本发明属于药学领域，提供了化合物6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-n,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的新晶型、溶剂合物及其晶型、其药物组合物，及其制备方法和应用。
背景技术：
本发明相关化合物6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-n,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，其化学结构见式a，具有有效抑制kdr激酶的活性。血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,vegf)，及其受体vegfr-2，也称作激酶插入区受体(kinaseinsertdomain-containingreceptor,kdr)，一起形成了一个很重要的血管生成途径。研究表明，通过抑制kdr可导致内皮细胞凋亡，从而抑制血管的形成(rubinm.tuder,chest,2000；117:281)。因此，kdr抑制剂可用于治疗血管生成异常有关的疾病，例如癌症、年龄相关性黄斑变性和慢性炎性疾病。研究表明化合物6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-n,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺可用于血管增生相关的疾病，例如用于癌症的治疗。
化合物能够以至少一种晶体结构或固体形态存在的现象称为多晶型现象。很多化合物能够以多种晶体形态存在，也可以以无定形的固体形式存在。在发现一种化合物的多晶型现象之前，很难预知(1)特定的化合物是否存在多晶型现象；(2)如何制得这些未知的多晶型；(3)这些多晶型的性质会是怎样的，例如稳定性。参见j.bernstein"polymorphisminmolecularcrystals",oxforduniversitypress,(2002)。
由于任何固体的特性取决于结构和化合物本身的性质，因此，化合物的不同固体形式可以并经常表现出不同的物理和化学性质。化学性质的差异可以通过多种分析技术手段来测定、分析和比较，而这些的差异最终可以用来区分这些存在的不同固体形态。此外，物理性质的差异，例如溶解度和生物利用度，在描述药物化合物的固体形态时也很重要。同样地，在药物化合物，例如式a化合物的开发中，药物化合物的新晶体和无定形形态也很重要。
专利wo2009/137797a2揭示了化合物6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-n,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺及其制备方法。
发明概述
经过大量探索研究，我们发现式a化合物(6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-n,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺)可以存在不同结晶型态，并可以与某些溶剂形成溶剂合物。我们对式a化合物的多晶型进行了大量研究，用来确定并制备得到符合药用需求的结晶型态。基于这些研究，本发明提供了式a化合物的新的晶型、其溶剂合物及其晶型，它们分别指定为晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型iv、晶型vii和晶型viii。
一方面，本发明提供的式a化合物或其溶剂合物的多晶型具有结晶性好、无吸湿性和稳定的特性。
首先，本发明提供了6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-n,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的i型晶体，即式a化合物的晶型i。
其次，本发明提供了6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-n,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的溶剂合物，其分别为式a化合物的乙醇合物、乙酸合物和二氧六环合物。
其次，本发明提供了6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-n,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的溶剂合物，其分别为式a化合物的半乙醇合物、一乙酸合物和一二氧六环合物。
再其次，本发明提供了6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-n,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的半乙醇合物，即式a化合物的晶型ii。
再其次，本发明提供了6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-n,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的iii型晶体，即式a化合物的晶型iii。
再其次，本发明提供了6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-n,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的一乙酸合物，即式a化合物的晶型iv。
再其次，本发明提供了6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-n,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺vii型晶体，即式a化合物的晶型vii。
再其次，本发明提供了6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-n,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的一二氧六环合物，即式a化合物的晶型viii。
另一方面，本发明提供了式a化合物的晶型、式a化合物的溶剂合物及其晶型(例如晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型iv、晶型vii和晶型viii)的制备方法，这些制备方法是可重复的，并且易于操作。
又一方面，本发明提供了药物组合物，所述的药物组合物含有有效量的式a化合物的晶型和式a化合物的溶剂合物及其晶型(例如晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型iv、晶型vii和晶型viii)中的一种或多种，以及余量的至少一种药学上可接受的载体。
本发明还提供了治疗方法，该方法可治疗被认可有需要的个体的与kdr抑制相关的疾病，例如与血管生成异常有关的疾病，如癌症、年龄相关性黄斑变性和慢性炎性疾病。该方法包括向有需要的个体施用有效量的式a化合物，其中式a化合物以一种或多种本发明的式a化合物的晶型和/或式a化合物的溶剂合物或其晶型的形式存在，例如晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型iv、晶型vii或晶型viii，和/或式a化合物的药学上可接受的盐。
本发明还提供了用式a化合物的晶型和/或式a化合物的溶剂合物或其晶型(如晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型iv、晶型vii或晶型viii)用于制备药物的用途，所述药物用于治疗血管生成异常有关的疾病。在一些实施方案中所述血管生成异常有关的疾病选自癌症、年龄相关性黄斑变性和慢性炎性疾病。
附图说明
图1表示式a化合物的晶型i的粉末x-射线衍射图，横轴(x-轴)是衍射角度2θ，纵轴(y-轴)是衍射强度(计数)。
图2表示式a化合物的晶型i的差示扫描量热图(dsc)，横轴(x-轴)是温度(℃)，纵轴(y-轴)是热流(mw)。
图3表示式a化合物的晶型i的热重分析图(tg)，横轴(x-轴)是温度(℃)，纵轴(y-轴)是重量百分数(％)。
图4表示式a化合物的半乙醇合物的晶型ii的粉末x-射线衍射图，横轴(x-轴)是衍射角度2θ，纵轴(y-轴)是衍射强度(计数)。
图5表示式a化合物的半乙醇合物的晶型ii的差示扫描量热图(dsc)，横轴(x-轴)是温度(℃)，纵轴(y-轴)是热流(mw)。
图6表示式a化合物的半乙醇合物的晶型ii的热重分析图(tg)，横轴(x-轴)是温度(℃)，纵轴(y-轴)是重量百分数(％)。
图7表示式a化合物的晶型iii的粉末x-射线衍射图，横轴(x-轴)是衍射角度2θ，纵轴(y-轴)是衍射强度(计数)。
图8表示式a化合物的晶型iii的差示扫描量热图(dsc)，横轴(x-轴)是温度(℃)，纵轴(y-轴)是热流(mw)。
图9表示式a化合物的晶型iii的热重分析图(tg)，横轴(x-轴)是温度(℃)，纵轴(y-轴)是重量百分数(％)。
图10表示式a化合物的一乙酸合物的晶型iv的粉末x-射线衍射图，横轴(x-轴)是衍射角度2θ，纵轴(y-轴)是衍射强度(计数)。
图11表示式a化合物的一乙酸合物的晶型iv的差示扫描量热图(dsc)，横轴(x-轴)是温度(℃)，纵轴(y-轴)是热流(mw)。
图12表示式a化合物的一乙酸合物的晶型iv的热重分析图(tg)，横轴(x-轴)是温度(℃)，纵轴(y-轴)是重量百分数(％)。
图13表示式a化合物的晶型vii的粉末x-射线衍射图，横轴(x-轴)是衍射角度2θ，纵轴(y-轴)是衍射强度(计数)。
图14表示式a化合物的晶型vii的差示扫描量热图(dsc)，横轴(x-轴)是温度(℃)，纵轴(y-轴)是热流(mw)。
图15表示式a化合物的晶型vii的热重分析图(tg)，横轴(x-轴)是温度(℃)，纵轴(y-轴)是重量百分数(％)。
图16表示式a化合物的一二氧六环合物的晶型viii的粉末x-射线衍射图，横轴(x-轴)是衍射角度2θ，纵轴(y-轴)是衍射强度(计数)。
图17表示式a化合物的一二氧六环合物的晶型viii的差示扫描量热图(dsc)，横轴(x-轴)是温度(℃)，纵轴(y-轴)是热流(mw)。
图18表示式a化合物的一二氧六环合物的晶型viii的热重分析图(tg)，横轴(x-轴)是温度(℃)，纵轴(y-轴)是重量百分数(％)。定义
除非另有说明，否则本申请(包括说明书和权利要求书)中所用的下列简称或术语具有下文所给出的定义。必需注意到的是，本说明书和所附权利要求书中所用的单数形式也包括复数形式，除非上下文清楚显示并非如此。
本文所使用的“本发明的晶型”指式a化合物或其溶剂合物的结晶形式晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型iv、晶型vii、晶型viii，或是其中几种形式的混合物。“晶型”、“结晶形式”和“多晶型”在此可互换使用。
