生产虾青素酯的方法与流程

虾青素的工业合成已经详细描述于相关文献，例如G.Britton，S.Liaanen-Jensen，H.Pfander，Carotenoids，第2卷，Verlag，Basle，1996，第283页及随后各页以及各种教科书，例如B.Naturstoffe der chemischen Industrie(化学工业的天然物质)，Akademischer Verlag，Heidelberg，2007，第427页及随后各页，科学期刊，例如K.Meyer，Chemie in unserer Zeit(我们时代的化学)36(2002)178以及还有专利文献，例如DE 10049271(2000)或EP 1285912(2003)中。

迄今为止也已经描述了许多虾青素二酯。它们通常呈在酸残基中通常带有其他含O-、S-和N-官能基团的二酯形式。实例包括虾青素琥珀酸二乙酯、虾青素二(3-甲基硫代丙酸酯)和虾青素二烟酸酯(WO 2003/066 583 A1，WO 2011/095 571)。根据这些文献的教导，使虾青素与酸、酰氯或酸酐在偶联试剂如氯甲酸乙酯或N,N-二环己基碳二亚胺或碱如三乙胺或吡啶以及催化剂如DMAP存在下反应。

令人感兴趣的是，在虾青素的脂肪酸酯(应理解为以最宽意义指没有其他含O-、S-和N-官能基团的羧酸残基)情况下，当前仅仅知道使用脂肪酶的酶催酯化，特别是对于中程脂肪酸(包含8-12个碳原子)(M.Nakao，M.Sumida，K.Katano，H.Fukami，J.Oleo Sci.57(2008)371)。

例外是虾青素的脂肪酸酯，其根据西班牙专利ES 2223270的教导通过酯化玉米黄质并随后用氯铬酸吡啶氧化该酯而得到。具体而言，该二棕榈酸酯由玉米黄质开始制备并且通过氧化由其得到相应的虾青素二棕榈酸酯。

尽管它意味着少一个方法步骤且因此更快和显著更成本有效，但在ES 2 223 270中本领域熟练技术人员不会直接由虾青素作为原料进行，而是由玉米黄质开始进行以制备虾青素二棕榈酸酯。因此，甚至在2003年对于本领域熟练技术人员而言并不显而易见的是例如直接由虾青素制备虾青素二棕榈酸酯以及尤其在没有昂贵的氧化剂和/或偶联试剂下直接由虾青素制备虾青素二棕榈酸酯。

申请人的工作成果的主体沿袭着相同的方向，正如在下列对比例中进一步所示那样，其中许多直接由虾青素制备虾青素的长链脂肪酸二酯的试验仅提供非常低的产率，若有的话。此外，在所记录的低产率下发现在大多数情况下它们仅在非常长且因此不经济的反应时间之后得到。

下文还涉及相应的虾青素二酯不能以成本有效和时间节省方式由长链脂肪酸单元和虾青素容易地制备这一事实。自从1982年就已知具有下式A的虾红素可以使用脂肪酸酰氯转化成相应的二酯：

在Widmer等的文章，Helv.Chim.Acta.65(3)1982 671第683页实施例8中描述了：“虾红素二棕榈酸酯(29)的制备。通过使3.3g虾红素1(5.6mmol)与3.4g棕榈酰氯(12.2mmol)在50ml吡啶(45"；4h)中反应并用700ml 1.7N H₂SO₄、400ml CH₂Cl₂和100ml饱和NaHCO₃水溶液后处理，得到粗产物….：5.0g(83.5％)呈红紫色稍粘晶体的29；”

式A的虾红素在结构上不同于下式2的虾青素：

仅在于后一化合物仅包含一个环状双键，而式A的虾红素每个环具有两个双键。因此，由该起点出发，本领域熟练技术人员也可以简单地将由虾红素制备虾红素酯的教导用于由虾青素形成相应的虾青素酯。

