙酮(1mL)和水(1mL)的溶液中，并将该混合物在0℃至室温下搅拌1小时。通过硅藻土过滤该反应混合物(同时用丙酮洗涤)，并减压浓缩滤液。用乙酸乙酯提取残余物。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到反式-2-(2-(苄氧基)-2-氧代乙基)环丙烷甲酸(46.0mg，0.196mmol，98％)的无色油。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.90(1H,ddd,J＝8.3,6.4,4.5Hz),1.28-1.38(1H,m),1.52(1H,dt,J＝8.5,4.4Hz),1.80(1H,dqd,J＝8.9,6.9,4.2Hz),2.40(2H,d,J＝7.2Hz),5.15(2H,s),7.30-7.41(5H,m)(没有观察到衍生自COOH的峰)。
(步骤9)
在室温下，将T3P(3.84mL，6.45mmol)加入到6-(叔丁氧羰基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-5-甲酸(1.326g，4.3mmol)、3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯胺(0.866g，4.30mmol)、DIEA(3.74mL，21.50mmol)和DMAP(0.578g，4.73mmol)的乙酸乙酯(31mL)溶液中，并将该混合物在65℃下搅拌15小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯(x 3)提取。用10％柠檬酸水溶液、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用冷的己烷洗涤沉淀，得到5-((3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁基酯(1.69g，3.44mmol，80％)的白色晶体。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.33(9H,t,J＝1.3Hz),1.54(9H,s),2.83-3.02(2H,m),3.47(1H,brs),3.92(3H,s),3.98-4.09(1H,m),5.58(1H,brs),6.64(1H,d,J＝8.3Hz),6.98-7.06(2H,m),7.46(1H,brs),9.06(1H,brs)。
(步骤10)
利用手性柱色谱，对5-((3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁基酯(1.69g)进行旋光拆分。将保留时间短的级分浓缩，得到(R)-5-((3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁基酯(750mg，>99％ee)，将保留时间长的级分浓缩，得到(S)-5-((3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁基酯(750mg，>99％ee)的白色固体。
手性柱色谱的纯化条件：
柱∶CHIRALPAK AD(NF001)50mmID×500mmL
溶剂∶己烷/EtOH＝900/100
流速∶80mL/min
温度∶30℃
检测方法∶UV 220nm
(步骤11)
在室温下，将冷的TFA(10.5mL)加入到(R)-5-((3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁基酯(747mg，1.52mmol)中，并将该混合物在室温下搅拌3分钟。将该反应混合物倒入冰和碳酸氢钠水溶液中，并将该混合物的pH值用碳酸氢钠水溶液调节至8。然后，将该混合物用乙酸乙酯(x 3)提取。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-5-甲酰胺(567mg，1.448mmol，95％)的白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.32(9H,t,J＝1.3Hz),1.66(1H,brs),2.74-2.97(2H,m),3.11-3.29(2H,m),3.90(3H,s),4.58(1H,s),6.61(1H,d,J＝8.3Hz),7.05-7.13(2H,m),7.80(1H,d,J＝8.3Hz),9.60(1H,s)。
(步骤12)
在室温下，将HATU(137mg，0.36mmol)加入到(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-5-甲酰胺(128mg，0.33mmol)、反式-2-(2-(苄氧基)-2-氧代乙基)环丙烷甲酸(84mg，0.36mmol)和DIEA(0.065mL，0.36mmol)的DMF(2mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶30→80％乙酸乙酯/己烷)，分别得到2-((1R,2S)-2-((R)-5-((3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-6-羰基)环丙基)乙酸苄基酯(46mg，0.076mmol，23％)极性小的化合物，以及2-((1S,2R)-2-((R)-5-((3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-6-羰基)环丙基)乙酸苄基酯(39mg，0.064mmol，20％)极性大的化合物。
2-((1R,2S)-2-((R)-5-((3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-6-羰基)环丙基)乙酸苄基酯的MS谱
MS(API)：计算值：607.7，实测值：606.1(M-H)
2-((1S,2R)-2-((R)-5-((3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-6-羰基)环丙基)乙酸苄基酯的MS谱
MS(API)：计算值：607.7，实测值：606.1(M-H)
(步骤13)
将2-((1R,2S)-2-((R)-5-((3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-6-羰基)环丙基)乙酸苄基酯(46mg，0.08mmol)和10％钯-碳(8.06mg，0.08mmol，50％，湿润)的混合物在MeOH(15mL)中、在室温下、在氢气氛围中(1atm)搅拌1小时。过滤除去催化剂，并减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶30→100％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(30.6mg，0.059mmol，78％)的白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.30(9H,s),0.76(1H,t,J＝8.9Hz),0.92-1.10(1H,m),1.44(1H,brs),2.08(1H,dt,J＝8.2,4.4Hz),2.16-2.29(2H,m),2.39(1H,dd,J＝16.6,6.4Hz),2.83-3.14(2H,m),3.84(3H,s),3.98-4.37(2H,m),5.76(1H,s),6.73(1H,d,J＝8.7Hz),7.21(2H,d,J＝9.8Hz),7.70-7.85(1H,m),10.82(1H,s),12.16(1H,brs)。
[α]D25+121.9(c 0.2520,MeOH)
实施例14
(2-(((5R)-5-((3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)环丙基)乙酸
将2-((1R,2S)-2-((R)-5-((3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-6-羰基)环丙基)乙酸苄基酯(46mg，0.08mmol)和10％钯-碳(8.06mg，0.08mmol，50％，湿润)的混合物在MeOH(15mL)中、在室温下、在氢气氛围中(1atm)搅拌2小时。过滤除去催化剂，并减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶30→100％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(31.2mg，0.060mmol，80％)的白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.30(9H,s),0.61-0.78(1H,m),0.95-1.15(1H,m),1.29-1.44(1H,m),2.05(1H,dt,J＝8.2,4.4Hz),2.27-2.39(2H,m),2.82-2.97(1H,m),3.02-3.21(1H,m),3.67-3.90(3H,m),3.95-4.17(1H,m),4.18-4.35(1H,m),5.55-5.75(1H,m),6.73(1H,d,J＝8.7Hz),7.07-7.35(2H,m),7.64-7.88(1H,m),10.67-10.94(1H,m),12.17(1H,brs)。
实施例15
(顺式-3-(((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)环丁基)乙酸
(步骤1)
将3-(2-(叔丁氧基)-2-氧代亚乙基)环丁烷甲酸(3.4g，16.02mmol)和10％钯-碳(100mg，0.94mmol，50％，湿润)的混合物在MeOH(30mL)中、在室温下、在氢气氛围中(1atm)搅拌5小时。过滤除去催化剂，并减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶30→100％乙酸乙酯/己烷)，得到3-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)环丁烷甲酸(3.40g，15.87mmol，99％)的无色油。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.35-1.46(9H,m),1.90-2.10(2H,m),2.27-2.87(5H,m),2.96-3.21(1H,m)(没有观察到衍生自COOH的峰)。
(步骤2)
在0℃，将DEAD(7.23mL，15.87mmol)加入到3-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)环丁烷甲酸(3.4g，15.87mmol)、PPh3(4.16g，15.87mmol)和(R)-1-苯基乙醇(1.904mL，15.87mmol)的THF(20mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物，用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶5→65％乙酸乙酯/己烷)，而后再次用硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度∶10→70％乙酸乙酯/己烷)得到两个非对映异构体的混合物(2.7g)的油。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.38-1.45(9H,m),1.49-1.55(3H,m),1.85-2.07(2H,m),2.22-2.84(5H,m),2.90-3.22(1H,m),5.77-5.96(1H,m),7.27-7.39(5H,m)。
对所获得的油(2.7g)进行手性柱色谱，拆分非对映异构体的混合物。将保留时间短的级分浓缩，得到(S)-1-苯乙基顺式-3-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)环丁烷甲酸酯(1.8g，5.65mmol，67％)，将保留时间长的级分浓缩，得到(S)-1-苯乙基反式-3-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)环丁烷甲酸酯(0.4g，1.256mmol，15％)。
(S)-1-苯乙基顺式-3-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)环丁烷甲酸酯的NMR谱
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.42(9H,s),1.52(3H,d,J＝6.8Hz),1.83-2.05(2H,m),2.24-2.46(4H,m),2.48-2.68(1H,m),2.89-3.11(1H,m),5.86(1H,q,J＝6.8Hz),7.28-7.40(5H,m)。
(S)-1-苯乙基反式-3-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)环丁烷甲酸酯的NMR谱
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.42(9H,s),1.53(3H,d,J＝6.4Hz),1.89-2.08(2H,m),2.30-2.54(4H,m),2.61-2.85(1H,m),3.13(1H,ttd,J＝9.4,5.9,1.1Hz),5.90(1H,q,J＝6.4Hz),7.27-7.38(5H,m)。
手性柱色谱的纯化条件：
柱∶CHIRALPAK AD(AF003)50mmID×500mmL
溶剂∶己烷/EtOH＝980/20
流速∶80mL/min
温度∶30℃
检测方法∶UV 220nm
(步骤3)
将(S)-1-苯乙基顺式-3-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)环丁烷甲酸酯(1.8g，5.65mmol)和10％钯-碳(0.602g，5.65mmol，50％，湿润)的混合物在MeOH(20mL)中、在室温下、在氢气氛围中(1atm)搅拌2小时。过滤除去催化剂，减压浓缩滤液，得到顺式-3-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)环丁烷甲酸(1.200g，5.60mmol，99％)的无色油。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.43(9H,s),1.92-2.10(2H,m),2.29-2.48(4H,m),2.48-2.78(1H,m),2.93-3.16(1H,m)(没有观察到衍生自COOH的峰)。
(步骤4)
在室温下，将HATU(125mg，0.33mmol)、(R)-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-5-甲酰胺(110mg，0.30mmol)、顺式-3-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)环丁烷甲酸(70.2mg，0.33mmol)和DIEA(0.059mL，0.33mmol)的DMF(2mL)溶液搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用硫酸镁干燥有机层，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶3→50％乙酸乙酯/己烷)，得到2-(顺式-3-((R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-6-羰基)环丁基)乙酸叔丁基酯(150mg，0.265mmol，89％)的无色油。
MS(API)：计算值：565.7，实测值：564.2(M-H)
(步骤5)
将2-(顺式-3-((R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-6-羰基)环丁基)乙酸叔丁基酯(150mg，0.27mmol)溶解在TFA(2mL)中，并将该溶液在室温下搅拌30分钟。减压浓缩该反应混合物，用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶30→100％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(135mg，0.265mmol，100％)的无色无定形固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.29(6H,s),1.67-1.97(4H,m),2.16-2.41(5H,m),2.42-2.58(1H,m),2.76-3.06(4H,m),3.34-3.47(1H,m),3.68-3.87(3H,m),3.88-4.10(1H,m),5.39-5.77(1H,m),6.72(1H,d,J＝8.7Hz),7.09-7.34(2H,m),7.64-7.89(1H,m),10.37-10.68(1H,m),11.99(1H,s)。
[α]D25+113.5(c 0.2510,MeOH)
实施例17
(顺式-3-(((1R)-1-((3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)-6-乙氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)羰基)环丁基)乙酸
(步骤1)