本文所使用的“式a化合物”或“6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-n,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺”是指具有如下式a化学结构的化合物(也可称为化合物a)：
本文所使用的“c3-6烷基醇”是指具有3、4、5或6个碳原子的完全饱和的直链或支链烷基醇。其实例包括但不限于正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、正己醇等。
本文所使用的“c5-8支链或直链烷烃”是指具有5、6、7或8个碳原子的完全饱和的直链或支链烃。其实例包括但不限于正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷。
本文所使用的“不多于八个碳原子的有机酸酯”是指r1coor2，其中r1和r2独立地是饱和或不饱和的、直链或支链的、具有1、2、3、4、5、6或7个碳原子的烃基(c1-7烃基)，且r1和r2中的碳原子总数不多7。其实例包括但不限于乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯。
本文所使用的“少于三个碳原子的卤代烷烃”是指具有1或2个碳原子的完全饱和的烃，其被一个或多个选自f、cl、br或i的卤素原子取代。其实例包括二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等。
本文所使用的“约”是指偏离具体给定的数值至多±10％。
本文所使用的“基本不含有其他晶型”是指所述其他晶型的含量以重量计小于40％，优选小于30％，优选小于20％，优选小于10％，优选小于5％，优选小于1％。
本文所使用的“溶液”指某种用途的一种或几种溶质在一种或几种溶剂中的混合物。溶液意指包括均相混合物，和多相混合物，如打浆液或其他含有不溶物的混悬混合物。
本文所使用的“有机溶剂”泛指用于文中某种用途的任何恰当的有机溶剂。
本文所使用的“溶解溶剂”指在适当条件下，如适当的量，适当的温度，如室温或升温等，任何可以部分或全部溶解溶质的恰当有机溶剂。
本文所使用的“反溶解溶剂”指任何恰当的有机溶剂，物质在其中的溶解度小于在溶解溶剂中的溶解度。
本文所使用的“药学上可接受的盐”包括但不限于与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、亚磷酸、硫酸、亚硫酸、硝酸等形成的盐，和与有机酸形成的盐，如苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、天门冬氨酸盐、谷氨酸盐、2-羟基-2-苯丙酸盐、葡糖酸盐、丙酸盐、乳酸盐、樟脑磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、萘磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、β-羟丁酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐，和烷基酸盐如乙酸盐、hooc-(ch2)n-cooh(其中n为0-4)等的盐。类似的，药学上可接受的阳离子包括但不限于钠、钾、钙、铝、锂和氨。
另外，如果文中提到的化合物在制备时得到的是某种酸的盐，其游离碱可以通过碱化该酸盐的溶液得到。反之，如果合成制得的是游离碱，上文提到的盐可以通过在适当的有机溶剂中溶解游离碱，并用酸进行处理，按照通常的方法将碱性化合物制备成相应的盐。本领域普通技术人员会根据具体情况采用不同的合成方法和实验操作来制备无毒的药学上可接受的盐。
式a化合物以及式a化合物的晶型、溶剂合物及其晶型的“有效量”，指给患者服用的一个药物数量，在此数量下能有效的减轻、改善某种与kdr相关疾病的症状，或阻止或延缓其进一步恶化，服用个体可以是人，也可以是动物等受试者，其中kdr相关疾病例如为血管生成异常有关的疾病，例如癌症、年龄相关性黄斑变性和慢性炎性疾病。“有效量”将随着化合物、所治疗的疾病状态、所治疗的疾病的严重程度、个体的年龄和相关健康状况、施用途径和形式、主治医师或兽医从业者的判断等多种因素而变化。
本文所使用的“个体”意指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物意指哺乳动物类的任何成员，包括但不限于人；非人灵长类动物如黑猩猩和其它猿类和猴类；农场动物如牛、马、绵羊、山羊和猪；家养动物如兔、犬和猫；实验室动物，包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠；等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类等。术语“个体”并不表示特定的年龄或性别。发明详述
本发明提供了化合物6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-n,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的新晶型和溶剂合物及其晶型。
本发明的晶型具有结晶性好、无吸湿性和稳定性好的特性。
如本文所述，本发明的晶型可以通过一种或几种固态分析的方法进行鉴定。例如，本发明的晶型可以通过一种或多种方法，如粉末x-射线衍射、单晶的晶格参数、傅里叶红外光谱、差示扫描量热分析数据和/或热重曲线进行鉴定。并且如果其中一种方法的鉴别分析结果与本发明的晶型一致，并不表示其他任何一种方法的鉴定结果是与本发明的晶型不一致。
如本文所述，新晶型可以通过粉末x-射线衍射谱进行鉴定。然而，本领域技术人员知道，粉末x-射线衍射的峰强度和/或者峰情况可能会因为实验条件的不同而不同，如不同的衍射测试条件和/或者取向优先等。同时由于不同仪器的精确度不同，测得的2θ值会有约±0.22θ的误差。然而，已知的是峰的相对强度值比峰的位置更依赖于所测定样品的某些性质，例如样品中晶体的尺寸、结晶的取向作用和被分析的材料的纯度，因此所显示的峰强度偏差在约±20％或更大范围是可能出现的。但是，尽管存在试验误差、仪器误差和取向优先等，本领域技术人员还是可以从本专利提供的xrpd数据获取足够的鉴别晶型i和本发明其他各种晶型的信息。
晶型i
本发明提供了式a化合物的晶型i。
在一些实施方案中，式a化合物的晶型i可以通过x-射线粉末衍射进行鉴别。
在一些实施方案中，式a化合物的晶型i的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)是5.3度、10.7度、13.9度、14.6度，测得的2θ值有约±0.2度(2θ)的误差。
在一些实施方案中，式a化合物的晶型i的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)是5.3度、7.3度、10.7度、13.9度、14.6度、19.9度，测得的2θ值有约±0.2度(2θ)的误差。
在一些实施方案中，式a化合物的晶型i的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)是5.3度、7.3度、10.7度、13.9度、14.6度、16.3度、19.9度，测得的2θ值有约±0.2度(2θ)的误差。
在一些实施方案中，式a化合物的晶型i的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)是5.3度、7.3度、10.7度、13.9度、14.6度、16.3度、19.9度、21.1度、21.3度和25.8度，测得的2θ值有约±0.2度(2θ)的误差。
在一些实施方案中，式a化合物的晶型i的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)是5.3度、7.3度、10.7度、13.9度、14.6度、15.2度、16.3度、19.9度、21.1度、21.3度、23.1度、23.3度和25.8度，测得的2θ值有约±0.2度(2θ)的误差。
在一些实施方案中，式a化合物的晶型i具有如图1所示的衍射谱图。尽管存在试验误差、仪器误差和取向优先等，本领域技术人员还是可以从本专利提供的xrpd数据获取足够的鉴别式a化合物的晶型i和其他各晶型的信息。
在一些实施方案中，式a化合物的晶型i可用dsc谱图进行鉴定。在一些实施方案中，式a化合物的晶型i具有如图2所示的dsc曲线。在dsc谱图中，式a化合物的晶型i的吸热峰在约247.3-248.3℃。
在一些实施方案中，式a化合物的晶型i可用热重分析(tga)进行鉴定。在一些实施方案中，式a化合物的晶型i具有如图3所示的tga曲线，其显示该晶型i是无水物或纯晶。
在一些实施方案中，式a化合物的晶型i基本不含有本文中所述的其他晶型。例如式a化合物的晶型i重量含量至少达到99％，至少95％，至少90％，或更低至80％。又或者，式a化合物的晶型i重量含量至少达到70％，或至少60％。或更进一步，式a化合物的晶型i重量含量至少达到50％。
晶型i的制备方法
方法a
本发明提供了式a化合物的晶型i的制备方法，包括:
(1)将化合物6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-n,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺混合于至少一种溶解溶剂或混合溶解溶剂中，加热该混合物至回流得溶液；
其中，所述至少一种溶解溶剂选自甲醇、c3-6烷基醇、乙酸和非质子溶剂；所述混和溶解溶剂选自两种及更多种非质子溶剂组成的混合物、或者水互溶性有机溶剂和水组成的混合物，其中水互溶性有机溶剂占所述混合溶解溶剂的体积百分数少于约50％；
(2)慢慢冷却步骤(1)得到的溶液到室温；然后
(3)分离得到式a化合物的晶型i固体；
(4)干燥步骤(3)所得固体。
在一些实施方案中，所述c3-6烷基醇，例如为正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、正己醇等。
在一些实施方案中，所述非质子溶剂选自丙酮、丁酮、甲苯、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、四氢呋喃(thf)、二氯甲烷(dcm)和c5-8支链或直链烷烃，例如正庚烷。
在一些实施方案中，所述水互溶性有机溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇和乙腈。
在一些实施方案中，所述水互溶性有机溶剂占所述混合溶解溶剂的体积百分数少于约35％。
在一些实施方案中，所述水互溶性有机溶剂与水以适当比例混合。在一些实施方案中，水互溶性有机溶剂和水体积比约1:2，例如甲醇/水(体积比为约1:2)，乙醇/水(体积比为约1:2)，乙腈/水(体积比为约1:2)。
在一些实施方案中，所述至少一种溶解溶剂选自两种或三种有机溶剂的混合物，例如丙酮/四氢呋喃(体积比为从约5:1到约1:7)，四氢呋喃/乙腈(体积比为从约1:3到约1:7)，二氯甲烷/乙酸/正庚烷(体积比为约4:1:5)等。
在一些实施方案中，所述冷却溶液到室温，可在搅拌下慢慢冷却，例如在中速搅拌下，例如搅拌速度从50转/分钟到200转/分钟。