然而，申请人在现有技术中不能发现该类信息。相反，为了得到虾青素的脂肪酸二酯一直由上面已经提到的西班牙文献选择程序。

由其出现的本发明要实现的技术目的是要克服现有技术的缺点并发现一种使用中等和长链脂肪酸(C₉-C₂₀)酯化虾青素的一般性有效、简单方法。所述方法还应可以应用于大量反应物，但也应能量有效。此外，它应是成本有效的，即它不要求昂贵的偶联试剂，并且应提供高产率的二酯。此外，它应快速生产所需二酯，即它应降低且尽可能避免过度反应或工艺步骤以及特征在于高反应速率。此外，副产物应尽可能几乎不出现，如出现的话，并且如不可避免的话，则应可以容易地除去。所用溶剂应可以在最小努力下由反应混合物中除去并且可以再利用。此外，应降低容易与水溶混且因此通常难以除去的水污染性物质的比例。此外，该目的是要使用中等和长链脂肪酸(C₉-C₂₀)以尽可能高的产率作为固体或结晶固体得到虾青素的二酯。

本发明的主要特征是权利要求1、16和17的主题。其他构造来自权利要求2-15。

因此，通过本发明的制备方法得到通式1的虾青素二酯：

其中在位置3和3'中的不对称中心是外消旋的，或者各自具有(S)或(R)构型，并且R为选自C₉-C₁₉烷基、C₉-C₁₉链烯基、C₉-C₁₉链二烯基和C₉-C₁₉链三烯基的残基，其中使式2的虾青素在有机溶剂中与通式3的酰氯在至少一种通式4的含氮碱存在下反应：

其中R如式1中所定义，

NR¹R²R³ 4

其中R¹、R²和R³各自独立地选自饱和C₁-C₆链，不饱和C₁-C₆链，芳族C₆环，由三个残基R¹、R²和R³中的两个形成的C₁-C₆链，其中所述两个残基相互连接且与碱4的氮原子一起形成烷基化或未烷基化杂环或烷基化或未烷基化杂芳族环，或者由三个残基R¹、R²和R³中的两个形成的C₁-C₆链，其中所述两个残基经由另一氮原子相互连接且与碱4的氮原子一起形成烷基化或未烷基化杂环或烷基化或未烷基化杂芳族环。

该结果不易预测。首先，如上面已经描述的那样，现有技术没有提供有关此的参考文献。

其次，式2的虾青素和式A的虾红素就其反应器而言完全不同。因此，式2的虾青素和式A的虾红素的酯化给出两个基本不同的方面，这对本领域熟练技术人员而言基本在6员环体系的空间环境中发现。

然而，在式2的虾青素中，仅3个碳原子是sp²杂化的，即在4、5和6位中的那些，在式A的虾红素中不少于5个碳原子是sp²杂化的，即在2、3、4、5和6位中的那些。式2的虾青素的扭曲椅式构象由此基本变平并且在式A的虾红素中更等同于苯(具有6个sp²杂化的碳原子)的构象。在式2的虾青素情况下，本领域熟练技术人员预期由于尤其就6员环体系而言的1,3-跨环相互作用，在1位的两个甲基对羟基的反应性具有明显的空间效应，这包括在有机化学的每一教科书的标准清单中。由于在式A的虾红素情况下6员环的变平，该酯化干扰性相互作用不存在，因而酯化可能更易进行且两个分子—式2的虾青素和式A的虾红素—就本发明目标而言的形式对比无效。

本领域熟练技术人员根据如上所述那些已经预期虾青素与所要求保护的酰氯在各种碱存在下反应而得到相应二酯是不可能的或者几乎不可能的。这不只是如下文进一步所示那样被惊人地证实。事实上，甚至非氯化物活化的具有9-19个碳原子的脂肪酸很少显示出或者不显示出与式2的虾青素形成相应二酯的倾向。例如，若在Novozyme 435(CAS号9001-62-1)存在下将棕榈酸乙烯酯加入虾青素中，则根本没有观察到反应，正如在相关对比例中同样进一步如下所示那样。若在对比例中能够记录任何反应，则它通常不完全且在非常长的反应时间之后。

此外，该Widmer文章的实施例8在吡啶中进行。该化合物因此是浓缩的，即同时用作溶剂和含氮碱。鉴于如上所述虾红素和虾青素的不良可比性，本领域熟练技术人员类似于Widmer仅仅将虾红素交换为虾青素，但其他方面选择准确地相同的反应条件，以期实现向相应二酯的任何转化。因此，所述本领域熟练技术人员因知道虾青素的不良反应性而一直在浓缩的吡啶中操作，以在最好情况下类似于Widmer实现该分子的粗略可接受的酯化。

因此，更令人惊讶的是按照本发明，如下文进一步所示那样在有机溶剂中实现良好的结果，其中该溶剂不包含任何含氮碱。后者仅以在相应摩尔量的所用酰氯范围内变化且至多就该酰氯而言占3倍摩尔过量的摩尔量加入。