将碘乙烷(7.12mL，88.37mmol)加入到1-乙基2-叔丁基6-羟基-3,4-二氢异喹啉-1,2(1H)-二甲酸酯(14.2g，44.19mmol)和碳酸铯(18.72g，57.44mmol)的DMF(100mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌2.5小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到1-乙基2-叔丁基6-乙氧基-3,4-二氢异喹啉-1,2(1H)-二甲酸酯(13.0g，37.2mmol，84％)的无色油。
(步骤2)
将2N氢氧化钠水溶液(55.8mL，111.61mmol)加入到在EtOH(100mL)和THF(100mL)的混合溶剂中的1-乙基2-叔丁基6-乙氧基-3,4-二氢异喹啉-1,2(1H)-二甲酸酯(13.0g，37.20mmol)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入冰水，并将该混合物用乙醚洗涤。将该混合物的pH值用2N盐酸调节至4。然后，用乙酸乙酯提取该混合物。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到2-(叔丁氧羰基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸(3.56g，11.08mmol，29.8％)的无色油。
(步骤3)
将T3P(9.88mL，16.80mmol)加入到2-(叔丁氧羰基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸(1.8g，5.60mmol)、3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)苯胺(1.206g，5.60mmol)、DIEA(4.89mL，28.01mmol)和DMAP(0.684g，5.60mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液中，并将该混合物在60℃下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用10％柠檬酸水溶液、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶3→50％乙酸乙酯/己烷)，得到1-((3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)-6-乙氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯(2.380g，4.59mmol，82％)的白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.38-1.44(9H,m),1.51(9H,s),2.71-2.99(2H,m),3.30(3H,s),3.51(2H,s),3.54-3.76(2H,m),4.03(2H,q,J＝6.8Hz),5.55(1H,brs),6.72(1H,s),6.80(1H,dd,J＝8.5,2.5Hz),7.03(2H,d,J＝12.5Hz),7.14(1H,brs),8.89(1H,s)。
(步骤4)
利用手性柱色谱，对1-((3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)-6-乙氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯(2.20g)进行旋光拆分。将保留时间短的级分浓缩，得到(R)-1-((3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)-6-乙氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯(1.02g，>99％ee)，将保留时间长的级分浓缩，得到(S)-1-((3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)-6-乙氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯(1.03g，98.7％ee)的白色固体。
手性柱色谱的纯化条件：
柱∶CHIRALCEL OD(NL001)50mmID×500mmL
溶剂∶己烷/EtOH＝900/100
流速∶80mL/min
温度∶30℃
检测方法∶UV 220nm
(步骤5)
将4N氯化氢/乙酸乙酯(5mL)加入到(R)-1-((3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)-6-乙氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯(1.02g，1.97mmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物，并与己烷一起过滤，收集沉淀，得到(R)-N-(3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)苯基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺盐酸盐(0.917g，2.016mmol，102％)的白色固体。
MS(API)：计算值：454.9，实测值：419.4(M-HCl+H)
(步骤6)
在室温下，将HATU(113mg，0.30mmol)加入到(R)-N-(3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)苯基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺盐酸盐(123mg，0.27mmol)、顺式-3-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)环丁烷甲酸(63.7mg，0.30mmol)和DIEA(0.107mL，0.59mmol)的DMF(2mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用硫酸镁干燥有机层，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶3→50％乙酸乙酯/己烷)，得到(顺式-3-(((1R)-1-((3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)-6-乙氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)羰基)环丁基)乙酸叔丁基酯(166mg，0.270mmol，100％)。
MS(API)：计算值：614.7，实测值：613.2(M-H)
(步骤7)
在0℃，将冷的TFA(2mL)加入到(顺式-3-(((1R)-1-((3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)-6-乙氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)羰基)环丁基)乙酸叔丁基酯(166mg，0.27mmol)中，并将该混合物在0℃下搅拌30分钟。减压浓缩该反应混合物，用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶50→100％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(134mg，0.240mmol，89％)的白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.29(3H,t,J＝7.0Hz),1.36(6H,s),1.73-1.93(2H,m),2.20-2.40(5H,m),2.67-2.84(1H,m),2.96-3.12(1H,m),3.19(3H,s),3.27-3.39(1H,m),3.40-3.53(3H,m),3.86-4.03(3H,m),5.30-5.62(1H,m),6.67-6.88(2H,m),7.06-7.28(2H,m),7.35-7.53(1H,m),10.48-10.77(1H,m),11.98(1H,brs)。
实施例18
(顺式-3-(((1R)-6-乙氧基-1-((4-(1-乙氧基-2-甲基丙-2-基)-3,5-二氟苯基)氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)羰基)环丁基)乙酸
(步骤1)
在5℃，将氢化钠(60％，油，1.726g，43.15mmol)加入到2-(4-(二(4-甲氧苯甲基)氨基)-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙-1-醇(7.62g，17.26mmol)和碘乙烷(3.49mL，43.15mmol)的DMF(30mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌14小时。向该反应混合物中加入氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯(x2)提取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(Diol，溶剂梯度∶5→20％乙酸乙酯/己烷)，得到4-(1-乙氧基-2-甲基丙-2-基)-3,5-二氟-N,N-二(4-甲氧苯甲基)苯胺(8.51g，18.12mmol，105％)的无色油。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.14(3H,t,J＝7.0Hz),1.39(6H,t,J＝2.1Hz),3.47(2H,d,J＝7.2Hz),3.53(2H,s),3.79(6H,s),4.46(4H,s),6.17(2H,d,J＝14.4Hz),6.79-6.91(4H,m),7.11(4H,d,J＝8.7Hz)。
(步骤2)
将4-(1-乙氧基-2-甲基丙-2-基)-3,5-二氟-N,N-二(4-甲氧苯甲基)苯胺(8.51g，18.12mmol)、1N盐酸(36.2mL)和10％钯-碳(1.929g，0.91mmol，50％，湿润)的混合物在MeOH(164mL)中、在氢气氛围中(4atm)、在室温下搅拌1.5小时。过滤除去催化剂，并减压浓缩滤液。将所获得的残余物溶于乙酸乙酯中，用1N氢氧化钠水溶液和盐水洗涤该溶液，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶5→20％乙酸乙酯/己烷)，得到4-(1-乙氧基-2-甲基丙-2-基)-3,5-二氟苯胺(3.87g，16.88mmol，93％)的白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.13(3H,t,J＝7.0Hz),1.40(6H,t,J＝2.5Hz),3.40-3.50(2H,m,J＝7.2,7.2,7.2Hz),3.53(2H,s),3.57-3.87(2H,m),6.09(1H,s),6.13(1H,s)。
(步骤3)
将T3P(4.62mL，7.85mmol)加入到2-(叔丁氧羰基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸(841mg，2.62mmol)、4-(1-乙氧基-2-甲基丙-2-基)-3,5-二氟苯胺(600mg，2.62mmol)、DIEA(2.285mL，13.09mmol)和DMAP(320mg，2.62mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液中，并将该混合物在60℃下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶3→50％乙酸乙酯/己烷)，并用乙酸乙酯/己烷结晶，得到6-乙氧基-1-((4-(1-乙氧基-2-甲基丙-2-基)-3,5-二氟苯基)氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯(700mg，1.314mmol，50.2％)的白色晶体。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.10(3H,t,J＝7.0Hz),1.36-1.45(9H,m),1.51(9H,s),2.76-2.98(2H,m),3.44(2H,q,J＝6.8Hz),3.54(3H,s),3.62-3.78(1H,m),4.03(2H,q,J＝6.8Hz),5.55(1H,brs),6.71(1H,d,J＝2.3Hz),6.80(1H,dd,J＝8.3,2.6Hz),6.95-7.08(2H,m,J＝12.5Hz),7.10-7.22(1H,m),8.92(1H,s)。
(步骤4)
利用手性柱色谱，对6-乙氧基-1-((4-(1-乙氧基-2-甲基丙-2-基)-3,5-二氟苯基)氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯(0.70g)进行旋光拆分。将保留时间短的级分浓缩，得到(R)-6-乙氧基-1-((4-(1-乙氧基-2-甲基丙-2-基)-3,5-二氟苯基)氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯(0.32g，>99％ee)，将保留时间长的级分浓缩，得到(S)-6-乙氧基-1-((4-(1-乙氧基-2-甲基丙-2-基)-3,5-二氟苯基)氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯(0.32g，92.2％ee)的白色固体。
手性柱色谱的纯化条件：
柱∶CHIRALPAK IA(QK001)50mmID×500mmL
溶剂∶己烷/EtOH＝850/150
流速∶80mL/min
温度∶30℃
检测方法∶UV 220nm
(步骤5)
将4N氯化氢/乙酸乙酯(4mL)加入到(R)-6-乙氧基-1-((4-(1-乙氧基-2-甲基丙-2-基)-3,5-二氟苯基)氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯(320mg，0.60mmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物，并与己烷一起过滤，收集沉淀，得到(R)-6-乙氧基-N-(4-(1-乙氧基-2-甲基丙-2-基)-3,5-二氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺盐酸盐(273mg，0.582mmol，97％)的白色固体。
MS(API)：计算值：468.96，实测值：433.4(M-HCl+H)
(步骤6)
在室温下，将HATU(90mg，0.24mmol)加入到(R)-6-乙氧基-N-(4-(1-乙氧基-2-甲基丙-2-基)-3,5-二氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺盐酸盐(101mg，0.22mmol)、顺式-3-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)环丁烷甲酸(50.8mg，0.24mmol)和DIEA(0.085mL，0.47mmol)的DMF(2mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶3→50％乙酸乙酯/己烷)，得到2-(顺式-3-((R)-6-乙氧基-1-((4-(1-乙氧基-2-甲基丙-2-基)-3,5-二氟苯基)氨基甲酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环丁基)乙酸叔丁基酯(135mg，0.215mmol，定量)。
MS(API)：计算值：628.8，实测值：627.2(M-H)
(步骤7)
在0℃，将冷的TFA(2mL)加入到2-(顺式-3-((R)-6-乙氧基-1-((4-(1-乙氧基-2-甲基丙-2-基)-3,5-二氟苯基)氨基甲酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环丁基)乙酸叔丁基酯(179mg，0.28mmol)中，并将该混合物在0℃下搅拌30分钟。减压浓缩该反应混合物，用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶50→100％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(108mg，0.189mmol，66.2％)的白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.02(3H,t,J＝7.0Hz),1.29(3H,t,J＝7.0Hz),1.36(6H,s),1.71-1.92(2H,m),2.16-2.38(5H,m),2.50(1H,dt,J＝3.5,1.8Hz),2.71-2.81(1H,m),2.95-3.13(1H,m),3.29-3.54(5H,m),3.82-4.10(3H,m),5.35-5.64(1H,m),6.70-6.88(2H,m),7.18(2H,d,J＝13.6Hz),7.35-7.50(1H,m),10.45-10.79(1H,m),12.00(1H,brs)。
[α]D25+11.0(c 0.2520,MeOH)
实施例19
(顺式-3-(((1R)-1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酰基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)羰基)环丁基)乙酸