在一些实施方案中，所述干燥温度和干燥时间要适当，以使固体得到充分干燥并保持必要的性质。
方法b
本发明还提供了式a化合物的晶型i的另一种制备方法，包括：
(1)将化合物6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-n,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺混合于至少一种溶解溶剂中，然后加热混合物至回流得第1溶液；其中，所述溶解溶剂选自乙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷，二甲基亚砜(dmso)和n,n-二甲基甲酰胺；
(2)向所述第1溶液中加入至少一种反溶解溶剂，得到第2溶液；
(3)将所述第2溶液慢慢自然冷却至室温；然后
(4)分离得到6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-n,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的晶型i固体；
(5)干燥步骤(4)所得固体。
在一些实施方案中，所述反溶解溶剂选自水、c5-8支链或直链烷烃(如正庚烷)，以及不多于八个碳原子的有机酸酯(如乙酸乙酯)。
在一些实施方案中，所述反溶解溶剂选自水、正庚烷和乙酸乙酯。
在一些实施方案中，所述溶解溶剂和反溶解溶剂的体积比是从约0.5:1到约2.5:1。
在一些实施方案中，所述方法b中的步骤(1)用到的至少一种溶解溶剂的体积(毫升)与式a化合物的重量(克)之比为约20到380毫升/克(体积质量比)。
方法c
本发明还提供了式a化合物的晶型i的另一种制备方法，包括:
(1)将化合物6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-n,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺固体混悬于适量的一种溶剂中；其中，所述溶剂选自溶解溶剂(例如丙酮)、或者水互溶性有机溶剂和水组成的混合溶剂，其中水互溶性有机溶剂占所述混合溶剂的体积百分数少于约80％；
(2)搅拌步骤(1)得到的混悬液一段时间；
(3)分离得到6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-n,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的晶型i固体；
(4)干燥步骤(3)所得固体。
在一些实施方案中，所述步骤(1)所用化合物6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-n,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺固体可以是一种单一晶型，例如晶型i，晶型ii或晶型iii，也可以是两种或更多种这些晶型的混合物。
在一些实施方案中，所述步骤(1)中，化合物6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-n,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺在混悬体系中未被完全溶解，即其中部分化合物是以固体形式存在的。
在一些实施方案中，所述水互溶性有机溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇和乙腈。当所选水互溶性有机溶剂为乙醇时，乙醇所占体积百分比不多于约25％。
在一些实施方案中，所述水互溶性有机溶剂和水以适当比例混合。在一些实施方案中，水互溶性有机溶剂和水的体积比为约1:3到约1:9、或约1:1，例如乙醇/水(体积比为约1:3到约1:9)，丙酮/水(体积比为约1:1)。
在一些实施方案中，所述步骤(2)中，搅拌混悬液的同时可以进行加热，加热温度应不高于溶剂体系沸点，例如约40℃、约60℃和约70℃。所述加热可以促进混悬体系中固体转变成式a化合物的晶型i。
乙醇合物
本发明还提供了式a化合物的乙醇合物。
在一些实施方案中，式a化合物的乙醇合物是半乙醇合物。
在一些实施方案中，式a化合物的半乙醇合物是晶型ii。
在一些实施方案中，式a化合物的半乙醇合物的晶型ii可以通过x-射线粉末衍射进行鉴别。
在一些实施方案中，式a化合物的半乙醇合物的晶型ii的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)是8.2度、10.3度、12.1度和13.2度，测得的2θ值有约±0.2度(2θ)的误差。
在一些实施方案中，式a化合物的半乙醇合物的晶型ii的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)是4.2度、4.6度、8.2度、9.3度、10.3度、12.1度、13.2度和14.6度，测得的2θ值有约±0.2度(2θ)的误差。
在一些实施方案中，式a化合物的半乙醇合物的晶型ii的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)是4.2度、4.6度、7.2度、8.2度、9.3度、10.3度、12.1度、13.2度、14.6度和18.2度，测得的2θ值有约±0.2度(2θ)的误差。
在一些实施方案中，式a化合物的半乙醇合物的晶型ii的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)是4.2度、4.6度、5.2度、7.2度、8.2度、9.3度、10.3度、12.1度、13.2度、14.6度、18.2度和23.5度，测得的2θ值有约±0.2度(2θ)的误差。
在一些实施方案中，式a化合物的半乙醇合物的晶型ii的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)是4.2度、4.6度、5.2度、7.2度、8.2度、8.9度、9.3度、10.3度、11.4度、12.1度、13.2度、14.6度、18.2度、18.9度、20.4度、22.1度、23.5度和26.2度，测得的2θ值有约±0.2度(2θ)的误差。
在一些实施方案中，式a化合物的半乙醇合物的晶型ii具有如图4所示的衍射谱图。尽管存在试验误差、仪器误差和取向优先等，本领域技术人员还是可以从本专利提供的xrpd数据获取足够的鉴别式a化合物的半乙醇合物的晶型ii和其他各晶型的信息。
在一些实施方案中，式a化合物的半乙醇合物的晶型ii可用dsc谱图进行鉴定。在一些实施方案中，式a化合物的半乙醇合物的晶型ii具有如图5所示的dsc曲线。在dsc谱图中，式a化合物的半乙醇合物的晶型ii的吸热峰在约245.7-247.0℃。
在一些实施方案中，式a化合物的半乙醇合物的晶型ii可用热重分析(tga)进行鉴定。在一些实施方案中，式a化合物的半乙醇合物的晶型ii具有如图6所示的tga曲线，图中曲线显示该晶型ii为半乙醇合物。
在一些实施方案中，式a化合物的半乙醇合物的晶型ii基本不含有本文中所述的其他晶型。例如式a化合物的半乙醇合物的晶型ii重量含量至少达到99％，至少95％，至少90％，或更低至80％。又或者，式a化合物的半乙醇合物的晶型ii重量含量至少达到70％，或至少60％。或更进一步，式a化合物的半乙醇合物的晶型ii重量含量至少达到50％。
晶型ii的制备方法
方法a
本发明提供了式a化合物的半乙醇合物的晶型ii的制备方法，包括：
(1)将化合物6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-n,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺混合于至少一种溶解溶剂中，加热混合物至回流得溶液；
其中所述溶解溶剂选自乙醇，或者乙醇与非质子溶剂组成的混合溶剂，其中乙醇占所述混合溶剂的体积百分比不少于约65％；
(2)慢慢冷却步骤(1)得到的溶液到室温；然后
(3)分离得到6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-n,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的晶型ii固体；
(4)干燥步骤(3)所得固体。
在一些实施方案中，所述非质子溶剂为四氢呋喃或水。在一些实施方案中，所述乙醇和非质子溶剂以适当比例(例如)组成混合溶剂。在一些实施方案中，乙醇与非质子溶剂的体积为约5:1或约2:1，例如乙醇/四氢呋喃(体积为约5:1)，乙醇/水(体积比为约2:1)。
在一些实施方案中，所述冷却溶液到室温，可在搅拌下慢慢冷却，例如在中速搅拌下，如搅拌速度从50转/分钟到200转/分钟。
在一些实施方案中，所述干燥温度和干燥时间要适当，以使固体得到充分干燥并保持所要的晶型性质。
方法b
本发明还提供了式a化合物的半乙醇合物的晶型ii的另一种制备方法，包括：
(1)将化合物6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-n,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺混合于至少一种溶解溶剂中，然后加热混合物至回流得第1溶液；其中，所述溶解溶剂选自乙醇，或者乙醇与弱有机酸组成的混合溶剂；
(2)在回流温度下，向所述第1溶液中加入至少一种反溶解溶剂，所述反溶解溶剂为c5-8支链或直链烷烃，如正庚烷，得到第2溶液；
(3)将所述第2溶液慢慢自然冷却至室温；然后
(4)分离得到6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-n,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的晶型ii固体；
(5)干燥步骤(4)所得固体。
在一些实施方案中，所述弱有机酸可以是乙酸。在一些更具体的实施方案中，乙醇与乙酸的体积比为约1:3。
在一些实施方案中，所述乙醇所占溶剂体系(溶解溶剂和反溶剂的总量)的体积百分数不少于约30％。
在一些实施方案中，所述由乙醇和弱有机酸组成的溶解溶剂体系的体积(毫升)与步骤(1)中化合物a的重量(克)的比例是60到300毫升/克(体积质量比)。
方法c
本发明还提供了式a化合物的半乙醇合物的晶型ii的另一种制备方法，包括：
(1)混悬化合物6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-n,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺固体于适量的溶剂中；其中，所述溶剂选自乙醇，或者乙醇与c5-8支链或直链烷烃(如正庚烷)组成的混合溶剂，或者乙醇与水组成的混合溶剂，其中，乙醇占乙醇与水组成的混合溶剂的体积百分数不少于约80％；
(2)在一定的温度范围内，搅拌步骤(1)得到的混悬液一段时间；
(3)分离得到6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-n,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的晶型ii。