因此，本发明方法在两个基本特征上不同于Widmer：1.代替式A的虾红素，将式2的虾青素用于转化为相应二酯。2.所用溶剂为有机溶剂而不是吡啶。尽管在对比试验中结果令人失望，但虾青素可以与酰氯反应而以良好产率在短反应时间之后得到相应二酯且这甚至在有机溶剂中而不仅仅在纯吡啶中也是可能的这一事实令人惊讶且这使申请人震惊。

因为通式3的酰氯和通式4的含氮碱的获取比通式3的酰氯的相应羧酸在与式2的虾青素反应之前必须用其活化的偶联试剂相比廉价得多，本发明方法从经济角度看也是有利的且可以以工业规模应用。

此外，被Widmer用作溶剂的吡啶容易溶于水中，因此在后处理时出现在水相中且必须作为水污染性物质从中除去。若不再将吡啶用作溶剂，则其除去大部分或者甚至完全得以避免，因而本发明方法更经济和环境友好。

权利要求1中所用术语“外消旋”是指3和3'位的立体化学式任意的。术语“(S)-构型”应理解为指3和3'位的各取代基排列应使得从最重取代基到最轻取代基的编号是逆时针的，即向左，而在术语“(R)-构型”中，它是顺时针的，即向右。两种情况下的编号基于在计数时远离观察者的最轻取代基。

R包括残基C₉-C₁₉烷基、C₉-C₁₉链烯基、C₉-C₁₉链二烯基、C₉-C₁₉链三烯基。

C₉-C₁₉烷基应理解为指所有包含至少9个且至多19个饱和碳原子的那些残基。C₉-C₁₉烷基优选应理解为指所有包含至少9个且至多19个以线性方式相互连接的饱和碳原子的那些残基。因此，C₉-C₁₉烷基选自正壬基、正癸基、正十一烷基、十二烷基或正月桂基、正十三烷基、正十四烷基或正肉豆蔻基、正十五烷基、正十六烷基或正棕榈基、正十七烷基、正十八烷基或正硬脂基和正十九烷基。

C₉-C₁₉链烯基应理解为指所有包含至少9个且至多19个碳原子的那些残基，其中它们中的两个经由具有E或Z构型的双键相互连接。C₉-C₁₉链烯基优选应理解为指所有包含至少9个且至多19个以线性方式相互连接的碳原子的那些残基，其中它们中的两个经由具有E或Z构型的双键相互连接。因此，C₉-C₁₉链烯基选自正壬烯基、正癸烯基、正十一碳烯基、正十二碳烯基、正十三碳烯基、正十四碳烯基、正十五碳烯基、正十六碳烯基如(9Z)-正十六碳-9-烯基或棕榈油基、正十七碳烯基、正十八碳烯基如(9Z)-正十八碳-9-烯基或油基、(9E)-正十八碳-9-烯基或反油基和正十九碳烯基。

C₉-C₁₉链二烯基应理解为指所有包含至少9个和至多19个碳原子的那些残基，其中所述残基具有两个呈E和/或Z构型的双键。C₉-C₁₉链二烯基优选应理解为指所有包含以线性方式连接的至少9个和至多19个碳原子的那些残基，其中所述残基具有两个呈E和/或Z构型的双键。因此，C₉-C₁₉链二烯基选自正十九碳二烯基、正癸二烯基、正十一碳二烯基、正十二碳二烯基、正十三碳二烯基、正十四碳二烯基、正十五碳二烯基、正十六碳二烯基、正十七碳二烯基、正十八碳二烯基如[(9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯基或亚油基和正十九碳二烯基。

C₉-C₁₉链三烯基应理解为指所有包含至少9个且至多19个碳原子的那些残基，其中所述残基具有三个具有E和/或Z构型的双键。C₉-C₁₉链三烯基优选应理解为指所有包含至少9个且至多19个以线性方式相互连接的碳原子的那些残基，其中所述残基具有三个具有E和/或Z构型的双键。因此，C₉-C₁₉链三烯基选自正壬三烯基、正癸三烯基、正十一碳三烯基、正十二碳三烯基、正十三碳三烯基、正十四碳三烯基、正十五碳三烯基、正十六碳三烯基、正十七碳三烯基、正十八碳三烯基如(9Z,12Z,15Z)-十八碳-9,12,15-三烯基或亚麻基、(6Z,9Z,12Z)-十八碳-6,9,12-三烯基或γ亚麻基、(9Z,11E,13E)-十八碳-9,11,13-三烯基或桐酸基、(5Z,9Z,12Z)-十八碳-5,9,12-三烯基或松脂二烯基、(5E,9Z,12Z)-十八碳-5,9,12-三烯基或耧斗菜基、正十九碳三烯基、(8Z,11Z,14Z)-二十碳-8,11,14-三烯基或二高-γ-亚麻基。