(步骤1)
在室温下，向1-乙基2-叔丁基6-羟基-3,4-二氢异喹啉-1,2(1H)-二甲酸酯(5g，15.56mmol)、DIEA(5.43mL，31.12mmol)、DMAP(0.190g，1.56mmol)和THF(30mL)的混合物中加入1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(8.34g，23.34mmol)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。向该反应混合物中加入乙酸乙酯，用水和盐水洗涤该混合物，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶3→50％乙酸乙酯/己烷)，而后硅胶柱色谱纯化(NH，溶剂梯度：3→50％乙酸乙酯/己烷)，得到1-乙基2-叔丁基6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-1,2(1H)-二甲酸酯(7.44g，16.41mmol，105％)的无色油。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.21-1.31(3H,m),1.45-1.53(9H,m),2.82-2.99(2H,m),3.60-3.77(1H,m),3.80-3.99(1H,m),4.18(2H,q,J＝7.2Hz),5.28-5.69(1H,m),7.01-7.19(2H,m),7.60(1H,dd,J＝8.7,3.8Hz)。
(步骤2)
将1-乙基2-叔丁基6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-1,2(1H)-二甲酸酯(7.44g，16.41mmol)、Pd(PPh3)4(0.948g，0.82mmol)、氰化锌(2.119g，18.05mmol)和DMF(100mL)的混合物在100℃下搅拌过夜。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并过滤。将滤液用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶3→60％乙酸乙酯/己烷)，得到1-乙基2-叔丁基6-氰基-3,4-二氢异喹啉-1,2(1H)-二甲酸酯(4.92g，14.89mmol，91％)的无色油。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.18-1.33(3H,m),1.42-1.53(9H,m),2.78-3.03(2H,m),3.62-3.78(1H,m),3.80-3.99(1H,m),4.18(2H,q,J＝7.1Hz),5.38-5.71(1H,m),7.40-7.55(2H,m),7.58-7.69(1H,m)。
(步骤3)
向1-乙基2-叔丁基6-氰基-3,4-二氢异喹啉-1,2(1H)-二甲酸酯(0.5g，1.51mmol)的乙酸(5.00mL)和吡啶(10mL)溶液中加入Raney镍(0.5g，1.51mmol)和水(5mL)的混合物，而后，在氩气氛中，向其中加入次磷酸钠一水合物(2.5g，23.59mmol)。将该混合物在60℃下搅拌3小时，而后在100℃下搅拌过夜。通过硅藻土过滤该反应混合物，并将滤液用乙酸乙酯稀释。用氯化铵水溶液、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤该混合物，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶5→70％乙酸乙酯/己烷)，得到1-乙基2-叔丁基6-甲酰基-3,4-二氢异喹啉-1,2(1H)-二甲酸酯(0.430g，1.290mmol，85％)的无色油。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.26(3H,t,J＝7.2Hz),1.45-1.53(9H,m),2.80-3.13(2H,m),3.63-3.97(2H,m),4.18(2H,q,J＝7.2Hz),5.44-5.72(1H,m),7.61-7.80(3H,m),9.99(1H,s)。
(步骤4)
在0℃，向1-乙基2-叔丁基6-甲酰基-3,4-二氢异喹啉-1,2(1H)-二甲酸酯(430mg，1.29mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入硼氢化钠(24.40mg，0.64mmol)，并将该混合物搅拌20分钟。向该反应混合物中加入氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到1-乙基2-叔丁基6-(羟甲基)-3,4-二氢异喹啉-1,2(1H)-二甲酸酯(390mg，1.163mmol，90％)的无色油。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.23-1.30(3H,m),1.37-1.51(9H,m),1.67(1H,brs),2.70-3.05(2H,m),3.66-3.84(2H,m),4.11-4.21(2H,m),4.67(2H,s),5.28-5.64(1H,m),7.13-7.25(2H,m),7.44-7.54(1H,m)。
(步骤5)
在0℃，向1-乙基2-叔丁基6-(羟甲基)-3,4-二氢异喹啉-1,2(1H)-二甲酸酯(390mg，1.16mmol)、甲磺酰氯(0.135mL，1.74mmol)和THF(10mL)的混合物中加入TEA(0.243mL，1.74mmol)，并将该混合物搅拌1小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到1-乙基2-叔丁基6-(((甲磺酰基)氧基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-1,2(1H)-二甲酸酯(500mg，1.209mmol，104％)的无色油。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.20-1.30(3H,m),1.44-1.51(9H,m),2.78-3.05(5H,m),3.70-3.92(2H,m),4.16(2H,q,J＝7.2Hz),5.20(2H,s),5.37-5.65(1H,m),7.20-7.30(2H,m),7.49-7.59(1H,m)。
(步骤6)
向1-乙基2-叔丁基6-(((甲磺酰基)氧基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-1,2(1H)-二甲酸酯(500mg，1.21mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入TEA(0.337mL，2.42mmol)，并将该混合物在70℃下搅拌2小时。减压浓缩该反应混合物，用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶3→60％乙酸乙酯/己烷)，得到1-乙基2-叔丁基6-(甲氧基甲基)-3,4-二氢异喹啉-1,2(1H)-二甲酸酯(169mg，0.484mmol，40.0％)的无色油。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.20-1.30(3H,m),1.43-1.53(9H,m),2.73-3.06(2H,m),3.40(3H,s),3.67-3.84(2H,m),4.14(2H,q,J＝7.2Hz),4.42(2H,s),5.22-5.64(1H,m),7.05-7.22(2H,m),7.42-7.56(1H,m)。
(步骤7)
向在MeOH(5mL)、THF(5.00mL)和水(5.00mL)的混合物中的1-乙基2-叔丁基6-(甲氧基甲基)-3,4-二氢异喹啉-1,2(1H)-二甲酸酯(160mg，0.46mmol)溶液中加入氢氧化锂(65.8mg，2.75mmol)，并将该混合物在60℃下搅拌1小时。减压浓缩该反应混合物。将所获得的残余物溶于水中，并将该溶液用乙酸乙酯洗涤。将水层的pH值用1M盐酸调节至3，并将该混合物用乙酸乙酯(x 3)提取。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到2-(叔丁氧羰基)-6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸(148mg，0.461mmol，101％)的无色无定形固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.35-1.57(9H,m),2.77-3.02(2H,m),3.39(3H,s),3.60-3.90(2H,m),4.42(2H,s),5.23-5.66(1H,m),7.07-7.22(2H,m),7.45(1H,d,J＝7.6Hz)(没有观察到交换的1H)。
(步骤8)
在60℃，将T3P(8.24mL，14.00mmol)加入到2-(叔丁氧羰基)-6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸(1.5g，4.67mmol)、7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-胺(0.837g，4.67mmol)、DIEA(4.08mL，23.34mmol)、DMAP(0.570g，4.67mmol)和乙酸乙酯(5mL)的混合物中，并将该混合物在60℃下搅拌2天。向该反应混合物中加入乙酸乙酯，并将该混合物用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶32→40％乙酸乙酯/己烷)，得到1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酰基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯(1.600g，3.32mmol，71.0％)的白色固体。
MS(API)：计算值：482.6，实测值：481.3(M-H)
(步骤9)
利用手性柱色谱，对1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酰基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯(1.60g)进行旋光拆分。将保留时间短的级分浓缩，得到(R)-1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酰基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯(0.77g，>99％ee)，将保留时间长的级分浓缩，得到(S)-1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酰基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯(0.73g，>99％ee)。
手性柱色谱的纯化条件：
柱∶CHIRALCEL OD(NL001)50mmID×500mmL
溶剂∶己烷/EtOH＝900/100
流速∶80mL/min
温度∶30℃
检测方法∶UV 220nm
(步骤10)
将4N氯化氢/乙酸乙酯(4mL)加入到(R)-1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酰基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯(0.77g，1.60mmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌过夜。浓缩该反应混合物，用乙酸乙酯/己烷洗涤所获得的沉淀，得到(R)-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺盐酸盐(0.730g，1.743mmol，109％)的白色固体。
MS(API)：计算值：418.9，实测值：381.2(M-HCl-H)
(步骤11)
将HATU(100mg，0.26mmol)、(R)-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺盐酸盐(100mg，0.24mmol)、顺式-3-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)环丁烷甲酸(56.3mg，0.26mmol)、DIEA(0.094mL，0.53mmol)和DMF(2mL)的混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用硫酸镁干燥有机层，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶3→50％乙酸乙酯/己烷)，得到2-(顺式-3-((R)-1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酰基)-6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环丁基)乙酸叔丁基酯(130mg，0.225mmol，94％)的无色油。
MS(API)：计算值：578.7，实测值：577.2(M-H)
(步骤12)
在0℃，将2-(顺式-3-((R)-1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酰基)-6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环丁基)乙酸叔丁基酯(130mg，0.22mmol)溶于TFA(2mL)中，并将该溶液搅拌30分钟。减压浓缩该反应混合物，用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度:50→100％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(106mg，0.203mmol，90％)的无色无定形固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.28(3H,s),1.28(3H,s),1.70-1.94(4H,m),2.12-2.40(4H,m),2.76-2.91(3H,m),2.96-3.14(1H,m),3.22-3.28(3H,m),3.29-3.41(1H,m),3.49-3.53(1H,m),3.85-4.01(1H,m),4.35(2H,s),5.44-5.84(1H,m),7.01-7.31(4H,m),7.51(1H,d,J＝8.7Hz),10.21-10.61(1H,m),11.98(1H,s)。
[α]D25+31.5(c 0.2530,MeOH)
实施例20
(反式-3-(((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)环丁基)乙酸
(步骤1)
将(S)-1-苯乙基反式-3-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)环丁烷甲酸酯(0.4g，1.26mmol)和10％钯-碳(0.134g，1.26mmol，50％，湿润)的混合物在MeOH(20mL)中、在室温下、在氢气氛围中(1atm)搅拌1.5小时。过滤除去催化剂，减压浓缩滤液，得到反式-3-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)环丁烷甲酸(0.261g，1.218mmol，97％)的无色油。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.36-1.47(9H,m),1.96-2.11(2H,m),2.39(2H,d,J＝7.6Hz),2.43-2.57(2H,m),2.69-2.88(1H,m),3.03-3.26(1H,m)(没有观察到衍生自COOH的峰)。
(步骤2)
在室温下，将HATU(113mg，0.30mmol)加入到(R)-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-5-甲酰胺(100mg，0.27mmol)、反式-3-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)环丁烷甲酸(63.8mg，0.30mmol)和DIEA(0.053mL，0.30mmol)的DMF(2mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用硫酸镁干燥有机层，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度:3→50％乙酸乙酯/己烷)，得到2-(反式-3-((R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-6-羰基)环丁基)乙酸叔丁基酯(150mg，0.27mmol，98％)的无色油。
MS(API)：计算值：565.7，实测值：564.2(M-H)
(步骤3)