在一些实施方案中，所述步骤(1)所用化合物6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-n,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺固体可以是一种单一晶型，如晶型i，晶型ii，晶型iii或晶型iv，也可以是两种或更多种这些晶型的混合物。
在一些实施方案中，所述混合溶剂中，乙醇与c5-8支链或直链烷烃(如正庚烷)的体积比为约1:4。在一些实施方案中，所述乙醇和水的合适比例为约4:1。
如文中所述，搅拌时的温度应低于溶剂体系沸点温度，例如，室温、约40℃和约60℃；
晶型iii
本发明还提供了式a化合物的晶型iii。
在一些实施方案中，式a化合物的晶型iii可以通过x-射线粉末衍射进行鉴别。
在一些实施方案中，式a化合物的晶型iii的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)是7.2度、8.6度、14.4度和15.2度，测得的2θ值有约±0.2度(2θ)的误差。
在一些实施方案中，式a化合物的晶型iii的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)是4.9度、7.2度、8.6度、12.0度、14.4度、15.2度、25.4度和26.1度，测得的2θ值有约±0.2度(2θ)的误差。
在一些实施方案中，式a化合物的晶型iii的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)是4.9度、7.2度、8.6度、12.0度、14.4度、15.2度、25.4度、26.1度和29.1度，测得的2θ值有约±0.2度(2θ)的误差。
在一些实施方案中，式a化合物的晶型iii的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)是4.9度、7.2度、8.6度、12.0度、14.4度、15.2度、16.2度、20.4度、22.4度、25.4度、26.1度、29.1度和32.7度，测得的2θ值有约±0.2度(2θ)的误差。
在一些实施方案中，式a化合物的晶型iii的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)是4.9度、7.2度、8.6度、12.0度、14.4度、15.2度、16.2度、17.3度、19.9度、20.4度、22.4度、24.0度、24.3度、24.9度、25.4度、26.1度、29.1度和32.7度，测得的2θ值有约±0.2度(2θ)的误差。
在一些实施方案中，式a化合物的晶型iii具有如图7所示的衍射谱图。尽管存在试验误差、仪器误差和取向优先等，本领域技术人员还是可以从本专利提供的xrpd数据获取足够的鉴别晶型iii和其他各晶型的信息。
在一些实施方案中，式a化合物的晶型iii可用dsc谱图进行鉴定。在一些实施方案中，式a化合物的晶型iii具有如图8所示的dsc曲线。在dsc谱图中，式a化合物的晶型iii的吸热峰在约248.0-249.0℃。
在一些实施方案中，式a化合物的晶型iii可用热重分析(tga)进行鉴定。在一些实施方案中，式a化合物的晶型iii具有如图9所示的tga曲线，其显示该晶型iii是无水物或纯晶。
在一些实施方案中，所述式a化合物的晶型iii基本不含有本文中所述的其他晶型。例如晶型iii重量含量至少达到99％，至少95％，至少90％,或更低至80％。又或者，晶型iii重量含量至少达到70％，或至少60％。或更进一步，晶型iii重量含量至少达到50％。
晶型iii的制备方法
本发明还提供了式a化合物的晶型iii的制备方法，包括：
(1)将化合物6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-n,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺混合于由非质子溶剂和水组成的混合溶剂中，其中所述混合溶剂中非质子溶剂和水的体积比不少于约1:2.5，加热混合物至得到溶液；
(2)慢慢冷却步骤(1)得到的溶液到室温；然后
(3)分离得到6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-n,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的晶型iii。
在一些实施方案中，所述非质子溶剂选自四氢呋喃和乙腈。
在一些实施方案中，所述非质子溶剂和水按适当的体积比组成溶解溶剂。例如，所述非质子溶剂和水的体积比为约1:1到约7:1，例如四氢呋喃/水(体积比约1:1到约3:1)，乙腈/水(体积比约1:1到约7:1)。
在一些实施方案中，在所述步骤(1)中加热混合物至回流或例如约72℃。
如文中所述，冷却溶液到室温，可以在搅拌下慢慢冷却，例如在中速搅拌下冷却，例如搅拌速度为50转/分钟到200转/分钟。
乙酸合物
本发明还提供了式a化合物的乙酸合物。
在一些实施方案中，式a化合物的乙酸合物是一乙酸合物。
在一些实施方案中，式a化合物的一乙酸合物是晶型iv。
在一些实施方案中，式a化合物的一乙酸合物的晶型iv可以通过粉末x-射线衍射进行鉴别。
在一些实施方案中，式a化合物的一乙酸合物的晶型iv的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)是5.7度、7.6度、10.5度和11.5度，测得的2θ值有约±0.2度(2θ)的误差。
在一些实施方案中，式a化合物的一乙酸合物的晶型iv的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)是5.7度、7.6度、10.1度、10.5度、11.5度、13.3度、15.4度和17.3度，测得的2θ值有约±0.2度(2θ)的误差。
在一些实施方案中，式a化合物的一乙酸合物的晶型iv的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)是5.7度、7.6度、10.1度、10.5度、11.5度、13.3度、15.4、17.3度和20.2度，测得的2θ值有约±0.2度(2θ)的误差。
在一些实施方案中，式a化合物的一乙酸合物的晶型iv的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)是5.7度、7.6度、10.1度、10.5度、11.5度、13.3度、15.4、17.3度、20.2度、21.2度、22.7度、26.4度、26.9度、31.0度和32.9度，测得的2θ值有约±0.2度(2θ)的误差。
在一些实施方案中，式a化合物的一乙酸合物的晶型iv的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)是5.7度、7.6度、10.1度、10.5度、11.5度、13.3度、15.4、16.3度、17.3度、18.1度、20.2度、21.2度、22.1度、22.7度、26.4度、26.9度、29.7度、31.0度、32.0度和32.9度，测得的2θ值有约±0.2度(2θ)的误差。
在一些实施方案中，式a化合物的一乙酸合物的晶型iv具有如图10所示的衍射谱图。尽管存在试验误差、仪器误差，和取向优先等，本领域技术人员还是可以从本专利提供的xrpd数据获取足够的鉴别式a化合物的一乙酸合物的晶型iv和其他各晶型的信息。
在一些实施方案中，式a化合物的一乙酸合物的晶型iv可用dsc谱图进行鉴定。在一些实施方案中，式a化合物的一乙酸合物的晶型iv具有如图11所示的dsc曲线。在dsc谱图中，式a化合物的一乙酸合物的晶型iv的吸热峰在约245.1-247.4℃。
在一些实施方案中，式a化合物的一乙酸合物的晶型iv可用热重分析(tga)进行鉴定。在一些实施方案中，式a化合物的一乙酸合物的晶型iv具有如图12所示的tga曲线，图中曲线显示该晶型iv为一乙酸合物。
在一些实施方案中，式a化合物的一乙酸合物的晶型iv基本不含有本文中所述的其他晶型。例如式a化合物的一乙酸合物的晶型iv重量含量至少达到99％，至少95％，至少90％，或更低至80％。又或者，式a化合物的一乙酸合物的晶型iv重量含量至少达到70％，或至少60％。或更进一步，式a化合物的一乙酸合物的晶型iv重量含量至少达到50％。晶型iv的制备方法
本发明还提供了式a化合物的一乙酸合物的晶型iv的制备方法，包括：
(1)将化合物6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-n,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺混合于含有乙酸的溶剂体系中，加热混合物至回流得第1溶液；
(2)向第1溶液中加入至少一种反溶解溶剂，得到第2溶液；
(3)将第2溶液慢慢自然冷却至室温；然后
(4)分离得到6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-n,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的晶型iv。
在一些实施方案中，所述溶剂体系选自乙酸和少于三个碳原子的卤代烷烃(例如二氯甲烷)组成的混合溶剂，或者单独使用乙酸作为溶剂体系。在一些更具体的实施方案中，乙酸占所述溶剂体系的百分数不低于5％。在一些更具体的实施方案中，乙酸和二氯甲烷的体积比为约5:1。
在一些实施方案中，所述反溶解溶剂选自c5-8支链或直链烷烃，例如正庚烷。
在一些实施方案中，所述反溶解溶剂所占溶剂体系的比例不少于约1:1。
在一些实施方案中，所述方法中步骤(1)用到的溶剂体积(毫升)与化合物a的重量(克)之比为约20到30毫升/克(体积质量比)。
晶型vii
本发明还提供了式a化合物的晶型vii。
在一些实施方案中，式a化合物的晶型vii可以通过x-射线粉末衍射进行鉴别。
在一些实施方案中，式a化合物的晶型vii的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)是9.0度、11.8度和13.6度，测得的2θ值有约±0.2度(2θ)的误差。
在一些实施方案中，式a化合物的晶型vii的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)是6.8度、9.0度、11.8度、13.6度、14.9度和18.2度，测得的2θ值有约±0.2度(2θ)的误差。
在一些实施方案中，式a化合物的晶型vii的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)是5.9度、6.8度、7.1度、9.0度、11.8度、13.6度、14.9度和18.2度，测得的2θ值有约±0.2度(2θ)的误差。
在一些实施方案中，式a化合物的晶型vii的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)是5.9度、6.8度、7.1度、9.0度、11.8度、13.6度、14.9度、18.2度、21.4度、23.7度和26.0度，测得的2θ值有约±0.2度(2θ)的误差。