C₉-C₁₉链三烯基进一步包括花生四烯酸的烷基残基，即包含19个碳原子和4个双键的残基(形式上为C₁₉链四烯基，但为更易读取起见也已经包括在术语“C₉-C₁₉链三烯基”下)。

适合本发明方法的溶剂是所有在其中虾青素和相关反应配对充分容易地可溶的有机溶剂。因此，该有机溶剂包括至少一种选自如下的化合物：二氯甲烷、乙二醇二甲基醚、二甘醇二甲基醚、四氢呋喃、碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、甲苯、二甲苯、庚烷、己烷、戊烷、N-甲基-2-吡咯烷酮、二烷、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二异丙醚、乙醚、二正丁醚、乙腈、三氯甲烷、氯苯，优选选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙二醇二甲基醚、二甘醇二甲基醚、四氢呋喃、氯苯、碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯、乙酸乙酯和甲基叔丁基醚。在该公开的上下文中，含氮碱，尤其是吡啶，明确不包括在本发明的有机溶剂中。

本发明的酰氯是所有那些式3的化合物R-C(＝O)Cl，其中R为选自如上所定义的C₉-C₁₉烷基、C₉-C₁₉链烯基、C₉-C₁₉链二烯基和C₉-C₁₉链三烯基的残基。

“通式4的含氮碱”应理解为指所有包含至少一个氮原子的碱，还有残基R¹、R²、R³与氯化氢(HCl)形成盐酸盐。酰胺不包括在术语“含氮碱”之下。

按照本发明，“饱和C₁-C₆链”选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、环戊基和环己基。

按照本发明，“不饱和C₁-C₆链”选自乙烯基、烯丙基、异戊烯基、异戊二烯基、高烯丙基、环戊二烯基和环己烯基。

按照本发明，“芳族C₆环”为苯基。

本发明方法继续提供的是式2的虾青素在有机溶剂中与基于虾青素2为大于2倍摩尔过量的通式3的酰氯在至少一种通式4的含氮碱存在下反应。通常足够的是酶摩尔式2的虾青素使用双倍量的通式3的酰氯，因为除了虾青素2的两个OH基团外没有其他反应性基团可以接近酰氯3。本领域熟练技术人员因成本原因在任何情况下不会使用更大量。然而，基于就本发明上下文而言的试验发现工业级酰氯绝不会完全不含相应的游离羧酸，特别是当用更大批料或以连续操作操作时。然而，该痕量的游离羧酸具有的效果是一部分通式3的酰氯与该羧酸形成相应酸酐。后者累积在反应混合物中但不再与式2的虾青素反应。然而，为了实现通式3的相应酰氯对式2的虾青素的最好可能转化，本发明方法的该继续因此特别重要。

本发明方法的进一步改善构造提供的是使式2的虾青素在有机溶剂中与基于虾青素为2.1-9倍摩尔过量，优选2.3-7倍摩尔过量，更优选2.5-5倍摩尔过量，最优选2.7-3倍摩尔过量的通式3的酰氯在至少一种通式4的含氮碱存在下反应。通式3的酰氯的用量根据上述实施方案应足够大，以使得由水解和酸酐形成引起的损失被补偿且每摩尔式2的虾青素至少2摩尔通式3的反应性酰氯可用。另一方面，使用太大量式3的酰氯不仅使本发明方法的成本上升，而且不可避免地形成更大量式3的酰氯的不希望酸酐。使用上述通式3的酰氯浓度可以实现高转化率且同时酸酐形成最少，由于这一原因本发明方法的该进一步改善构造也是重要的。

本发明的另一方面提供的是使式2的虾青素在含氯有机溶剂中与通式3的酰氯在至少一种通式4的含氮碱存在下，优选在选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯、四氯乙烯、全氯乙烯、氯苯的含氯有机溶剂或这些溶剂中至少两种的混合物中反应。