在0℃，将冷的TFA(2mL)加入到2-(反式-3-((R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-6-羰基)环丁基)乙酸叔丁基酯(150mg，0.27mmol)中，并将该混合物在0℃下搅拌30分钟。减压浓缩该反应混合物，用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶50→100％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(113mg，0.222mmol，84％)的白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.11-1.38(7H,m),1.74-2.07(4H,m),2.22-2.47(4H,m),2.68-3.06(4H,m),3.55(1H,d,J＝8.7Hz),3.62-3.75(1H,m),3.83(3H,d,J＝1.9Hz),3.85-4.11(1H,m),5.36-5.82(1H,m),6.72(1H,d,J＝8.7Hz),7.10-7.32(2H,m),7.78(1H,d,J＝8.3Hz),10.36-10.65(1H,m),12.03(1H,brs)。
[α]D25+109.0(c 0.2515,MeOH)
实施例23
(顺式-3-(((5R)-5-((3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)环丁基)乙酸
(步骤1)
在室温下，将HATU(107mg，0.28mmol)加入到(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-5-甲酰胺(100mg，0.26mmol)、顺式-3-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)环丁烷甲酸(60.2mg，0.28mmol)和DIEA(0.050mL，0.28mmol)的DMF(2mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用硫酸镁干燥有机层，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度：3→50％乙酸乙酯/己烷)，得到2-(顺式-3-((R)-5-((3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-6-羰基)环丁基)乙酸叔丁基酯(100mg，0.170mmol，66.6％)的无色油。
MS(API)：计算值：587.7，实测值：586.1(M-H)
(步骤2)
在0℃，将冷的TFA(2mL)加入到2-(顺式-3-((R)-5-((3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-6-羰基)环丁基)乙酸叔丁基酯(100mg，0.17mmol)中，并将该混合物在0℃下搅拌30分钟。将该反应混合物的pH值用冷的碳酸氢钠水溶液调节至6，并用乙酸乙酯提取该混合物。用硫酸镁干燥有机层，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶50→100％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(67.0mg，0.126mmol，74.1％)的白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.30(9H,s),1.74-1.97(2H,m),2.21-2.38(5H,m),2.75-2.90(1H,m),2.91-3.05(1H,m),3.36-3.47(1H,m),3.64-3.79(1H,m),3.82(3H,s),3.86-4.08(1H,m),5.48-5.76(1H,m),6.73(1H,d,J＝8.3Hz),7.14-7.37(2H,m),7.63-7.85(1H,m),10.61-10.97(1H,m),11.97(1H,brs)。
[α]D25+108.8(c 0.2515,MeOH)
实施例24
(反式-3-(((1R)-1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酰基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)羰基)环丁基)乙酸
(步骤1)
在室温下，将HATU(49.9mg，0.13mmol)加入到(R)-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺盐酸盐(50mg，0.12mmol)、反式-3-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)环丁烷甲酸(26.9mg，0.13mmol)和DIEA(0.024mL，0.13mmol)的DMF(2mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，过滤收集沉淀，并用水洗涤，得到2-(反式-3-((R)-1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酰基)-6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环丁基)乙酸叔丁基酯(74.0mg，0.128mmol，107％)的白色固体。
MS(API)：计算值：578.7，实测值：577.2(M-H)
(步骤2)
在0℃，将冷的TFA(2mL)加入到2-(反式-3-((R)-1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酰基)-6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环丁基)乙酸叔丁基酯(74mg，0.13mmol)中，并将该混合物在0℃下搅拌30分钟。将该反应混合物的pH值用冷的碳酸氢钠水溶液调节至6，并用乙酸乙酯提取该混合物。用硫酸镁干燥有机层，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶50→100％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(51.0mg，0.098mmol，76％)的浅黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.28(6H,d,J＝1.5Hz),1.78-2.00(4H,m),2.29-2.47(5H,m),2.75-2.93(3H,m),2.97-3.15(1H,m),3.24-3.28(3H,m),3.38-3.61(2H,m),3.72-4.01(1H,m),4.35(2H,s),5.71(1H,s),7.06-7.30(4H,m),7.39-7.67(1H,m),10.36-10.65(1H,m),12.02(1H,s)。
[α]D25+28.3(c 0.2510,MeOH)
实施例25
(顺式-3-(((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)羰基)环丁基)乙酸
(步骤1)
在室温下，将HATU(92mg，0.24mmol)加入到(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺(86mg，0.22mmol)、顺式-3-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)环丁烷甲酸(51.9mg，0.24mmol)和DIEA(0.043mL，0.24mmol)的DMF(2mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用硫酸镁干燥有机层，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶3→50％乙酸乙酯/己烷)，得到2-(顺式-3-((R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环丁基)乙酸叔丁基酯(86mg，0.22mmol)的无色油。
MS(API)：计算值：586.7，实测值：585.1(M-H)
(步骤2)
在0℃，将冷的TFA(2mL)加入到2-(顺式-3-((R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环丁基)乙酸叔丁基酯(130mg，0.22mmol)中，并将该混合物在0℃下搅拌30分钟。将该反应混合物的pH值用冷的碳酸氢钠水溶液调节至6，并用乙酸乙酯提取该混合物。用硫酸镁干燥有机层，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶50→100％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(78mg，0.146mmol，65.9％)的白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.30(9H,s),1.70-1.94(2H,m),2.20-2.41(5H,m),2.67-2.84(1H,m),2.97-3.13(1H,m),3.27-3.38(1H,m),3.45(1H,ddd,J＝12.2,8.4,4.0Hz),3.72(3H,s),3.82-4.03(1H,m),5.40-5.67(1H,m),6.74-6.94(2H,m),7.11-7.33(2H,m),7.36-7.54(1H,m),10.59-10.94(1H,m),11.99(1H,s)。
[α]D25+14.8(c 0.2000,MeOH)
实施例27
(反式-3-(((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)羰基)环丁基)乙酸
(步骤1)
在室温下，将HATU(55.7mg，0.15mmol)加入到(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺(52mg，0.13mmol)、反式-3-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)环丁烷甲酸(30.0mg，0.14mmol)和DIEA(0.026mL，0.15mmol)的DMF(2mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，过滤收集沉淀，用水洗涤，得到2-(反式-3-((R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环丁基)乙酸叔丁基酯(64.0mg，0.109mmol，82％)的白色固体。
MS(API)：计算值：586.7，实测值：585.1(M-H)
(步骤2)
在0℃，将冷的TFA(2mL)加入到2-(反式-3-((R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环丁基)乙酸叔丁基酯(64mg，0.11mmol)中，并将该混合物在0℃下搅拌30分钟。将该反应混合物的pH值用冷的碳酸氢钠水溶液调节至6，并用乙酸乙酯提取该混合物。用硫酸镁干燥有机层，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶50→100％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(41.5mg，0.078mmol，71.7％)的白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.30(9H,s),1.80-2.01(2H,m),2.27-2.39(2H,m),2.41-2.48(3H,m),2.67-2.84(1H,m),2.96-3.14(1H,m),3.40(1H,ddd,J＝12.3,8.5,4.2Hz),3.45-3.58(1H,m),3.72(3H,s),3.78-3.97(1H,m),5.32-5.68(1H,m),6.72-6.90(2H,m),7.08-7.33(2H,m),7.37-7.52(1H,m),10.59-10.91(1H,m),12.03(1H,s)。
实施例28
(反式-3-(((5R)-5-((3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)环丁基)乙酸
(步骤1)
在室温下，将HATU(64.1mg，0.17mmol)加入到(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-5-甲酰胺(60mg，0.15mmol)、反式-3-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)环丁烷甲酸(32.8mg，0.15mmol)和DIEA(0.030mL，0.17mmol)的DMF(2mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，过滤收集沉淀，用水洗涤，得到2-(反式-3-((R)-5-((3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-6-羰基)环丁基)乙酸叔丁基酯(60.0mg，0.102mmol，66.6％)的白色固体。
MS(API)：计算值：587.7，实测值：586.1(M-H)
(步骤2)
在0℃，将冷的TFA(2mL)加入到2-(反式-3-((R)-5-((3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-6-羰基)环丁基)乙酸叔丁基酯(60mg，0.10mmol)中，并将该混合物在0℃下搅拌30分钟。将该反应混合物的pH值用冷的碳酸氢钠水溶液调节至7，并用乙酸乙酯提取该混合物。用硫酸镁干燥有机层，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶50→100％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(36.0mg，0.068mmol，66.3％)的白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.30(9H,s),1.82-1.99(2H,m),2.29-2.48(5H,m),2.75-2.90(1H,m),2.92-3.07(1H,m),3.47-3.61(1H,m),3.61-3.74(1H,m),3.83(3H,s),3.91(1H,ddd,J＝12.8,8.3,4.5Hz),5.41-5.76(1H,m),6.62-6.81(1H,m),7.11-7.29(2H,m),7.78(1H,d,J＝8.7Hz),10.61-10.97(1H,m),12.03(1H,s)。
[α]D25+104.6(c 0.2525,MeOH)
实施例29
((1R,2S)-2-(((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)羰基)环丙基)乙酸
(步骤1)
在室温下，将HATU(137mg，0.36mmol)加入到(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺(128mg，0.33mmol)、反式-2-(2-(苄氧基)-2-氧代乙基)环丙烷甲酸(84mg，0.36mmol)和DIEA(0.065mL，0.36mmol)的DMF(2mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度：30→100％乙酸乙酯/己烷)，得到两个非对映异构体的混合物(147mg)。
利用手性柱色谱，拆分所获得的非对映异构体的混合物(147mg)。将保留时间短的级分浓缩，得到2-((1R,2S)-2-((R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环丙基)乙酸苄基酯(55.4mg，0.091mmol，28％，>99％de)，将保留时间长的级分浓缩，得到2-((1S,2R)-2-((R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环丙基)乙酸苄基酯(63mg，0.104mmol，32％，>99％de)。
2-((1R,2S)-2-((R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环丙基)乙酸苄基酯的MS谱
MS(API)：计算值：606.7，实测值：605.1(M-H)
2-((1S,2R)-2-((R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环丙基)乙酸苄基酯的MS谱
MS(API)：计算值：606.7，实测值：605.2(M-H)
手性柱色谱的纯化条件：
柱∶CHIRALPAK AD(NF001)50mmID×500mmL
溶剂∶EtOH
流速∶80mL/min
温度∶30℃
检测方法∶UV 220nm
(步骤2)
将2-((1R,2S)-2-((R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环丙基)乙酸苄基酯(55mg，0.09mmol)和10％钯-碳(9.65mg，0.09mmol，50％，湿润)的混合物在MeOH(2mL)中、在室温下、在氢气氛围中(1atm)搅拌2小时。过滤除去催化剂，并减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶50→100％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(43.8mg，0.085mmol，94％)的白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.29(9H,s),0.67-0.81(1H,m,J＝4.5Hz),0.86-1.08(1H,m,J＝4.5Hz),1.32-1.49(1H,m),1.94-2.06(1H,m,J＝3.4Hz),2.17-2.30(1H,m),2.31-2.42(1H,m),2.78-2.94(1H,m,J＝15.1Hz),3.06-3.22(1H,m),3.66-3.80(4H,m),4.16-4.31(1H,m),5.65(1H,s),6.76-6.87(2H,m),7.19(2H,d,J＝9.4H z),7.45(1H,d,J＝7.9Hz),10.76(1H,s),12.12(1H,brs)。