在一些实施方案中，式a化合物的晶型vii的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)是5.9度、6.8度、7.1度、9.0度、11.8度、13.6度、14.9度、18.2度、19.1度、19.7度、21.4度、23.7度、26.0度、27.5度、28.1度、29.1度和30.0度，测得的2θ值有约±0.2度(2θ)的误差。
在一些实施方案中，式a化合物的晶型vii具有如图13所示的衍射谱图。尽管存在试验误差、仪器误差和取向优先等，本领域技术人员还是可以从本专利提供的xrpd数据获取足够的鉴别式a化合物的晶型vii和其他各晶型的信息。
在一些实施方案中，式a化合物的晶型vii可用dsc谱图进行鉴定。在一些实施方案中，式a化合物的晶型vii具有如图14所示的dsc曲线。在dsc谱图中，式a化合物的晶型vii的吸热峰在约245.4-247.8℃。
在一些实施方案中，式a化合物的晶型vii可用热重分析(tga)进行鉴定。在一些实施方案中，式a化合物的晶型vii具有如图15所示的tga曲线，其显示该晶型vii是无水物或纯晶。
在一些实施方案中，式a化合物的晶型vii基本不含有本文中所述的其他晶型。例如式a化合物的晶型vii重量含量至少达到99％，至少95％，至少90％，或更低至80％。又或者，式a化合物的晶型vii重量含量至少达到70％，或至少60％。或更进一步，式a化合物的晶型vii重量含量至少达到50％。
晶型vii的制备方法
本发明提供了式a化合物的晶型vii的的制备方法，包括:
(1)将化合物6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-n,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺混合于由非质子溶剂和水组成的混合溶剂中，非质子溶剂和水在所述混合溶剂中的体积比为约1:1，加热混合物至回流得溶液；
(2)慢慢冷却步骤(1)得到的溶液到室温；然后
(3)分离从步骤(2)得到的固体沉淀；
(4)干燥得到6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-n,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的晶型vii。
在一些实施方案中，所述非质子溶剂选自四氢呋喃。
在一些实施方案中，冷却溶液到室温，可以在搅拌下慢慢冷却，例如在中速搅拌下冷却，例如搅拌速度为50转/分钟到200转/分钟。
在一些实施方案中，步骤(4)中干燥条件可选自常压至真空的条件，其中温度可以是室温到约55℃，干燥时间是约16小时到约48小时。
二氧六环合物
本发明提供了式a化合物的二氧六环合物。
在一些实施方案中，式a化合物的二氧六环合物是一二氧六环合物。
在一些实施方案中，式a化合物的一二氧六环合物是晶型viii。
在一些实施方案中，式a化合物的一二氧六环合物的晶型viii可以通过x-射线粉末衍射进行鉴别。
在一些实施方案中，式a化合物的一二氧六环合物的晶型viii的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)是9.0度、14.5度、16.3度和16.8度，测得的2θ值有约±0.2度(2θ)的误差。
在一些实施方案中，式a化合物的一二氧六环合物的晶型viii的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)是5.7度、8.2度、9.0度、11.4度、14.5度、16.3度和16.8度，测得的2θ值有约±0.2度(2θ)的误差。
在一些实施方案中，式a化合物的一二氧六环合物的晶型viii的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)是5.7度、8.2度、9.0度、11.4度、12.7度、14.5度、16.3度、16.8度、22.9度和25.9度，测得的2θ值有约±0.2度(2θ)的误差。
在一些实施方案中，式a化合物的一二氧六环合物的晶型viii的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)是5.7度、8.2度、9.0度、11.4度、12.7度、14.5度、16.3度、16.8度、17.9度、22.9度、25.9度和29.8度，测得的2θ值有约±0.2度(2θ)的误差。
在一些实施方案中，式a化合物的一二氧六环合物的晶型viii的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)是5.7度、8.2度、9.0度、11.4度、12.7度、14.5度、16.3度、16.8度、17.9度、20.3度、21.6度、21.9度、22.9度、23.7度、24.5度、25.9度、29.2度、29.8度33.9度和37.4度，测得的2θ值有约±0.2度(2θ)的误差。
在一些实施方案中，式a化合物的一二氧六环合物的晶型viii具有如图16所示的衍射谱图。尽管存在试验误差、仪器误差和取向优先等，本领域技术人员还是可以从本专利提供的xrpd数据获取足够的鉴别式a化合物的一二氧六环合物的晶型viii和其他各晶型的信息。
在一些实施方案中，式a化合物的一二氧六环合物的晶型viii可用dsc谱图进行鉴定。在一些实施方案中，式a化合物的一二氧六环合物的晶型viii具有如图17所示的dsc曲线。在dsc谱图中，式a化合物的一二氧六环合物的晶型viii的吸热峰在约245.6-248.3℃。
在一些实施方案中，式a化合物的一二氧六环合物的晶型viii可用热重分析(tga)进行鉴定。在一些实施方案中，式a化合物的一二氧六环合物的晶型viii具有如图18所示的tga曲线，其显示该晶型viii是一二氧六环合物。
在一些实施方案中，式a化合物的一二氧六环合物的晶型viii基本不含有本文中所述的其他晶型。例如式a化合物的一二氧六环合物的晶型viii重量含量至少达到99％，至少95％，至少90％，或更低至80％。又或者，式a化合物的一二氧六环合物的晶型viii重量含量至少达到70％，或至少60％。或更进一步，式a化合物的一二氧六环合物的晶型viii重量含量至少达到50％。
晶型viii的制备方法
本发明还提供了式a化合物的一二氧六环合物的晶型viii的制备方法，包括:
(1)将化合物6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-n,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺混合于二氧六环中，加热混合物至回流得溶液；
(2)慢慢冷却步骤(1)得到的溶液到室温；然后
(3)分离得到6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-n,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的晶型viii。
在一些实施方案中，所述步骤(1)中用到的二氧六环的体积(毫升)与式a化合物的重量(克)之比不少于约80毫升/克(体积质量比)。
涉及式a化合物或其溶剂合物的各晶型的上述制备方法的各个实施方案中的特征可以任意进行相互组合，这些相互组合得到的各个方案包括在本发明的范围内，就如同在本文中具体地且逐一地列出这些相互组合得到的方案一样。
药物组合物和治疗方法
式a化合物晶型、其溶剂合物及其晶型(例如晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型iv、晶型vii和晶型viii)可用于治疗kdr介导的疾病，如血管生成异常有关的疾病。
例如，血管生成异常有关的疾病包括年龄相关的血管退行性病变，例如年龄相关性黄斑变性，癌症以及慢性炎性疾病等。所述癌症包括但不限于，肺癌，头颈癌，大肠癌，胰腺癌，结肠癌，乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，胃癌，肾癌，肝癌，脑癌，骨癌和肉瘤，如软组织肉瘤，以及白血病。
本文提供了治疗与kdr相关的疾病的方法，例如血管生成异常有关的疾病，包括施用由式a化合物形成的活性药物成分，或者是其药学上可接受的盐，或者是本发明的式a化合物的一种或多种晶型和/或式a化合物的溶剂合物或其晶型，例如晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型iv、晶型vii或晶型viii。
在一些实施方案中，这种治疗方法至少针对一种kdr相关的疾病，例如血管生成异常有关的疾病，如癌症。其中，向有需要的个体施用有效量的本发明的药物组合物进行治疗，所述药物组合物中包含至少一种药学可接受载体，以及式a化合物的晶型、式a化合物的溶剂合物及其晶型(例如晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型iv、晶型vii或晶型viii)中的一种或多种。
选自式a化合物和/或其药学上可接受的盐、或式a化合物的晶型、或式a化合物的溶剂合物或其晶型(例如晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型iv、晶型vii或晶型viii)的至少一种活性药物成分达到预期生理作用的给药量取决于多种因素，例如，使用目的，给药方式，以及病人的临床状况。每天的剂量可能是，例如，范围从0.01mg到3g每天(如从0.05mg到2g每天，甚至从100mg到1g每天)。可口服给药的单位剂量制剂包括，例如片剂或胶囊。
为达到以上提到的治疗目的，选自式a化合物的晶型、式a化合物的溶剂合物及其晶型的至少一种活性药物成分可以以化合物本身的形式给药，但是通常它们都以与一种或多种可药用载体或辅料组成药物组合物的形式来使用。
代表性的载体或辅料应该是与组合物中其它成分相容的，并且不会危害患者的健康。载体或辅料可以是固体或液体，或是两者都有，它们与式a化合物的晶型和/或式a化合物的溶剂合物或其晶型(例如晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型iv、晶型vii和/或晶型viii)组成药物组合物或单位剂型(例如，片剂、胶囊剂)，它可含以重量计0.05％到95％的式a化合物。本发明中所述的药物组合物可由已知的药物制备方法制得，例如方法中包括与药学上可接受的载体和/或辅料及稀释剂的混合等。
在一些实例中，代表性的载体或辅料包括但不限于：微晶纤维素，乳糖，柠檬酸钠，碳酸钙，磷酸氢钙，甘氨酸，崩解剂如淀粉，交联羧甲基纤维素钠，复合硅酸盐及高分子量的聚乙二醇，造粒粘合剂(如聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，明胶，阿拉伯胶)，和润滑剂(例如硬脂酸镁，甘油和滑石粉)。
在一些实例中，选自式a化合物的晶型、式a化合物的溶剂合物及其晶型(例如晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型iv、晶型vii和晶型viii)的至少一种活性药物成分可与至少一种组分组合起来，所述组分例如是载体和/或辅料和/或稀释剂，其可以选自甜味剂、矫味剂、着色剂、染料和乳化剂。