优选使用含氯溶剂如二氯甲烷、三氯甲烷或氯苯或者些溶剂的混合物。叶黄素类以及还有β-胡萝卜素本身通常仅在溶剂中中等可溶或者不可溶。这也由Widmer在出版物Helv.Chim.Acta.65(3)1982 671第678页最后一段证实，在其中他写道：“因此，再一次表明在已经增长到C₄₀阶段的类胡萝卜素上的化学反应通常可能关联着大的问题，尤其是因为所得混合物的提纯也是困难的”。然而，低溶解性通常对在液体介质中或在溶液中的反应有害。在上述溶剂中，尽管式2的虾青素通常具有不良溶解性，但实现了良好的转化率和产率。此外，所述非芳族溶剂的特征在于它们由于其低沸点而可以在低温和标准压力下除去。氯苯也可以在减压下或者由于其高疏水性，通过从反应混合物的其他组分中萃取而容易地除去。最后，所有在此以及在前面段落中提到的溶剂与水不溶混，因此避免了昂贵的水处理。因此，该方法的这一方面就本发明而言也有意义。

与现有技术相比，本发明方法尤其应能量有效且成本有效。若使式2的虾青素在有机溶剂中在-20℃至+100℃的温度范围内，特别是在0-60℃的温度范围内与通式3的酰氯在至少一种通式4的含氮碱存在下反应，则实现该目的。这意味着本发明的反应在-20℃至+100℃的温度范围内，特别是在0-60℃的温度范围内进行。

若总起来考虑下面所给实施例和对比例，则显然式2的虾青素到式1的二酯的完全转化在环状含氮碱存在下是可能的。因此，本发明的延伸规定的是使式2的虾青素在有机溶剂中与通式3的酰氯在至少一种通式4的含氮碱存在下反应，其中碱4选自单环含氮碱，优选吡啶类或咪唑类，以及双环含氮碱如DBU。

所用碱优选为单环含氮碱如吡啶类，特别是吡啶、4-二甲氨基吡啶、3-甲基吡啶和5-乙基-2-甲基吡啶，或咪唑类如N-甲基咪唑，或双环含氮碱如DBU。

单环含氮碱选自氮丙啶类、氮杂环丁烷类、吡咯类、吡咯烷类、吡唑类、咪唑类、三唑类、四唑类、吡啶类、哒嗪类、嘧啶类、吡嗪类、三嗪类和四嗪类。

双环含氮碱选自吲哚类、喹啉类、异喹啉类、嘌呤类、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷和4-(N-吡咯烷基)吡啶。

通式4的含氮碱特别优选选自N-甲基咪唑、2-甲基咪唑、4-甲基咪唑、吡啶、3-甲基吡啶、2-甲基吡啶、4-甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、5-乙基-2-甲基吡啶和烟碱，因为通式3的酰氯与式2的虾青素完全反应而得到通式1的相应虾青素二酯使用这些含氮碱是可能的。

因此，本发明方法的重要实施方案提供的是使式2的虾青素在有机溶剂中与通式3的酰氯在至少一种通式4的含氮碱存在下反应，其中碱4选自N-甲基咪唑、2-甲基咪唑、4-甲基咪唑、吡啶、3-甲基吡啶，2-甲基吡啶，4-甲基吡啶，4-二甲氨基吡啶，4-(N-吡咯烷基)吡啶、5-乙基-2-甲基吡啶和烟碱。

若使式2的虾青素在有机溶剂中与通式3的酰氯在至少一种通式4的含氮碱存在下反应—其中碱4选自N-甲基咪唑、吡啶、3-甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶和5-乙基-2-甲基吡啶，则不仅实现向二酯1的完全转化，而且实现向二酯1的相当快速转化。

然而，化合物1,1'-羰基二咪唑(CDI)并不包括在该环状含氮碱中，因为它是羧酸的活化试剂(见下面的对比例)。

通式3的含氮碱通常是水溶性的，但也部分溶解于有机溶剂中或者作为盐酸盐沉淀。因此，若所述碱以远远超过该反应程序所要求的量使用，则此时特别难以从反应混合物中完全除去。为了避免这一点，本发明的另一方面提供的是使式2的虾青素在有机溶剂中与通式3的酰氯在至少一种通式4的含氮碱存在下反应，其中该碱基于通式3的酰氯以1-3倍摩尔比，优选1.1-2倍摩尔比，最优选1.1-1.5倍摩尔比使用。使用这些量确保首先使式2的虾青素的羟基催化脱质子，形成作为盐酸盐结合的HCl，其次在反应混合物中不存在如此多的碱以使得它只能困难地除去。这样与Helv.Chim.Acta.65(3)1982 671的实施例8相比实现显著改进，这允许虾红素A而不是虾青素2在作为溶剂的纯吡啶中反应。