[α]D25+30.8(c 0.2515,MeOH)
实施例30
((1S,2R)-2-(((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)羰基)环丙基)乙酸
将2-((1S,2R)-2-((R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环丙基)乙酸苄基酯(63mg，0.10mmol)和10％钯-碳(11.1mg，0.10mmol，50％，湿润)的混合物在MeOH(20mL)中、在室温下、在氢气氛围中(1atm)搅拌2小时。过滤除去催化剂，并减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶50→100％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(40.0mg，0.077mmol，74.6％)的白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.29(9H,s),0.57-0.74(1H,m),1.00-1.11(1H,m),1.31(1H,brs),1.93-2.04(1H,m),2.34(2H,dd,J＝6.8,4.2Hz),2.79-2.91(1H,m),3.20(1H,t,J＝9.4Hz),3.64-3.78(4H,m),4.19-4.39(1H,m),5.51-5.68(1H,m),6.72-6.92(2H,m),7.10-7.32(2H,m),7.39-7.52(1H,m),10.67-10.83(1H,m),12.17(1H,brs)。
实施例31
顺式-3-(((5R)-5-((3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)环丁烷甲酸
在室温下，将HATU(82mg，0.21mmol)加入到(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-5-甲酰胺(70mg，0.18mmol)、DIEA(0.061mL，0.36mmol)和顺式-环丁烷-1,3-二甲酸(38.7mg，0.27mmol)的DMF(2.0mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌5小时。向该反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶20→90％乙酸乙酯/己烷)，而后制备HPLC(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))，得到标题化合物(35.6mg，0.069mmol，38.5％)的白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.30(9H,s),2.22-2.43(4H,m),2.76-2.92(1H,m),2.92-3.08(2H,m),3.39-3.52(1H,m),3.66-3.79(1H,m),3.82(3H,s),3.88-4.01(1H,m),5.67(1H,s),6.66-6.78(1H,m),7.14-7.27(2H,m),7.66-7.88(1H,m),10.88(1H,s),12.21(1H,brs)
[α]D25+101.5(c 0.2510,MeOH)
实施例32
顺式-3-(((1R)-1-((3-氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)羰基)环丁烷甲酸
(步骤1)
在微波照射下，将1-氯-2-氟-4-硝基苯(2.63g，15mmol)、HMDS(8.12g，55.50mmol)和Pd(PPh3)4(0.433g，0.38mmol)的二甲苯(6.5mL)溶液在200℃下搅拌1小时。向该反应混合物中加入乙酸乙酯(大约150mL)，并过滤除去不溶性物质。减压浓缩滤液，用NH-硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶2→5％乙酸乙酯/己烷)，得到(2-氟-4-硝基苯基)三甲基硅烷(3.22g，15.10mmol，101％)的黄色油。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.36(9H,d,J＝1.1Hz),7.57(1H,dd,J＝8.1,5.5Hz),7.82(1H,dd,J＝8.1,2.1Hz),7.99(1H,dd,J＝8.1,2.1Hz)。
(步骤2)
将(2-氟-4-硝基苯基)三甲基硅烷(3.22g，15.10mmol)和10％钯-碳(1.0g，0.47mmol，50％，湿润)的混合物在MeOH(65mL)中、在室温下、在氢气氛围中(1atm)搅拌3.5小时。过滤除去催化剂，并减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶2→15％MeOH/乙酸乙酯)，得到3-氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯胺(1.89g，10.31mmol，68.3％)的无色油。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.26(9H,d,J＝0.8Hz),3.79(2H,brs),6.31(1H,dd,J＝10.6,2.3Hz),6.44(1H,dd,J＝7.9,1.9Hz),7.13(1H,dd,J＝7.9,6.8Hz)。
(步骤3)
将T3P(4.46mL，7.50mmol)加入到2-(叔丁氧羰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸(1.537g，5mmol)、3-氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯胺(0.916g，5.00mmol)、DIEA(4.35mL，25.00mmol)和DMAP(0.672g，5.50mmol)的乙酸乙酯(35mL)溶液中，并将该混合物在70℃下搅拌18小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯(x 3)提取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶2→20％乙酸乙酯/己烷)，并将沉淀用IPE/己烷洗涤，得到1-((3-氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯(1.85g，3.91mmol，78％)的白色晶体。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.27(9H,s),1.52(9H,s),2.80-2.96(2H,m),3.55-3.76(2H,m),3.80(3H,s),5.61(1H,brs),6.72(1H,d,J＝2.3Hz),6.81(1H,d d,J＝8.3,2.6Hz),7.09(1H,d,J＝7.9Hz),7.24-7.30(2H,m),7.39(1H,dd,J＝10.6,1.9Hz),9.00(1H,brs)。
(步骤4)
使用手性柱色谱，对1-((3-氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯(1.10g)进行旋光拆分。将保留时间短的级分浓缩，得到(R)-1-((3-氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯(0.53g，>99％ee)，将保留时间长的级分浓缩，得到(S)-1-((3-氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯(0.51g，96.7％ee)的白色固体。
手性柱色谱的纯化条件：
柱∶CHIRALCEL OD(NL001)50mmID×500mmL
溶剂∶己烷/EtOH＝900/100
流速∶80mL/min
温度∶30℃
检测方法∶UV 220nm
(步骤5)
将冷的TFA(5.0mL)加入到(R)-1-((3-氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯(526mg，1.11mmol)中，并将该混合物在室温下搅拌2分钟。将该反应混合物倒入冰和碳酸氢钠水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用NH-硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶20→50％乙酸乙酯/己烷)，得到(R)-N-(3-氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺(350.3mg，0.940mmol，84％)的白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.28(9H,d,J＝0.8Hz),2.68-2.82(1H,m),2.83-2.97(1H,m),3.10-3.19(2H,m),3.79(3H,s),4.64(1H,s),6.65(1H,d,J＝2.6Hz),6.79(1H,dd,J＝8.5,2.6Hz),7.18(1H,dd,J＝7.9,1.9Hz),7.27(1H,s),7.46(1H,dd,J＝10.6,1.9Hz),7.53(1H,d,J＝8.6Hz),9.46(1H,s)
(步骤6)
在室温下，将HATU(147mg，0.39mmol)加入到(R)-N-(3-氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺(120mg，0.32mmol)、DIEA(0.110mL，0.64mmol)和顺式-环丁烷-1,3-二甲酸(69.6mg，0.48mmol)的DMF(2.0mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌5小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶20→90％乙酸乙酯/己烷，0→10％MeOH/乙酸乙酯)，而后制备HPLC(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))，得到标题化合物(47.0mg，0.094mmol，29.3％)的白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.30(9H,s),2.22-2.43(4H,m),2.76-2.92(1H,m),2.92-3.08(2H,m),3.39-3.52(1H,m),3.66-3.79(1H,m),3.82(3H,s),3.88-4.01(1H,m),5.67(1H,s),6.66-6.78(1H,m),7.14-7.27(2H,m),7.66-7.88(1H,m),10.88(1H,s),12.21(1H,brs)
[α]D25+19.8(c 0.2545,MeOH)
实施例33
(顺式-3-(((1R)-1-((3-氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)羰基)环丁基)乙酸
(步骤1)
在室温下，将HATU(147mg，0.39mmol)加入到(R)-N-(3-氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺(120mg，0.32mmol)、DIEA(0.110mL，0.64mmol)和顺式-3-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)环丁烷甲酸(72.5mg，0.34mmol)的DMF(2.0mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌5小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶20→50％乙酸乙酯/己烷)，得到2-(顺式-3-((R)-1-((3-氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环丁基)乙酸叔丁基酯(162.1mg，0.285mmol，88％)的白色固体。
MS(API)：计算值：568.8，实测值：567.2(M-H)
(步骤2)
在0℃，将冷的TFA(2.0mL)加入到2-(顺式-3-((R)-1-((3-氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环丁基)乙酸叔丁基酯(160mg，0.28mmol)中，并将该混合物在0℃下搅拌1小时。将该反应混合物用碳酸氢钠水溶液中和，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用硫酸镁干燥有机层，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶20→90％乙酸乙酯/己烷)，而后制备HPLC(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))，得到标题化合物(46.9mg，0.091mmol，32.5％)的白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.25(9H,d,J＝0.8Hz),1.73-1.93(2H,m),2.20-2.39(4H,m),2.42-2.58(1H,m),2.68-2.84(1H,m),2.97-3.14(1H,m),3.22-3.39(1H,m),3.40-3.54(1H,m),3.72(3H,s),3.84-3.98(1H,m),5.63(1H,s),6.72-6.89(2H,m),7.23-7.39(2H,m),7.40-7.56(2H,m),10.64(1H,s),12.02(1H,brs)
[α]D25+20.7(c 0.2505,MeOH)
实施例34
(反式-3-(((1R)-1-((3-氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)羰基)环丁基)乙酸
(步骤1)
在室温下，将HATU(86mg，0.23mmol)加入到(R)-N-(3-氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺(70mg，0.19mmol)、DIEA(0.064mL，0.38mmol)和反式-3-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)环丁烷甲酸(42.3mg，0.20mmol)的DMF(2.0mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌5小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶20→50％乙酸乙酯/己烷)，得到2-(反式-3-((R)-1-((3-氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环丁基)乙酸叔丁基酯(92.3mg，0.162mmol，86％)的白色固体。
MS(API)：计算值：568.8，实测值：567.1(M-H)
(步骤2)
在0℃，将冷的TFA(2.0mL)加入到2-(反式-3-((R)-1-((3-氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环丁基)乙酸叔丁基酯(90mg，0.16mmol)中，并将该混合物在0℃下搅拌1小时。将该反应混合物用碳酸氢钠水溶液中和，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用硫酸镁干燥有机层，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶20→90％乙酸乙酯/己烷)，而后制备HPLC(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))，得到标题化合物(29.8mg，0.058mmol，36.7％)的白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.25(9H,s),1.80-1.99(2H,m),2.24-2.40(2H,m),2.40-2.47(3H,m),2.69-2.85(1H,m),2.98-3.14(1H,m),3.37-3.57(2H,m),3.72(3H,s),3.79-3.96(1H,m),5.65(1H,s),6.72-6.90(2H,m),7.22-7.39(2H,m),7.39-7.53(2H,m),10.65(1H,s),12.03(1H,brs)
实施例35
(顺式-3-(((1R)-1-((3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)羰基)环丁基)乙酸