在一些实例中，式a化合物的晶型、式a化合物的溶剂合物及其晶型(例如晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型iv、晶型vii和晶型viii)不会在与一种或多种药学上可接受的载体和/或辅料和/或稀释剂制成制剂时发生转化。在另一些实例中，式a化合物的晶型、或式a化合物的溶剂合物或其晶型(例如晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型iv、晶型vii或晶型viii)在与一种或多种药学上可接受的载体和/或辅料和/或稀释剂制成制剂时可能会转化，其全部或部分地转化成一种或多种晶型，包括转化成非固态形式。示例性的载体和/或辅料和/或稀释剂包括但不限于：水、乙醇、丙二醇、甘油和它们的混合物。在一些实例中，本发明的晶型i或其他晶型在制成药物组合物时可以被溶解。因此，在这些“溶解”的实例中，晶型i或其他晶型在药物组合物中已不再以它们各自的晶型存在。
在一些实例中，至少一种选自式a化合物的晶型、式a化合物的溶剂合物及其晶型(例如晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型iv、晶型vii和晶型viii)的活性药物成分被制成合适的制剂形式给药。
本发明所描述的药物组合物可以是那些适用于口服和经口(如舌下)的给药方式的剂型，而合适的给药方式可能取决于每个病例的病情以及治疗情况的严重性，也取决于选自式a化合物的晶型、式a化合物的溶剂合物及其晶型(例如晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型iv、晶型vii和晶型viii)的在制备药物组合物中使用的具体形式的性质。本发明所描述的药物组合物也可以是包衣剂型及包衣缓释剂型。酸性的及抗胃液的剂型也是可能的。适用的抗胃液的包衣物质包括邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸、羟丙甲基邻苯二甲酸纤维素、甲基丙烯酸的阴离子聚合物、甲基丙烯酸甲酯。
由选自式a化合物的晶型、式a化合物的溶剂合物及其晶型(例如晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型iv、晶型vii和晶型viii)的至少一种活性药物成分来制成用于口服的合适的药物组合物也可能是单位剂型的形式，例如，胶囊，扁囊和片剂，包括可吮吸的片剂，每一种都由至少一种本发明所述的活性药物成分定量地制得；其制剂形式也可以选自粉末，颗粒，溶液，在水或非水液体的混悬剂，水包油和油包水的乳剂。这些组合物也可如上文所述由任何适用的药物制剂的制备方法制得，例如，这些方法包括以下步骤：将选自式a化合物的晶型、式a化合物的溶剂合物及其晶型(例如晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型iv、晶型vii和晶型viii)的至少一种活性药物成分以及载体和/或辅料和/或稀释剂(可由一个或更多的添加成分组成)混合起来。这些组合物通常可由选自式a化合物的晶型、式a化合物的溶剂合物及其晶型(例如晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型iv、晶型vii和晶型viii)的至少一种活性药物成分和液体或经精细分割的固体载体均匀地、均相地混合制备而成，其产品是可以做成一定形状的。
本发明所述的组合物可以是局部地或全身地给药。
可适用于口服(包括舌下)给药的药物组合物可以制成可吮吸的片剂，其包含选自式a化合物的晶型、式a化合物的溶剂合物及其晶型(例如晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型iv、晶型vii和晶型viii)的至少一种活性药物成分与矫味剂。矫味剂通常选自蔗糖、阿拉伯树胶、黄蓍胶等。
本发明所述的药物组合物也可以是指那些可以胃肠外给药的形式，例如吸入喷雾剂，或植入性的储槽。其中使用的固体载体物例如包括淀粉、乳糖、微晶纤维素、铝硅酸盐，以及任何适用的成分。液体载体例如包括注射用水、聚乙烯醇、非离子表面活性剂剂和玉米油，以及任何适用的成分。另一些通常用于药物制剂辅料包括着色剂、防腐剂、矫味剂和抗氧化剂，例如维生素e、维生素a、bht和bha。
本发明所述的式a化合物的晶型、式a化合物的溶剂合物及其晶型也可以通过腹膜内给药。所述化合物的溶液剂和混悬剂可通过把这些化合物溶解或悬浮于含表面活性剂的水中来制备。分散的混悬剂可用甘油、聚乙二醇(peg)或它们与适用的油的混合物制备而得。在这些制剂中可以加入防腐成分以阻止在使用中微生物的生长。
可注射的剂型包括无毒的水溶液剂或混悬剂以及无毒的粉末。所有这些情况，这些剂型必须是无毒的、可轻易从注射器中转移的，在生产及仓储条件下是稳定的，同时也是免于被污染及微生物感染的。载体可以是溶剂或分散剂，包括水、醇以及一些适用的油类。
选自式a化合物的晶型、式a化合物的溶剂合物及其晶型(例如晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型iv、晶型vii和晶型viii)的至少一种活性药物成分也可以与一种或更多其它活性成分组合使用(例如在协同治疗中)。当被组合使用时，活性成分可以是分开的组合物，用于在治疗中通过相同或不同的施用途径同时施用或者在不同时间分别(例如以任何次序相继施用)施用，或者它们也可以在同一药物组合物中一起施用。
在一些实例中，选自式a化合物的晶型、式a化合物的溶剂合物及其晶型(例如晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型iv、晶型vii和晶型viii)的至少一种活性药物成分可以和一种或多种已知有治疗作用的其它活性成分同时施用，如用于治疗kdr相关的疾病，例如与血管生成有关的疾病。
这里所说的“组合使用”是用来定义选自式a化合物的晶型、式a化合物的溶剂合物及其晶型(例如晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型iv、晶型vii和晶型viii)的至少一种活性药物成分与一种或多种其它活性成分的联用，如在抗肿瘤方法中联用。此处，“抗肿瘤方法”可指任何以治疗癌症为目的的方法。抗肿瘤方法的实例包括但不限于：放疗法、免疫法、致dna损伤的化疗法、破坏细胞复制的化疗法。
致dna损伤的化疗药物有很多，包括但不限于以下所述，例如，拓扑异构酶i抑制剂(例如，伊立替康、拓扑替康、喜树碱及其类似物或代谢产物与阿霉素)；拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷、替尼泊苷、柔红霉素)；烷化剂(例如，马法兰、苯丁酸氮芥、白消安、塞替派、环磷酰胺、卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、链脲菌素、达卡巴嗪、甲氨蝶呤、丝裂霉素、环磷酰胺)；dna嵌入剂(例如，顺铂、奥沙利铂和卡铂)；dna嵌入剂及自由基发生器如博来霉素；和核苷类似物(如5-氟脲嘧啶、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、阿糖胞苷、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁、羟基脲)。
破坏细胞复制的化疗药物，包括但不限于：紫杉醇、多西紫杉醇和相关类似物；长春新碱、长春碱、有关类似物；沙利度胺和相关类似物(例如，cc-5013和cc-4047)；蛋白酪氨酸激酶抑制剂(例如，甲磺酸伊马替尼和吉非替尼)；蛋白酶抑制剂(例如，硼替佐米)；nf-κb的抑制剂，包括iκb的激酶抑制剂；与癌症中过度表达蛋白质结合的抗体，其可以下调细胞复制(例如，利妥昔单抗，西妥昔单抗，贝伐单抗等)；其他已知的在癌症中上调的或过度表达的或激活的蛋白质或酶的抑制剂，其通过抑制这些蛋白质或酶，可以下调细胞复制。
因此，本文所述的方法不限于给药的顺序，所述选自式a化合物的晶型、式a化合物的溶剂合物及其晶型(例如晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型iv、晶型vii和晶型viii)中的至少一种药物活性成分可以在一种或多种其他活性成分给药之前、同时或之后给药。上文所述的组合中，至少一种药物活性成分来自于式a化合物的晶型、式a化合物的溶剂合物及其晶型(例如晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型iv、晶型vii和晶型viii)。
以下为非限制性的实例。
实验部分
实施例中所用的式a化合物原料根据wo2009/137797a2制备得到。
本发明所用的除中间体以外的所有试剂均为商业市场购得。除试剂以外的所有化合物的名称均由软件chembiodrawultra12.0产生。
除另有注明外，粉末x射线衍射光谱是通过德国brukerd8advance测定，射线由cuka在电流为40ma和电压为40kv的条件下产生，该仪器可以在2θ测定范围为3-45度、步长为0.02度和扫描速度为4度/分钟的条件下操作。
dsc热分析测定是通过perkinelmer公司的dsc7测定，使用氮气作为吹扫气体，其流速为50mlmin-1。样品于轧孔铝盘中进行测量，仪器使用铟进行温度校正。样品的dsc测量采用常规模式：升温速度为5-10℃/分钟，温度范围为25到200℃。
热重分析(tg)曲线通过perkinelmer公司的tga7测定获得，采用氮气作为吹扫气体，其流速为50mlmin-1，升温速度为10℃/分钟。
实施例1式a化合物的晶型i的制备
在加热和搅拌下将95mg式a化合物溶解于36ml丙酮中，热过滤，滤液自然冷却到室温；将析出的固体滤出，60℃真空干燥，得白色粉末64mg，收率：67.4％。熔点(dsc)：247.31-248.33℃。
所得粉末样品为式a化合物的晶型i，其粉末x-射线衍射图谱如图1所示，其中的主要数据如下表1所示。从中择出的峰有以下值：5.302、7.313、10.684、13.862、14.590、15.194、16.304、17.528、19.165、19.876、21.137、21.394、23.145、25.809、26.458，每个不同的角度误差±0.2度(2θ)，其中特征峰(2θ)为5.302、10.684、13.862和14.590。
dsc测试显示晶型i的熔点范围为247.31-248.33℃。
表1
实施例2式a化合物的晶型i的制备
在加热和搅拌下将100mg式a化合物溶解于25ml丁酮中，停止加热，溶液自然冷却到室温；将析出的固体滤出，得式a化合物的晶型i样品。此方法所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例1中所得式a化合物的晶型i样品一致。
实施例3式a化合物的晶型i的制备
在加热和搅拌下将100mg式a化合物溶解于20ml正丙醇中，停止加热，溶液自然冷却到室温；将析出的固体滤出，得式a化合物的晶型i样品。此方法所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例1中所得式a化合物的晶型i样品一致。
实施例4式a化合物的晶型i的制备