如上面已经暗示的那样，没有痕量游离羧酸的操作—这对于使用酰氯的酯化是理想的—不能确保长期或连续操作，特别是使用大量起始化合物式2的虾青素。然而，痕量的所述游离羧酸在与通式3的酰氯进一步反应时导致形成相应酸酐，后者不再与式2的虾青素反应并且残留在反应混合物中。这些仅能困难地从中除去。它们也仍痕量存在于本发明二酯1中，这就是为什么这些在提纯之后仅可作为油状物而不是固体得到的原因。

因此，本发明方法的必要的进一步阐述方案的目的是要解决该缺陷。这规定了使式2的虾青素在有机溶剂中与通式3的酰氯在至少一种通式4的含氮碱存在下反应；以及将所得反应混合物用至少一种选自如下的化合物处理：通式5的醇：其中R⁴等于C₁-C₆烷基的R⁴OH以及通式6的胺：其中R⁵和R⁶各自独立地等于H或C₁-C₆烷基的R⁵R⁶NH，其中R⁵和R⁶各自形成独立基团或者相互连接。

换言之，还可以说在通式5的醇R⁴OH—其中R⁴等于C₁-C₆烷基的后处理过程中加料是有利的，因为可以更容易除去潜在的副产物。已经证明甲醇、乙醇和正丙醇特别有利。在后处理过程中同样有利的是使用通式6的胺R⁵R⁶NH，其中R⁵和R⁶各自独立地等于H或C₁-C₆烷基，其也包括相互连接的R⁵和R⁶。

残基R⁵和R⁶选自H和C₁-C₆烷基。残基R⁴包括所有可以在术语C₁-C₆烷基下引入的那些结构部分。术语C₁-C₆烷基包括所有选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、正己基、环戊基和环己基的那些结构部分。

若所得反应混合物，即在酯化反应完成之后的反应混合物，用至少一种选自通式5的醇和通式6的胺的化合物处理，则由过量通式3的酰氯以及所形成的酸酐形成相应酯和/或相应酰胺。与上述酸酐相反，通式3的酰氯的酰胺和酯可以更容易从反应混合物中除去。通过该措施可以以简单方式，甚至作为固体，分离式1的二酯。

因此，本发明方法的特别优选方案涉及使式2的虾青素在二氯甲烷、三氯甲烷、氯苯或这些有机溶剂中至少两种的混合物中与通式3的酰氯在至少一种选自N-甲基咪唑、吡啶、3-甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶和5-乙基-2-甲基吡啶的含氮碱存在下反应；并且将所得反应混合物用至少一种选自如下的化合物处理：通式5的醇：其中R⁴等于C₁-C₆烷基的R⁴OH以及通式6的胺：其中R⁵和R⁶各自独立地等于H或C₁-C₆烷基的R⁵R⁶NH，其中R⁵和R⁶各自形成独立基团或者相互连接。

若在本发明的酯化完成时过量加入通式6的胺或通式5的醇，则可以形成盐。这些盐必须从反应产物中除去。此外，某些醇，尤其如甲醇，倾向于在两相混合物中既分布于极性相中也分布于疏水或有机相中。此时易溶于例如甲醇中的化合物同样分布在两相中，这导致这些化合物不完全分离成一相，因此也是不希望的。

这些缺点可以用本发明方法的下列延伸消除。这包括使式2的虾青素在有机溶剂中与通式3的酰氯在至少一种通式4的含氮碱存在下反应；并且将所得反应混合物用基于酰氯3的量为摩尔不足量的至少一种选自通式5的醇和通式6的胺的化合物处理。

若酰氯3就量而言与摩尔不足量的至少一种选自通式5的醇和通式6的胺的化合物使用，则该化合物首先与过量式3的酰氯和其部分形成的酸酐反应而得到相应酯或酰胺。因此，式5和/或6的化合物在大程度上或者甚至完全被消耗并且再也不会导致上述混合物现象。