(步骤1)
在0℃，将丙二酸二乙酯(44.8g，280mmol)加入到氢化钠(60％，油，28.0g，700mmol)的THF(280mL)悬浮液中，并将该混合物在室温下搅拌1小时。然后，在0℃，向其中加入1,2,3-三氟-5-硝基苯(24.79g，140mmol)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯(x2)提取。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到2,6-二氟-4-硝基苯基丙二酸二乙基酯(42g)的无色油。
将所获得的2,6-二氟-4-硝基苯基丙二酸二乙基酯(42g)在乙酸(200mL)、水(150mL)和浓硫酸(50mL)的混合溶剂中的溶液在回流下加热18小时，并将该反应混合物减压浓缩。向残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯(x 2)提取。将有机层用10％碳酸钠水溶液反萃取，并将水层用2N盐酸酸化。过滤收集沉淀，得到2-(2,6-二氟-4-硝基苯基)乙酸(27.90g，128mmol，92.0％)的白色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ3.79(2H,s),7.81-8.24(2H,m),12.93(1H,brs)。
(步骤2)
将2-(2,6-二氟-4-硝基苯基)乙酸(27.90g，128.5mmol)和浓硫酸(1.0mL)的MeOH(260mL)溶液在回流下加热18小时。将该反应混合物用碳酸氢钠水溶液中和，并向其中加入乙酸乙酯和水。用硫酸镁干燥有机层，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶0→100％乙酸乙酯/己烷)，得到2-(2,6-二氟-4-硝基苯基)乙酸甲酯(28.71g，128.5mmol，97.0％)的黄色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.75(3H,s),3.80(2H,s),7.80-7.85(2H,m)。
(步骤3)
在0℃，向2-(2,6-二氟-4-硝基苯基)乙酸甲酯(10.7g，50.20mmol)和碘甲烷(12.55mL，200.79mmol)的DMF(100mL)溶液中加入氢化钠(60％，油，5.02g，125.49mmol)，并将该混合物在0℃下搅拌4小时。向该反应混合物中加入氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶5→20％乙酸乙酯/己烷)，得到2-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-2-甲基丙酸甲酯(12.10g，50.2mmol，100％)的黄色晶体。
(步骤4)
将2-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-2-甲基丙酸甲酯(3.2g，12.35mmol)和10％钯-碳(1.314g，0.617mmol，50％，湿润)的混合物在MeOH(30mL)中、在室温下、在氢气氛围中(1atm)搅拌过夜。过滤除去催化剂，并减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶3→50％乙酸乙酯/己烷)，得到2-(4-氨基-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙酸甲酯(2.87g，12.52mmol，101％)的无色油。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.59(6H,t,J＝1.7Hz),3.69(3H,s),3.77(2H,brs),6.00-6.25(2H,m)。
(步骤5)
在0℃，向2-(4-氨基-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙酸甲酯(2.8g，12.22mmol)和α-氯-4-甲氧基甲苯(3.48mL，25.65mmol)的DMF(50mL)溶液中加入氢化钠(60％，油，1.075g，26.87mmol)，并将该混合物在0℃下搅拌4小时。向该反应混合物中加入氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶3→50％乙酸乙酯/己烷)，得到2-(4-(二(4-甲氧苯甲基)氨基)-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙酸甲酯(2.470g，5.26mmol，43.1％)的橙色油。
(步骤6)
在0℃，向2-(4-(二(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙酸甲酯(2.17g，4.62mmol)的THF(30mL)溶液中加入1M DIBAL-H/THF溶液(13.87mL，13.87mmol)，并将该混合物在0℃下搅拌5小时。在0℃，再次向其中加入1M DIBAL-H/THF溶液(1.0mL，1.0mmol)，并将该混合物在0℃下搅拌1.5小时。向该反应混合物中加入1N盐酸和水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶3→50％乙酸乙酯/己烷)，而后硅胶柱色谱(NH，溶剂梯度∶3→50％乙酸乙酯/己烷)，得到2-(4-(二(4-甲氧苯甲基)氨基)-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙-1-醇(1.310g，2.97mmol，64.2％)的无色油。
(步骤7)
在0℃，向2-(4-(二(4-甲氧苯甲基)氨基)-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙-1-醇(1.31g，2.97mmol)和碘甲烷(0.278mL，4.45mmol)的DMF(10mL)溶液中加入氢化钠(60％，油，0.154g，3.86mmol)，并将该混合物在0℃下搅拌4小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶3→40％乙酸乙酯/己烷)，得到3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-N,N-二(4-甲氧苯甲基)苯胺(1.000g，2.195mmol，74.0％)的黄色油。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.37-1.42(6H,m),3.33(3H,s),3.50(2H,s),3.80(6H,s),4.46(4H,s),6.08-6.24(2H,m),6.86(4H,d,J＝8.3Hz),7.11(4H,d,J＝8.7Hz)。
(步骤8)
将3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-N,N-二(4-甲氧苯甲基)苯胺(1g，2.20mmol)的TFA(10mL)溶液在室温下搅拌1小时。减压浓缩该反应混合物，并向所获得的残余物中加入乙酸乙酯。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶3→50％乙酸乙酯/己烷)，得到3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)苯胺(0.470g，2.184mmol，99％)的浅黄色油。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.40(6H,t,J＝2.5Hz),3.32(3H,s),3.50(2H,s),3.69(2H,brs),6.07-6.16(2H,m)。
(步骤9)
在室温下，向2-(叔丁氧羰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸(671mg，2.18mmol)、3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)苯胺(470mg，2.18mmol)、DIEA(1.907mL，10.92mmol)和DMAP(267mg，2.18mmol)的乙酸乙酯(30mL)溶液中加入T3P(3.85mL，6.55mmol)，并将该混合物在60℃下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶5→60％乙酸乙酯/己烷)，而后硅胶柱色谱(NH，溶剂梯度∶5→60％乙酸乙酯/己烷)，并将沉淀用乙酸乙酯/己烷洗涤，得到1-((3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯(440mg，0.872mmol，39.9％)的白色晶体。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.42(6H,t,J＝2.3Hz),1.51(9H,s),2.72-2.99(2H,m),3.30(3H,s),3.46-3.75(4H,m),3.80(3H,s),5.57(1H,brs),6.73(1H,s),6.81(1H,dd,J＝8.5,2.8Hz),6.94-7.11(2H,m),7.10-7.20(1H,m),8.93(1H,brs)。
(步骤10)
利用手性柱色谱，对1-((3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯(440mg)进行旋光拆分。将保留时间短的级分浓缩，得到(R)-1-((3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯(200mg，>99.9％ee)的白色固体。
手性柱色谱的纯化条件：
柱∶CHIRALCEL OD(NF001)50mmID×500mmL
溶剂∶己烷/EtOH＝900/100
流速∶80mL/min
温度∶30℃
检测方法∶UV 220nm
(步骤11)
在室温下，向(R)-1-((3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯(200mg，0.40mmol)的乙酸乙酯(3mL)溶液中加入4M氯化氢/乙酸乙酯(4mL)，并将该混合物搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物，得到(R)-N-(3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺盐酸盐(175mg，0.397mmol，100％)的白色晶体。
(步骤12)
在室温下，将HATU(114mg，0.30mmol)加入到(R)-N-(3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺盐酸盐(120mg，0.27mmol)、顺式-3-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)环丁烷甲酸(61.2mg，0.29mmol)和DIEA(0.107mL，0.60mmol)的DMF(2mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用硫酸镁干燥有机层，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶3→50％乙酸乙酯/己烷)，得到2-(顺式-3-((R)-1-((3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环丁基)乙酸叔丁基酯(120mg，0.200mmol，73.4％)的无色油。
MS(API)：计算值：600.7，实测值：599.2(M-H)
(步骤13)
在0℃，将冷的TFA(4mL)加入到2-(顺式-3-((R)-1-((3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)苯基)氨基甲酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环丁基)乙酸叔丁基酯(120mg，0.20mmol)中，并将该混合物搅拌45分钟。减压浓缩该反应混合物，用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶50→100％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(106mg，0.195mmol，97％)的白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.35(6H,s),1.71-1.92(3H,m),2.20-2.36(5H,m),2.73-2.83(1H,m),2.98-3.12(1H,m),3.19(3H,s),3.40-3.53(3H,m),3.69-3.77(3H,m),3.83-4.02(1H,m),5.41-5.62(1H,m),6.72-6.91(2H,m),7.07-7.27(2H,m),7.34-7.56(1H,m),10.51-10.77(1H,m),11.99(1H,brs)。
下面是实施例1至35所描述的化合物(表1-1至表1-7)。
表1-1
表1-2
表1-3
表1-4
表1-5
表1-6
表1-7
利用与上述实施例所描述的反应和纯化方法一样的方法，合成实施例7、16、21、22和26所描述的化合物。
实施例36
顺式-3-(((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)环丁烷甲酸苄基酯
(步骤1)
在室温下，向顺式-环丁烷-1,3-二甲酸(4.00g，27.75mmol)、苯甲醇(2.87mL，27.75mmol)和DMAP(0.339g，2.78mmol)的DMF(80mL)溶液中加入WSC(5.59mL，30.53mmol)，并将该混合物搅拌过夜。将该反应混合物倒入水中，并将该混合物的pH值用1N盐酸调节至2至3。用乙酸乙酯提取该混合物，用水和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到粗品顺式-3-((苄氧基)羰基)环丁烷甲酸(5.93g，25.3mmol，91％)的无色油。该化合物无需纯化，直接用于下一步。
(步骤2)
在室温下，将HATU(9.88g，25.99mmol)加入到(R)-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-5-甲酰胺(8.0g，21.65mmol)、DIEA(7.40mL，43.31mmol)和粗品顺式-3-((苄氧基)羰基)环丁烷甲酸(6.59g，28.15mmol)的DMF(150mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌5小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂梯度：20→50％乙酸乙酯/己烷)。将获得的固体用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(5.50g，9.39mmol，43.4％)的白色晶体。
[α]D25+109.5(c 0.2500,MeOH)
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.34(6H,s),1.91(2H,t,J＝7.4Hz),2.45-2.62(2H,m),2.63-2.78(2H,m),2.86(2H,t,J＝7.4Hz),2.91-3.03(2H,m),3.11-3.26(1H,m),3.25-3.41(1H,m),3.57-3.70(1H,m),3.76-3.87(1H,m),3.92(3H,s),5.14(2H,s),5.98(1H,s),6.66(1H,d,J＝8.7Hz),7.04-7.10(1H,m),7.12-7.20(1H,m),7.35(5H,s),7.41(1H,d,J＝8.3Hz),9.00(1H,s)
实施例38
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基(顺式-3-(((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)环丁基)乙酸酯
在室温下，将4-(氯甲基)-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(77μl，0.71mmol)加入到2-(顺式-3-(((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-7,8-四氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)环丁基)乙酸(300mg，0.59mmol)和碳酸钾(98mg，0.71mmol)的DMF(5mL)混合物中，并将该混合物在室温下搅拌4小时。向该反应混合物中加入水(60mL)，并将该混合物用乙酸乙酯(x3)提取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶50→71％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(258.0mg，0.415mmol，70.5％)的无色无定形固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.32(6H,s),1.89(2H,t,J＝7.4Hz),2.11(2H,d,J＝10.6Hz),2.17(3H,s),2.42-2.53(4H,m),2.62-2.77(1H,m),2.85(2H,t,J＝7.4Hz),2.91-3.03(2H,m),3.31(1H,quin,J＝8.9Hz),3.61-3.72(1H,m),3.84(1H,dt),3.91(3H,s),4.82(2H,s),5.96(1H,s),6.64(1H,d,J＝8.7Hz),7.05(1H,s),7.10(1H,d,J＝11.7Hz),7.43(1H,d,J＝8.7Hz),9.09(1H,s)