在加热和搅拌下将96.5mg式a化合物溶解于25ml甲苯中，溶液自然冷却到室温；将析出的固体滤出，60℃真空干燥，得白色粉末75.8mg，收率：78.5％。此方法所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例1中所得式a化合物的晶型i样品一致。
实施例5式a化合物的晶型i的制备
在加热和搅拌下将524.5mg式a化合物溶解于18mln,n-二甲基甲酰胺中，溶液自然冷却到室温，60℃左右开始析出结晶，继续搅拌过夜；滤出析出的固体，得白色粉末449.2mg，收率：85.6％。此方法所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例1中所得式a化合物的晶型i样品一致。
实施例6式a化合物的晶型i的制备
在加热和搅拌下将0.5g式a化合物溶解于由250ml甲醇和500ml水组成的混合溶剂中，溶液自然冷却到室温；滤出析出的固体，得白色粉末0.42g，收率：84％。此方法所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例1中所得式a化合物的晶型i样品一致。
实施例7式a化合物的晶型i的制备
在加热和搅拌下将100mg式a化合物溶解于由22ml乙醇和44ml水组成的混合溶剂中，溶液自然冷却到室温；滤出析出的固体。此方法所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例1中所得式a化合物的晶型i样品一致。
实施例8式a化合物的晶型i的制备
在加热和搅拌下将0.51g式a化合物溶解于由200ml乙睛和400ml水组成的混合溶剂中，溶液自然冷却到室温；滤出析出的固体，得白色粉末0.36g，收率：70％。此方法所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例1中所得式a化合物的晶型i样品一致。
实施例9式a化合物的晶型i的制备
向装有式a化合物的烧瓶中缓慢加入预先混合好的体积比为5:1的丙酮和四氢呋喃混合溶剂，加热至轻微回流，并搅拌使式a化合物溶解，不断加入上述混合溶剂，使式a化合物最终全部溶解；溶液自然冷却到室温，滤出析出的固体，得白色粉末。此方法所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例1中所得式a化合物的晶型i样品一致。
实施例10式a化合物的晶型i的制备
向装有式a化合物的烧瓶中缓慢加入预先混合好的体积比为1:7的丙酮和四氢呋喃混合溶剂，加热至轻微回流，并搅拌使式a化合物溶解，不断加入混合溶剂，使式a化合物最终全部溶解；溶液自然冷却到室温，滤出析出的固体，得白色粉末。此方法所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例1中所得式a化合物的晶型i样品一致。
实施例11式a化合物的晶型i的制备
在加热和搅拌下将50mg式a化合物溶解于6ml由四氢呋喃和乙睛按体积比为1:3组成的混合溶剂中；停止加热，溶液自然冷却到室温；静置析晶，过滤析出的固体，得式a化合物的晶型i样品。此方法所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例1中所得式a化合物的晶型i样品一致。
实施例12式a化合物的晶型i的制备
在加热和搅拌下将200mg式a化合物溶解于26ml由四氢呋喃和乙睛按体积比为1:7组成的混合溶剂中；停止加热，溶液自然冷却到25℃；将混合物超声15分钟；之后加热混合物到60-65℃使大部分沉淀溶解，冷至室温；再次加热至60-65℃使大部分沉淀溶解，冷至室温，静置析晶，过滤析出的固体。此方法所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例1中所得式a化合物的晶型i样品一致。
实施例13式a化合物的晶型i的制备
将0.5g式a化合物在室温搅拌下溶解于由20ml二氯甲烷、5ml乙酸和25ml正庚烷组成的混合溶剂中，并继续搅拌5-6小时，析出固体，25-30℃下继续搅拌48小时；过滤，干燥得固体样品。此方法所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例1中所得式a化合物的晶型i样品一致。
实施例14式a化合物的晶型i的制备
在加热和搅拌下将79mg式a化合物溶解于16ml异丙醇中，慢慢向其中加入20ml水；溶液自然冷却到室温，滤出析出的固体，60℃真空干燥，得白色粉末77.5mg，收率：98.1％。此方法所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例1中所得式a化合物的晶型i样品一致。
实施例15式a化合物的晶型i的制备
将100mg式a化合物在加热和搅拌下溶解于10ml二氯甲烷中，慢慢向其中加入20ml乙酸乙酯；溶液自然冷却到40℃使固体析出，过滤得固体样品。此方法所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例1中所得式a化合物的晶型i样品一致。
实施例16式a化合物的晶型i的制备
将2g式a化合物在加热和搅拌下溶解于688ml丙酮中，热过滤；将滤液加热至回流，并在搅拌下慢慢向其中加入752ml正庚烷；停止加热，搅拌下溶液自然冷却3-4小时，使固体析出；过滤得固体样品，60℃真空干燥2小时，得白色结晶性固体。此方法所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例1中所得式a化合物的晶型i样品一致。
实施例17式a化合物的晶型i的制备
将100mg式a化合物在加热和搅拌下溶解于10ml二氯甲烷中，慢慢向其中加入10ml正庚烷，固体析出，过滤得固体样品。此方法所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例1中所得式a化合物的晶型i样品一致。
实施例18式a化合物的晶型i的制备
将0.2g式a化合物在加热和搅拌下溶解于20ml二甲亚砜中，慢慢向其中加入9ml水，冷却至室温，固体析出，过滤得固体样品。此方法所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例1中所得式a化合物的晶型i样品一致。
实施例19式a化合物的晶型i的制备
将88mg式a化合物在加热和搅拌下溶解于2.0mln,n-二甲基甲酰胺中，慢慢向其中加入1.5ml水，加热溶解的澄清溶液，冷却至室温，固体析出，过滤，60℃真空干燥，得固体样品。此方法所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例1中所得式a化合物的晶型i样品一致。
实施例20式a化合物的晶型i的制备
将94mg式a化合物在加热和搅拌下溶解于35ml丙酮中，慢慢向其中加入40ml水，冷却至室温，固体析出，过滤，60℃真空干燥过夜，得固体样品。此方法所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例1中所得式a化合物的晶型i样品一致。
实施例21式a化合物的晶型i的制备
将2.8g式a化合物在加热和搅拌下溶解于600ml乙醇中，慢慢向其中加入1200ml水，并在保持溶液温度不低于60℃温度下热过滤；滤液在室温下搅拌过夜，固体析出，过滤，60℃真空干燥过夜，得固体样品。此方法所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例1中所得式a化合物的晶型i样品一致。
实施例22式a化合物的晶型i的制备
将111.54mg式a化合物混悬于22ml由丙酮和水(体积比1:1)组成的混合溶剂中，在60℃下搅拌20小时；停止加热，过滤，得固体样品。此方法所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例1中所得式a化合物的晶型i样品一致。
实施例23式a化合物的晶型i的制备
分别将50mg式a化合物晶型i和2.5mg式a化合物晶型ii混悬于5ml由乙醇和水(体积比1:3)组成的混合溶剂中，在60℃下搅拌20小时；停止加热，过滤，得固体样品。此方法所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例1中所得式a化合物的晶型i样品一致。
实施例24式a化合物的晶型i的制备
分别将91.6mg式a化合物晶型i和92.0mg式a化合物晶型iii混悬于8ml由乙醇和水(体积比1:9)组成的混合溶剂中，在40℃下搅拌过夜；停止加热，过滤，得固体样品。此方法所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例1中所得式a化合物的晶型i样品一致。
实施例25式a化合物的晶型i的制备
分l别将3.1g由晶型i和晶型iii组成的式a化合物的混合晶型样品混悬于77.5ml丙酮中，在回流温度下搅拌16小时；停止加热，过滤，得固体样品。此方法所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例1中所得式a化合物的晶型i样品一致。
实施例26式a化合物的半乙醇合物的晶型ii的制备
将1.0g式a化合物混悬于600ml乙醇中，搅拌下加热至回流使式a化合物溶解；随后将溶液冷却至室温，过滤析出的固体，55℃真空干燥6小时，得式a化合物的半乙醇合物的晶型ii样品。熔点(dsc)：245.7-247.0℃。
所得粉末样品为式a化合物的半乙醇合物的晶型ii，其粉末x-射线衍射图谱如图4所示，其中的主要数据如下表2所示。从中择出的峰有以下值：4.243、4.600、5.172、7.243、8.231、8.862、9.259、10.343、11.430、12.080、13.165、13.995、14.586、16.148、17.113、18.239、18.911、20.372、22.087、23.488、24.772和26.176，每个不同的角度误差±0.2度(2θ)，其中特征峰(2θ)为8.231、10.343、12.080和13.165。
dsc曲线如图5所示，显示晶型ii的熔点范围为245.7-247.0℃。
tga曲线如图6所示，图中曲线显示该晶型ii为半乙醇合物。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.59(s,1h),7.69(d,j＝8.5hz,1h),7.56(s,1h),7.38(d,j＝2.1hz,1h),7.32(s,1h),7.19(dd,j＝8.5,2.1hz,1h),4.06(d,j＝3.3hz,7h),3.70(d,j＝7.9hz,1h),3.05(d,j＝4.9hz,3h),2.72(s,3h),1.27(s,1h),1.22(t,j＝7.0hz,1h)。
表2
实施例27式a化合物的半乙醇合物的晶型ii的制备
将112.7mg式a化合物在加热搅拌下溶解于35ml乙醇中，随后向溶液中慢慢加入70ml正庚烷，冷却溶液至室温，搅拌过夜，过滤析出的固体，得式a化合物的半乙醇合物的晶型ii样品。此方法所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例26中所得式a化合物的半乙醇合物的晶型ii样品一致。
实施例28式a化合物的半乙醇合物的晶型ii的制备