正如由下列实施例所明了的那样，这样一种方法程序已经证明特别实用，其中使式2的虾青素在有机溶剂中与通式3的酰氯在至少一种通式4的含氮碱存在下反应；并且将所得反应混合物用基于酰氯3的量为0.1-0.9倍摩尔量，优选0.2-0.7倍摩尔量，更优选0.3-0.6倍摩尔量，最优选0.34-0.5倍摩尔量的至少一种选自通式5的醇和通式6的胺的化合物处理。

在另一改性中，本发明方法额外提供的是使式2的虾青素在有机溶剂中与通式3的酰氯在至少一种通式4的含氮碱存在下反应；并且将所得反应混合物用至少一种选自甲醇、乙醇和正丙醇的通式5的醇处理。这些伯醇廉价得到且具有的效果是二酯1因为所述副产物的除去而作为固体得到。

本发明方法的另一进展规定的是使式2的虾青素在有机溶剂中与通式3的酰氯在至少一种通式4的含氮碱存在下反应；并且将所得反应混合物用至少一种选自甲胺、乙胺、正丙胺、异丙胺、正丁胺、仲丁胺、叔丁胺、异丁胺、正戊胺、苯胺和苄胺的胺处理。这些胺也廉价得到且具有的效果是二酯1因为所述副产物的除去而作为固体得到。

借助通式5和/或6的化合物进行的转化和副产物除去的试验表明它也取决于酯化之后使反应混合物，也就是说特别是其中存在的副产物与通式5和/或6的化合物接触的持续时间。然而，存在于反应混合物中的酸酐和残留的通式3的酰氯必须以充分量，可能的话完全与通式5和/或6的化合物中的至少一种反应。为了适应该事实，本发明方法的进一步阐述方案提供的是使式2的虾青素在有机溶剂中与通式3的酰氯在至少一种通式4的含氮碱存在下反应；并且将所得反应混合物用至少一种选自通式5的醇和通式6的胺的化合物处理10分钟至3小时，优选20分钟至2小时，最优选30分钟至1小时的期间。

若在式2的虾青素和通式3的酰氯之间的酯化反应完成之后不将通式5或6的化合物中的至少一种加入反应混合物中，则根据申请人的观察几乎不能得到纯到足够结晶的二酯1。

因此，本发明方法的一部分还在于通式1的虾青素二酯通常在由另一有机溶剂或两种或更多种有机溶剂的混合物结晶的过程中根据所述后处理作为固体得到。

因此，本发明方法的另一方面规定的是使式2的虾青素在有机溶剂中与通式3的酰氯在至少一种通式4的含氮碱存在下反应；将所得反应混合物用至少一种选自通式5的醇和通式6的胺的化合物处理；并且将通式1的反应产物由另一有机溶剂或两种或更多种溶剂的混合物结晶。

该另一溶剂被认为是二酯1可以从中结晶的任何溶剂。该另一溶剂通常为具有短烷基链的醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、叔丁醇以及还有各种戊醇，还有环戊醇和环己醇。两种或更多种溶剂的混合物通常应理解为指有机溶剂之一与另一溶剂的混合物。更准确地讲，在加热下将同样多的另一溶剂加入该有机溶剂中，以使得刚好溶解式1的二酯。

提供良好产率的本发明方法的进一步优化实施方案规定的是使式2的虾青素在二氯甲烷中与通式3的酰氯在至少一种选自N-甲基咪唑、吡啶、3-甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶和5-乙基-2-甲基吡啶的含氮碱存在下反应；将所得反应混合物用至少一种选自甲醇、乙醇和正丙醇的化合物处理；以及将通式1的反应产物从醇/醚混合物或醇/酯混合物中结晶。

醇/醚混合物由至少一种醇和至少一种醚构成，该醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、叔丁醇以及还有各种戊醇，还有环戊醇和环己醇；该醚选自乙醚、二丙醚、二异丙醚、甲基异丙基醚、叔丁基甲基醚、二丁醚、二环戊基醚和环戊基甲基醚。

醇/酯混合物由至少一种醇和至少一种酯构成，该醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、叔丁醇以及还有各种戊醇，还有环戊醇和环己醇；该酯选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸正丙酯、甲酸异丙酯、甲酸正丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸正丙酯、丙酸异丙酯和丙酸正丁酯。