实施例39
(顺式-3-(((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)环丁基)乙酸乙酯
在室温下，将碘乙烷(57μl，0.71mmol)加入到2-(顺式-3-(((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-7,8-四氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)环丁基)乙酸(300mg，0.59mmol)和碳酸钾(98mg，0.71mmol)的DMF(5mL)混合物中，并将该混合物在室温下搅拌3.5小时。向该反应混合物中加入水(60mL)，并将该混合物用乙酸乙酯(x3)提取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶25→46％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(256.8mg，0.478mmol，81％)的无色无定形固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.24(3H,t,J＝7.2Hz),1.32(6H,s),1.89(2H,t,J＝7.4Hz),2.04-2.17(2H,m),2.40-2.54(4H,m),2.62-2.78(1H,m),2.84(2H,t,J＝7.4Hz),2.89-3.05(2H,m),3.31(1H,quin,J＝8.9Hz),3.64-3.75(1H,m),3.81-3.89(1H,m),3.91(3H,s),4.11(2H,q,J＝7.2Hz),5.98(1H,s),6.64(1H,d,J＝8.7Hz),7.02(1H,s),7.10(1H,d,J＝11.7Hz),7.47(1H,d,J＝8.7Hz),9.22(1H,s)
实施例40A
(顺式-3-(((1R)-1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酰基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)羰基)环丁基)乙酸单钾盐乙腈溶剂化物
在室温下，向(顺式-3-(((1R)-1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酰基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)羰基)环丁基)乙酸(580mg，1.11mmol)的乙腈(40mL)混合物中加入0.1N氢氧化钾水溶液(11.10mL，1.11mmol)，并减压蒸发溶剂。向所获得的残余物中加入乙腈(40mL)，并将该混合物在室温下搅拌14小时。过滤收集沉淀，并用乙腈洗涤，得到标题化合物(586.6mg，1.046mmol，94％)的白色晶体。
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ1.33(6H,s),2.03(4H,s),2.18-2.34(2H,m),2.34-2.52(2H,m),2.56-2.74(1H,m),2.79-2.94(3H,m),3.10-3.23(1H,m),3.36(4H,s),3.54-3.68(1H,m),3.92-4.07(1H,m),4.43(2H,s),5.51-5.75(1H,m),7.06-7.16(2H,m),7.18-7.28(2H,m),7.45(1H,d,J＝8.3Hz)
[α]D25+39.7(c 0.2515,MeOH)
粉末X射线衍射的结晶度是64.3％。
下面是粉末X射线衍射峰。
表2
实施例40B
(顺式-3-(((1R)-1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酰基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)羰基)环丁基)乙酸单钾盐甲基乙基酮溶剂化物
将(顺式-3-(((1R)-1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酰基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)羰基)环丁基)乙酸单钾盐乙腈溶剂化物(30mg，0.05mmol)溶于MEK(2mL)中，并将该溶液静置，得到标题化合物(21.2mg，0.038mmol，71％)的白色晶体。
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ1.36(s,6H),1.87-2.11(m,4H),2.20-2.39(m,2H),2.38-2.58(m,2H),2.60-2.77(m,1H),2.91(t,J＝7.36Hz,3H),3.12-3.27(m,1H),3.36-3.50(m,4H),3.55-3.77(m,1H),3.93-4.11(m,1H),4.46(s,2H),5.75(s,1H),7.12(s,2H),7.23(s,2H),7.48(d,J＝8.31Hz,1H)(没有观察到交换的1H。省略了MEK的信号)。
粉末X射线衍射的结晶度是62.5％。
下面是粉末X射线衍射峰。
表3
实施例42A
(顺式-3-(((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)环丁基)乙酸单硫酸盐半水合物
在室温下，将0.126M硫酸/THF(13.24mL，1.67mmol)溶液加入到(顺式-3-(((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)环丁基)乙酸(850mg，1.67mmol)的THF(20mL)溶液中。减压浓缩该混合物至干，与乙酸乙酯(20mL)一起过滤，收集固体，得到(顺式-3-(((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)环丁基)乙酸单硫酸盐(980.1mg，1.613mmol，97％)的白色固体。
将所获得的(顺式-3-(((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)环丁基)乙酸单硫酸盐(300mg，0.49mmol)溶于MEK(600μl)中，同时在水浴(60℃)中加热。变成油之后，将油在室温下放置过夜。将沉淀的白色晶体在冰箱中静置几个星期，得到标题化合物。
粉末X射线衍射的结晶度是49.1％。
下面是粉末X射线衍射峰。
表4
实施例42B
(顺式-3-(((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)环丁基)乙酸单硫酸盐一水合物
向(顺式-3-(((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)环丁基)乙酸(5g，9.81mmol)的MEK(50.0mL)溶液中加入硫酸(0.575mL，10.79mmol)和乙酸(2.292mL，40.03mmol)的混合物。向该混合物中加入乙腈(25.00mL)和实施例42-A所获得的晶种，并将该混合物在60℃下搅拌1小时。然后，向其中加入环丙基甲基醚(50.0mL)，并将该混合物在60℃下搅拌2小时，而后在室温下搅拌16小时。将该混合物在冰浴中冷却，过滤收集沉淀，并用MEK(30mL)洗涤。将晶体干燥，得到淡褐色固体(4.82g，7.93mmol，81％)。向所获得的固体中加入MEK(96mL)，并将该混合物在60℃下悬浮1小时，冷却，过滤收集沉淀，并用MEK(20mL)洗涤。将晶体在50℃下减压干燥，得到标题化合物(4.30g，6.87mmol，70.0％)的白色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.29(6H,s),1.75-1.95(4H,m),2.24-2.40(4H,m),2.43-2.49(1H,m),2.53-2.59(1H,m),2.77-2.91(3H,m),2.98(1H,dt,J＝16.7,4.8Hz),3.37(1H,quin,J＝8.8Hz),3.77(1H,dt,J＝13.0,5.4Hz),3.83(3H,s),3.96(1H,ddd,J＝12.9,8.6,4.5Hz),5.72(1H,s),6.73(1H,d,J＝8.7Hz),7.19(1H,s),7.23(1H,d,J＝12.5Hz),7.79(1H,d,J＝8.7Hz),8.43(4H,brs),10.51(1H,s)。
[α]D25+86.2(c 0.2520,MeOH)
粉末X射线衍射的结晶度是57.7％。
下面是粉末X射线衍射峰。
表5
实施例43
顺式-3-(((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)环丁烷甲酸单硫酸盐
在室温下，将0.126M硫酸/THF(8.01mL，1.01mmol)溶液加入到顺式-3-(((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)环丁烷甲酸(500mg，1.01mmol)的THF(10mL)溶液中。将该混合物减压浓缩至干，与乙酸乙酯(10mL)一起过滤，收集固体，得到标题化合物(548.3mg，0.924mmol，92％)的白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.25-1.32(6H,m),1.87(2H,t,J＝7.4Hz),2.20-2.44(4H,m),2.76-2.91(3H,m),2.92-3.09(2H,m),3.35-3.51(1H,m),3.69-3.80(1H,m),3.82(3H,s),3.90-4.02(1H,m),5.46-5.79(1H,m),6.72(1H,d,J＝8.3H z),7.13-7.31(2H,m),7.69-7.86(1H,m),10.39-10.62(1H,m),12.13(1H,brs)(没有观察到交换的2H)。
实施例44
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基顺式-3-(((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)环丁烷甲酸酯
在室温下，将4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-酮(0.026mL，0.24mmol)加入到顺式-3-(((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)环丁烷甲酸(100mg，0.20mmol)和碳酸钾(33.5mg，0.24mmol)的DMF(2.0mL)混合物中，并将该混合物在室温下搅拌5小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶20→50％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(58.2mg，0.096mmol，47.5％)的白色无定形固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.29(6H,s),1.87(2H,t,J＝7.2Hz),2.14(3H,s),2.24-2.47(4H,m),2.77-2.91(3H,m),2.92-3.04(1H,m),3.08-3.25(1H,m),3.36-3.66(1H,m),3.69-3.80(1H,m),3.82(3H,s),3.88-4.02(1H,m),4.94(2H,s),5.49-5.73(1H,m),6.72(1H,d,J＝8.3Hz),7.12-7.29(2H,m),7.72-7.84(1H,m),10.38-10.59(1H,m)
实施例45
(顺式-3-(((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)环丁基)乙酸甲酯
在5℃，将(重氮基甲基)三甲基硅烷(0.6M己烷溶液)(0.392mL，0.24mmol)加入到(顺式-3-(((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)环丁基)乙酸(60mg，0.12mmol)的THF(1mL)和MeOH(1mL)的混合物中，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并分离有机层，用乙酸乙酯提取水层。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶5→50％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(50mg，0.095mmol，81％)的无色油。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.31(s,6H),1.83-1.93(m,2H),2.05-2.18(m,2H),2.36-2.57(m,4H),2.61-3.09(m,5H),3.24-3.42(m,1H),3.65(s,3H),3.71-3.87(m,2H),3.91(s,3H),5.99(s,1H),6.62(d,J＝8.69Hz,1H),6.99(s,1H),7.04-7.13(m,1H),7.54(d,J＝8.31Hz,1H),9.40(s,1H)
实施例46
顺式-3-(((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)环丁烷甲酸甲酯
在5℃，将(重氮基甲基)三甲基硅烷((Diazomethyl)trimethylsilane,0.6M己烷溶液)(0.404mL，0.24mmol)加入到顺式-3-(((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)环丁烷甲酸(60mg，0.12mmol)的THF(1mL)和MeOH(1mL)的混合物中，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并分离有机层，用乙酸乙酯提取水层。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶5→50％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(50mg，0.098mmol，81％)的无色油。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.31(s,6H),1.82-1.94(m,2H),2.44-2.75(m,4H),2.77-3.23(m,5H),3.27-3.43(m,1H),3.66(brs,1H),3.71-3.85(m,2H),3.91(s,3H),5.99(s,1H),6.66(d,J＝8.69Hz,1H),6.97-7.05(m,1H),7.06-7.17(m,1H),7.51(d,J＝8.31Hz,1H),9.24(s,1H)
实施例47
(顺式-3-(((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)环丁基)乙酸苄基酯
在室温下，将苄基溴(84μl，0.71mmol)加入到(顺式-3-(((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)环丁基)乙酸(300mg，0.59mmol)和碳酸钾(98mg，0.71mmol)的DMF(5mL)混合物中，并将该混合物在室温下搅拌2.5小时。向该反应混合物中加入水(60mL)，并将该混合物用乙酸乙酯(x3)提取。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶20→41％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(282.3mg，0.471mmol，80％)的无色无定形固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.31(6H,s),1.88(2H,t,J＝7.4Hz),2.04-2.17(2H,m),2.41-2.53(4H,m),2.63-2.79(1H,m),2.83(2H,t,J＝7.2Hz),2.87-3.04(2H,m),3.30(1H,quin,J＝8.9Hz),3.69(1H,ddd),3.84(1H,dt),3.91(3H,s),5.09(2H,s),5.97(1H,s),6.63(1H,d,J＝8.7Hz),7.01(1H,s),7.10(1H,d,J＝11.7Hz),7.28-7.38(5H,m),7.46(1H,d,J＝8.7Hz),9.22(1H,s)
下面是实施例36至48所描述的化合物(表6-1至表6-3)。
表6-1
表6-2
表6-3
利用与上述实施例所描述的反应和纯化方法一样的方法，合成实施例37、41和48所描述的化合物。
实验实施例1
使用荧光标记的合成配体的RORγt结合试验
荧光标记的合成配体合成如下。