将0.6g式a化合物在加热搅拌下溶解于由36ml乙醇和12mll乙酸组成的混合溶剂中，随后向溶液中慢慢加入48ml正庚烷，冷却溶液至室温，继续搅拌3小时，过滤析出的固体，室温干燥得样品。此方法所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例26中所得式a化合物的半乙醇合物的晶型ii样品一致。
实施例29式a化合物的半乙醇合物的晶型ii的制备
将1.3g式a化合物混悬于450ml乙醇/四氢呋喃(体积比2/1)混合溶剂中，加热至回流使溶解，随后慢慢冷却溶液至20-30℃，并继续在20-30℃下搅拌16小时，过滤析出的固体，室温干燥24小时后，继续55℃真空条件下干燥5小时，得样品。此方法所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例26中所得式a化合物的半乙醇合物的晶型ii样品一致。
实施例30式a化合物的半乙醇合物的晶型ii的制备
将1.0g式a化合物混悬于306ml乙醇/四氢呋喃(体积比5/1)混合溶剂中，加热至回流使溶解，随后慢慢冷却溶液至20-30℃，并继续在20-30℃下搅拌16小时，过滤析出的固体，得样品。此方法所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例26中所得式a化合物的半乙醇合物的晶型ii样品一致。
实施例31式a化合物的半乙醇合物的晶型ii的制备
将86mg晶型iv式a化合物混悬于2ml乙醇中，并在40℃下搅拌3天，过滤其中的固体，得样品。此方法所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例26中所得式a化合物的半乙醇合物的晶型ii样品一致。
实施例32式a化合物的半乙醇合物的晶型ii的制备
将由25mg晶型i和25mg晶型ii组成的混合晶型式a化合物样品混悬于由2ml正庚烷和0.5ml乙醇组成的混合溶剂中，并在室温下搅拌3天，过滤其中的固体，得样品。此方法所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例26中所得式a化合物的半乙醇合物的晶型ii样品一致。
实施例33式a化合物的半乙醇合物的晶型ii的制备
将由50mg晶型i、50mg晶型ii和50mg晶型iii组成的混合晶型式a化合物样品混悬于由2ml乙醇和0.5ml水组成的混合溶剂中，加热至60℃，并在60℃下搅拌24小时，过滤其中的固体，得样品。此方法所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例26中所得式a化合物的半乙醇合物的晶型ii样品一致。
实施例34式a化合物的晶型iii的制备
将1.2g式a化合物混悬于适量混合溶剂四氢呋喃和水(体积比为1:1)中，搅拌下加热至回流使式a化合物溶解；随后将溶液冷却至室温，并继续搅拌20小时，过滤析出的固体，得式a化合物的晶型iii样品。熔点(dsc)：248.04-249.00℃。
所得粉末样品为式a化合物的晶型iii，其粉末x-射线衍射图谱如图7所示，其中的主要数据如下表3所示。从中择出的峰有以下值：4.872、7.199、8.619、9.756、10.586、12.028、14.415、15.163、16.189、20.426、22.357、24.253、24.882、25.411和26.082，每个不同的角度误差±0.2度(2θ)，其中特征峰为7.199、8.619、14.415和15.163。
dsc曲线如图8所示，显示式a化合物的晶型iii的熔点范围为248.04-249.00℃。
表3
实施例35式a化合物的晶型iii的制备
将1.7g式a化合物混悬于70ml四氢呋喃和水(体积比3:1)混合溶剂中，搅拌下加热至回流使式a化合物溶解；随后慢慢将溶液冷却至室温，过滤析出的固体，得样品。此方法所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例34中所得式a化合物的晶型iii样品一致。
实施例36式a化合物的晶型iii的制备
将1.25g式a化合物混悬于500ml四氢呋喃和水(体积比1:2.57)混合溶剂中，搅拌下加热至回流使式a化合物溶解；随后慢慢将溶液冷却至室温，并继续在20-30℃下搅拌16小时，过滤析出的固体，得样品。此方法所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例34中所得式a化合物的晶型iii样品一致。
实施例37式a化合物的晶型iii的制备
将40mg式a化合物混悬于13ml乙睛和水(体积比1:1)混合溶剂中，搅拌下加热至72℃使式a化合物溶解；随后慢慢将溶液冷却至室温，过滤析出的固体，得样品。此方法所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例34中所得式a化合物的晶型iii样品一致。
实施例38式a化合物的晶型iii的制备
将53mg式a化合物混悬于5.2ml乙睛和水(体积比7:1)混合溶剂中，搅拌下加热至72℃使式a化合物溶解；随后慢慢将溶液冷却至室温，过滤析出的固体，得样品。此方法所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例34中所得式a化合物的晶型iii样品一致。
实施例39式a化合物的一乙酸合物的晶型iv的制备
将3.0g式a化合物混悬于60ml二氯甲烷中，搅拌下加热至回流，并向其中加入12ml乙酸，混合物溶解成澄清溶液；随后回流温度下向其中滴加120ml正庚烷；加完后将所得溶液在回流温度下搅拌1小时，随后慢慢将溶液冷却至20-30℃，并继续在20-30℃下搅拌16小时，过滤析出的固体，室温干燥1天得式a化合物的一乙酸合物的晶型iv样品。熔点(dsc)：245.1-247.4℃。
所得粉末样品为式a化合物的一乙酸合物的晶型iv，其粉末x-射线衍射图谱如图10所示，其中的主要数据如下表4所示。从中择出的峰有以下值：5.724、7.601、10.071、10.501、11.488、13.322、15.358、16.305、17.331、18.098、20.152、21.202、22.720、26.373和26.865，每个不同的角度误差±0.2度(2θ)，其中特征峰为5.724、7.601、10.501和11.488。
dsc曲线如图11所示，显示式a化合物的一乙酸合物的晶型iv的熔点范围为245.1-247.4℃。
tga曲线如图12所示，图中曲线显示该晶型iv为一乙酸合物。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.60(s,1h),7.70(d,j＝8.5hz,1h),7.57(s,1h),7.39(d,j＝2.0hz,1h),7.37(s,1h),7.20(dd,j＝8.5,2.1hz,1h),4.07(d,j＝2.1hz,7h),3.06(d,j＝4.9hz,3h),2.73(s,3h),2.08(s,3h)。
表4
实施例40式a化合物的一乙酸合物的晶型iv的制备
将0.5g式a化合物混悬于10ml二氯甲烷和2ml乙酸组成的混合溶剂中，搅拌下加热至回流使溶解，随后回流温度下向其中加入20ml正庚烷，并继续回流5小时，大量固体析出；随后慢慢将体系冷却至20-30℃，并继续搅拌18小时，过滤析出的固体，得样品。此方法所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例39中所得式a化合物的一乙酸合物的晶型iv样品一致。
实施例41式a化合物的一乙酸合物的晶型iv的制备
将0.5g式a化合物混悬于10ml乙酸中，搅拌下加热至90℃使溶解，随后向其中加入20ml正庚烷，并在90℃下继续搅拌1小时；随后慢慢将体系冷却至20-30℃，析出大量固体，再加热到90℃并搅拌2小时；然后再次将体系冷却至20-30℃并继续搅拌18小时，过滤析出的固体，得样品。此方法所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例39中所得式a化合物的一乙酸合物的晶型iv样品一致。
实施例42式a化合物的晶型vii的制备
将2.0g式a化合物混悬于180ml四氢呋喃和水(体积比1:1)混合溶剂中，搅拌下加热使其溶解；随后慢慢将溶液冷却至室温，过滤析出的固体，室温干燥3天后，继续55℃真空干燥16小时，得式a化合物的晶型vii样品。熔点(dsc)：245.4-247.8℃。
所得粉末样品为式a化合物的晶型vii，其粉末x-射线衍射图谱如图13所示，其中的主要数据如下表5所示。从中择出的峰有以下值：5.883、6.751、7.145、8.981、11.784、13.620、14.942、18.160、21.356、23.687、27.476、28.129和29.077，每个不同的角度误差±0.2度(2θ)，其中特征峰为8.981、11.784和13.620。
dsc曲线如图14所示，其显示式a化合物的晶型vii的熔点范围为245.4-247.8℃。
表5
实施例43式a化合物的一二氧六环合物的晶型viii的制备
将1.2g式a化合物混悬于100ml二氧六环中，搅拌下加热使其溶解；随后慢慢将溶液冷却至室温，过滤析出的固体，室温干燥2天后，得式a化合物的一二氧六环合物的晶型viii样品。熔点(dsc)：245.6-248.3℃。
所得粉末样品为式a化合物的一二氧六环合物的晶型viii，其粉末x-射线衍射图谱如图16所示，其中的主要数据如下表6所示。从中择出的峰有以下值：5.723、8.151、9.040、14.507、16.304、16.797、17.923、21.894、22.859、23.744、24.535、25.897、29.154和29.846，每个不同的角度误差±0.2度(2θ)，其中特征峰为9.040、14.507、16.304和16.797。
dsc曲线如图17所示，其显示式a化合物的一二氧六环合物的晶型viii的熔点范围为245.6-248.3℃。
tga曲线如图18所示，其显示该晶型viii是一二氧六环合物。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.60(s,1h),7.70(d,j＝8.5hz,1h),7.57(s,1h),7.39(s,1h),7.32(s,1h),7.20(d,j＝8.5hz,1h),4.06(s,7h),3.69(s,6h),3.06(d,j＝4.9hz,3h),2.73(s,3h)。
表6
实施例44晶型i在高温、高湿、光照条件下的稳定性：
测定方法：取以上实施例1中制备的晶型i的供试品置培养皿中，开口裸露放置于密封洁净容器中，分别在60℃温度、25℃且相对湿度为92.5％±5％、和照度为4500lx±500lx的条件下放置10天，取样，对样品的纯度和晶型进行考察，并比较考察结果，结果见下表。
晶型i的影响因素实验结果(10天)
结论：表中数据说明，晶型i在高温、高湿和光照条件下放置10天，其化学纯度和晶型均没有发生改变，晶型i是稳定的。
应当理解的是，本文所述的实施例和实施方案仅用于解释说明目的，有鉴于此的各种改进或变化会提示给本领域技术人员，它们包括在本申请的主旨和范围以及所附权利要求的范围内。通过引用的方式将本文所引用的所有出版物、专利和专利申请合并入本文并用于所有目的。