(步骤1)
将(4-(甲氧基甲基)苯基)硼酸(999mg，6.02mmol)、乙醛酸一水合物(554mg，6.02mmol)和二烯丙基胺(diallylamine，0.741mL，6.02mmol)的乙腈(12mL)溶液在60℃下搅拌5小时。减压浓缩该反应混合物。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(Diol，溶剂：乙酸乙酯)，并用乙酸乙酯/己烷结晶，得到2-(二烯丙基氨基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)乙酸(200mg，0.726mmol，12.07％)的晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ3.04-3.46(7H,m),4.39(2H,s),4.43(1H,s),5.04-5.23(4H,m),5.78(2H,ddt,J＝16.9,10.5,6.3Hz),7.23-7.40(4H,m)。
(步骤2)
向3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯胺(5g，24.84mmol)、2-(二烯丙基氨基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)乙酸(8.21g，29.81mmol)、DMAP(3.34g，27.32mmol)和DIEA(21.69mL，124.20mmol)的乙酸乙酯(150mL)溶液中加入T3P(29.2mL，49.68mmol)，并将该混合物在80℃下搅拌2小时。向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并分离有机层。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂梯度∶0→10％乙酸乙酯/己烷)，得到2-(二烯丙基氨基)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)乙酰胺(6.79g，14.81mmol，59.6％)的浅黄色油。该化合物不用进一步纯化，直接用于下一步。
(步骤3)
向2-(二烯丙基氨基)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)乙酰胺(6.79g，14.81mmol)和1,3-二甲基巴比妥酸(4.85g，31.09mmol)的THF(120mL)溶液中加入Pd(PPh3)4(0.684g，0.59mmol)，并将该混合物在室温下、在氩气氛中搅拌过夜。将该反应溶液浓缩，用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(NH，溶剂梯度∶50→100％乙酸乙酯/己烷)，得到粗品2-氨基-N-(3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)乙酰胺(4.00g)的无色油。
(步骤4)
在室温下，向粗品2-氨基-N-(3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)乙酰胺(9.07mg，0.02mmol)的DMF(0.5mL)溶液中加入1-((5-((2Z)-2-((1-(二氟甲硼烷基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2H-吡咯-5-基)戊酰基)氧基)吡咯烷-2,5-二酮(BODIPY(注册商标)FL-C5琥珀酰亚胺基酯)(5.0mg，0.01mmol)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(溶剂：乙酸乙酯/己烷)，而后制备HPLC(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))，得到5-((2Z)-2-((1-(二氟甲硼烷基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2H-吡咯-5-基)-N-(2-((3,5-二氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氨基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-氧代乙基)戊酰胺(3.8mg，5.58μmol，46.6％)的橙色固体，它是荧光标记的合成的配体。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.31(9H,t,J＝1.3Hz),1.71-1.87(4H,m),2.25(3H,s),2.32-2.42(2H,m),2.53(3H,s),2.91-3.03(2H,m),3.35(3H,s),4.40(2H,s),5.71(1H,d,J＝7.2Hz),6.09(1H,s),6.23(1H,d,J＝4.2Hz),6.80-6.90(2H,m),6.90-6.99(2H,m),7.06(1H,s),7.23-7.31(2H,m),7.33-7.42(2H,m),8.63(1H,s)。
MS(API)：计算值：680.6，实测值：679.4(M-H)
利用时间分辨的荧光共振能量转移方法(TR-FRET)，使用组氨酸标记的RORγt、荧光标记的合成的配体和铽标记的抗组氨酸标记抗体，测定试验化合物与RORγt的结合活性。首先，将试验缓冲剂(20mM Tris-HCl(pH7.5)，100mM NaCl，1mM DTT，0.1％BSA)稀释的试验化合物加入到384孔板中，加入3μL。然后，加入3μL用试验缓冲剂稀释至240nM的RORγt，而后，加入3μL用试验缓冲剂稀释至12μM的荧光标记的合成的配体，并将该混合物在室温下静置20分钟。而后，加入3μL用试验缓冲剂稀释至8nM的铽标记的抗组氨酸标记抗体。将该混合物在室温下静置20分钟，并利用Envision(PerkinElmer)，测定荧光强度(激发波长320nm，荧光波长520nm，延迟时间100微秒)。
利用上述方法测定的结果(在1μM试验化合物条件下，荧光标记的合成配体与RORγt的结合抑制率)示于表7中。
实验实施例2
辅因子征集试验(Cofactor recruitment test)
利用Alpha Screen(组氨酸检测试剂盒，PerkinElmer)方法，进行辅因子重振试验。首先，用试验缓冲剂(50mM Tris-HCl(pH7.5)，50mM KCl，1mM DTT，0.1％BSA)稀释试验化合物，并将5μL加入到384孔板中。然后，每个加入10μL用试验缓冲剂稀释至125nM的RORγt，而后，每个加入10μL用试验缓冲剂制备的25nM生物素化的SRC-1肽(生物素-CLTARHKILHRLLQEGSPSD)、12.5μg/mL受体珠粒和12.5μg/mL供体珠粒的溶液。将该混合物在暗处静置1小时，并利用Envision(PerkinElmer)测定信号值。
上述方法测定的结果(在1μM试验化合物条件下的信号值抑制率)示于表7中。
实验实施例3
Jurkat报道试验(Jurkat reporter test)
将该报道试验所使用的Jurkat细胞在培养基(RPMI(Invitrogen)，10％FCS(AusGeneX)，100U/mL青霉素，100μg/mL链霉素)中培养。试验的当天，通过离心操作(1000rpm，5分钟)，回收4×107个细胞，并悬浮在PBS(磷酸盐缓冲盐水)(Invitrogen)中。而后，再次通过离心操作来回收细胞，并悬浮在2mL R缓冲剂(NEON转染试剂盒，Invitrogen)中。然后，将报道载体(53μg)(其中，人类IL-17ROR响应要素被插入在pGL 4.28(Promega)的荧光素酶的上游)和载体(27μg)(其中，RORγt序列被插入在CMV启动子的下游)加入到该细胞悬液中。在脉冲电压1350V、间隔时间10毫秒、次数3的条件下，通过电穿孔仪(NEON，Invitrogen)进行基因转移。将基因转移之后的细胞悬浮在40mL反应介质(RPMI，10％Lipid reduced FCS(HyClone)，10mM HEPES(pH7.5)，100U/mL青霉素，100μg/mL链霉素，5μM洛伐他汀)中，并将90μL涂覆在96孔板上。加入10μL反应介质稀释的试验化合物，并将细胞在培养箱中培养过夜。加入100μL Bright-Glo(Promega)，并将该混合物在室温下搅拌10分钟，利用Envision(PerkinElmer)测定发光水平。
上述方法测定的结果(在3μM试验化合物条件下的发光水平抑制率)示于表7中。
表7
实验实施例4
对于人血液中产生IL-17的影响
试验化合物对于人类血液中产生IL-17的抑制作用评价如下。首先，使用肝素化的真空血液收集管，将从健康个体中收集的150μL外周血液分配到96孔板(Corning)的每个孔中，并将45μL的含有10％胎牛血清(FBS，Hyclone)的RPMI 1640介质(Gibco)和30μL用介质稀释的试验化合物加入到每个孔中。然后，将该板在37℃下培养30分钟。随后，通过向每个孔中加入30μL的100ng/mL人类IL-23(R&D)和45μL的Dynabeads Human(Invitrogen)，对细胞进行刺激，并将板在37℃下培养3天。在没有刺激的孔中，加入75μL含有10％FBS的1640介质，用来代替IL-23和Dynabeads溶液。培养3天之后，收集培养物上清液，并使用IL-17ELISA试剂盒(R&D)，测定上清液中的IL-17的量。
上述方法测定的结果(10μM试验化合物抑制IL-17产生的百分比)示于表8中。
表8
上述结果表明，实施例化合物能够抑制在人血液中产生IL-17。
实验实施例5
在小鼠中对于IL-23诱导的细胞因子表达的影响
在Balb/c小鼠(Charles River Japan，雄性，7周大)的耳朵中，皮内给予小鼠IL-23溶液(500ng/10μL，由Takeda Pharmaceutical Company Limited制备)或PBS(10μL，阴性对照组)。给药之后二十四小时，在异氟烷麻醉下，切除耳朵。将试验化合物悬浮在0.5％甲基纤维素中，并在给予IL-23之前30分钟和在给予IL-23之后8小时，口服给予试验化合物。
从耳朵组织中提取RNA和定量的PCR进行如下。具体地说，从切除的耳朵区域中，以IL-23注射部位为中心冲压出直径为5mm的耳朵组织，并将该组织浸于RNAlater(QIAGEN)中至少18小时。将RNAlater处理的耳朵组织在350μL RLT缓冲剂(RNeasy mini试剂盒，QIAGEN)中均化，并用蛋白酶K(QIAGEN)处理(55℃，10分钟)。然后，按照RNeasy mini试剂盒方案，提取总RNA。然后，使用High-Capacity RNA-to-cDNA试剂盒(Applied Biosystems)，将由此获得的RNA反转录到cDNA中，并且通过实时PCR(Viia7TM Applied Biosystems)，测定每个基因表达的量。使用的PCR缓冲剂是TaqMan Fast Advanced Master Mix(Applied Biosystems)，并且TaqMan基因表达试验(Applied Biosystems)Mm00439618_m1(IL-17A)和4352341E(β-肌动蛋白)用于每个基因检测。将IL-17A基因表达水平相对于β-肌动蛋白基因表达水平进行标准化，然后计算试验化合物对于IL-17A基因表达的抑制百分比。
上述方法测定的结果(口服给予试验化合物对于IL-17A基因表达的抑制百分比)示于表9中。
表9
*相对于阴性对照组
上述结果表明，口服给予实施例化合物能够体内抑制IL-17A基因表达。
实验实施例6
在IL-23诱导的小鼠牛皮癣模型中的效果
在Balb/c小鼠(Charles River Japan，雄性，7周大)的耳朵中，皮内给予小鼠IL-23溶液(500ng/15μL，R&D)或PBS(15μL，阴性对照组)5次每隔天。在初始给药(最后给药)之后的第8天，在给予IL-23之后七小时，用异氟烷使小鼠麻醉，并用卡钳测定耳朵厚度。测定耳朵厚度之后，切除耳朵，从以IL-23注射部位为中心的区域冲压出直径为8mm的组织，并将该组织称重。将冲压出的耳朵组织切成两半，一半在10％中性缓冲剂福尔马林溶液中浸泡固定，用于组织病理学的评价。另一半浸在RNAlater(QIAGEN)中至少18小时，用于评价IL-17A mRNA表达水平。将试验化合物悬浮在0.5％甲基纤维素中，并从初始给予IL-23之前30分钟至最后给予IL-23之前30分钟的连续日中，每天口服给予两次试验化合物。
通过计算在给予IL-23之前和最后给予IL-23之后7小时之间测定的耳朵厚度的差值，评价该模型的耳朵厚度的变化。另外，取出福尔马林处理的组织，并切片，然后用苏木精-伊红染色。然后，通过显微镜检查，定性地评价棘皮症的程度(分为0至4分)。从耳朵组织中提取RNA和定量的PCR进行如下。如上所述，将RNAlater(QIAGEN)处理的耳朵组织在350μL RLT缓冲剂(RNeasy mini试剂盒，QIAGEN)中均化，并用蛋白酶K(QIAGEN)处理(55℃，10分钟)。然后，按照RNeasy mini试剂盒方案，提取总RNA。使用High-Capacity RNA-to-cDNA试剂盒(Applied Biosystems)，将由此获得的RNA反转录到cDNA中，并且通过实时PCR(Viia7TM，Applied Biosystems)，测定每个基因的表达。使用的PCR缓冲剂是TaqMan Fast Advanced Master Mix(Applied Biosystems)，并且TaqMan基因表达试验(Applied Biosystems)Mm00439618_m1(IL-17A)和4352341E(β-肌动蛋白)用于检测基因。将IL-17A基因表达水平相对于β-肌动蛋白基因表达水平进行归一化，然后计算试验化合物对于IL-17A基因表达的抑制百分比。
上述方法测定的结果(口服给予试验化合物对于耳朵厚度、棘皮症评分和IL-17A基因表达的抑制百分比)示于表10中。
表10
*相对于阴性对照组
实验实施例7
在T细胞转移的小鼠结肠炎模型中的效果
使Balb/c小鼠(Charles River Japan，雌性，8周大)安乐死，将脾切除，在筛网中捣碎，并通过细胞过滤器，制备脾细胞的悬浮液。通过密度-梯度离心，将脾细胞中的单核细胞部分分离，并用氯化铵缓冲溶液(Immuno-Biological Laboratories，Co.,Ltd.)进行溶血处理。使用CD4+CD62L+T细胞分离试剂盒II(Miltenyi Biotec)，将naive T细胞纯化。将naive T细胞(2x105个细胞/小鼠)静脉内转移到SCID小鼠(CLEA Japan，雌性，8周大)中。将化合物悬浮在0.5％甲基纤维素中，并在细胞转移的同一个晚上开始的连续日中，每天口服给予两次该悬浮液。细胞转移之后20天对小鼠进行blinded处理，并且在细胞转移之后的第21天，通过1至4的评分，在不知情的情况下(blind)评价地板布上的粪便的症状(1∶正常，2∶软便，3∶腹泻(成形)，4∶腹泻(不成形))。在异氟烷麻醉下，切除大肠，并除去排泄物。用盐水洗涤大肠，并将测定重量。
上述方法测定的结果(口服试验化合物对于肠管重量和腹泻评分的抑制百分比)示于表11中
表11
*相对于阴性对照组
实验实施例8
在小鼠EAE模型中的效果
将等量的MOG35-55溶液(2mg/mL，BEX，由commissioning合成)与FCA(DIFCO)(其中，H37Ra(5mg/mL，DIFCO)悬浮于其中)混合，并使用超声波仪，将该混合物乳化，得到乳剂。基于体重，将C57BL/6J小鼠(10周大，雌性，Charles River Japan)分组，并在背侧后肢关节的两个点，皮内给予MOG乳剂，使得剂量是100μL/位点，200μL/小鼠。另外，在致敏日和其后的2天，腹膜内给予两次百日咳毒素(Pertussis toxin,Merck)，剂量为400ng/200μL/小鼠。从致敏日开始，在发病之前和发病之后的每天(假期除外)，每周测定两次体重。发病开始之后，通过每天观察(假期除外)，利用下列0至5的标准分数(0∶正常，0.5∶尾部的部分麻痹，1∶尾部的完全麻痹，2∶后肢的部分麻痹，3∶下体的麻痹，4∶前肢的部分麻痹，5∶两个前肢的麻痹或死亡)，评价临床分数。
使用28天的临床分数的累计值，相对于对照组，计算试验化合物给予组的临床分数的抑制百分比。
上述方法测定的结果(口服试验化合物的临床分数的抑制百分比)示于表12中。
表12
*相对于阴性对照组
上述结果表明，在牛皮癣的小鼠模型中，口服给予实施例化合物，能够抑制耳朵厚度的增大、棘皮症和IL-17A基因表达。
制剂实施例1
(1)实施例1的化合物：10.0g
(2)乳糖：70.0g
(3)玉米淀粉：50.0g
(4)可溶性淀粉：7.0g
(5)硬脂酸镁：3.0g
将实施例1的化合物(10.0g)和硬脂酸镁(3.0g)在可溶性淀粉(7.0g可溶性淀粉)的水溶液(70ml)中造粒，而后干燥，将得到的混合物与乳糖(70.0g)和玉米淀粉(50.0g)混合(乳糖、玉米淀粉、可溶性淀粉和硬脂酸镁是与Japanese Pharmacopoeia 14th Edition一致的产品)。将该混合物挤压，得到片剂。
工业实用性
本发明的化合物具有优良的RORγt抑制作用，并且用作预防或治疗牛皮癣、炎性肠疾病(IBD)、溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩氏病(CD)、类风湿性关节炎、多发性硬化、葡萄膜炎、哮喘、强直椎关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)等等的药物。
本申请基于专利申请2014-136359和2014-262775(在日本申请)，本文涵盖其全部内容。