若使更大量的式2的虾青素反应，例如以半工业或工业规模反应，则也不可避免地形成更大量的盐酸盐，后者在非水介质中部分可溶、部分不可溶。然而，为了能够将它们完全从式1的二酯除去，本发明方法的另一方案提供的是使式2的虾青素在有机溶剂中与通式3的酰氯在至少一种通式4的含氮碱存在下反应；将所得反应混合物用至少一种选自通式5的醇和通式6的胺的化合物处理；以及随后将水加入反应混合物中。盐酸盐完全或基本完全聚集在加入的水中并且因此容易从反应混合物中除去。

取决于方法程序，反应混合物由于加入的不同碱而或多或少呈强碱性。在碱性条件下，酯，如还有式1的二酯，在延长的期间内仅中等稳定。这在这里通过本发明方法另一构造补救，其中使式2的虾青素在有机溶剂中与通式3的酰氯在至少一种通式4的含氮碱存在下反应；将所得反应混合物用至少一种选自通式5的醇和通式6的胺的化合物处理；对其进行酸性后处理；以及将通式1的反应产物从另一溶剂或两种或更多种溶剂的混合物中结晶。

术语“另一溶剂”和“两种或更多种溶剂的混合物”已经如上所定义。

“酸性后处理”应理解为指对反应混合物的任何类型效果，其使得所述混合物呈中性或轻微酸性pH。该效果通常是指假如布朗斯台德酸，例如硫酸、盐酸、磷酸、柠檬酸、甲酸或乙酸。

若希望抵消反应混合物的碱性特征以及还使用相对大的批料，则本发明的下列实施方案是有利的。所述实施方案描述了这样一种方法，其中使式2的虾青素在有机溶剂中与通式3的酰氯在至少一种通式4的含氮碱存在下反应；将所得反应混合物用至少一种选自通式5的醇和通式6的胺的化合物处理；然后向其中加入水并对该混合物进行酸性后处理；以及将通式1的反应产物从另一溶剂或两种或更多种溶剂的混合物中结晶。

本发明的另一方面涉及由本发明方法制备的其中R为选自C₁₃-C₁₉烷基、C₁₃-C₁₉链烯基、C₁₃-C₁₉链二烯基和C₁₃-C₁₉链三烯基的残基的二酯1；优选其中R为选自C₁₅-C₁₉烷基、C₁₅-C₁₉链烯基、C₁₅-C₁₉链二烯基和C₁₅-C₁₉链三烯基；更优选选自C₁₆-C₁₉烷基、C₁₆-C₁₉链烯基、C₁₆-C₁₉链二烯基和C₁₆-C₁₉链三烯基的残基的二酯；最优选其中R为选自C₁₆-C₁₈烷基、C₁₆-C₁₈链烯基、C₁₆-C₁₈链二烯基和C₁₆-C₁₈链三烯基的残基的二酯1在人类或动物营养中以及还有在人类或动物营养用制剂重的非治疗用途。

此外，本发明包括由本发明方法制备的二酯1；优选由本发明方法制备的二酯1，其中R为选自C₁₃-C₁₉烷基、C₁₃-C₁₉链烯基、C₁₃-C₁₉链二烯基和C₁₃-C₁₉链三烯基，更优选选自C₁₅-C₁₉烷基、C₁₅-C₁₉链烯基、C₁₅-C₁₉链二烯基和C₁₅-C₁₉链三烯基的残基；甚至更优选由本发明方法制备的二酯1，其中R为选自C₁₆-C₁₉烷基、C₁₆-C₁₉链烯基、C₁₆-C₁₉链二烯基和C₁₆-C₁₉链三烯基的残基；最优选由本发明方法制备的二酯1，其中R为选自C₁₆-C₁₈烷基、C₁₆-C₁₈链烯基、C₁₆-C₁₈链二烯基和C₁₆-C₁₈链三烯基的残基，用于作为药物以及还有作为药物制剂用成分的治疗用途。

本发明的其他特征、细节和优点通过参考表和附图由权利要求书、还有下面所述工作实施例以及还有对比例明了。这些附图说明的是：

图1：虾青素2、棕榈酸、N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N,N-二甲氨基吡啶(DMAP)反应的薄层色谱(TLC)。

图2：虾青素2、棕榈酸、N,N-二异丙基碳二亚胺(DIC)和N,N-二甲氨基吡啶(DMAP)反应的薄层色谱(TLC)。

图3：虾青素2、棕榈酸、丙基膦酸酐和N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)反应的薄层色谱(TLC)。

图4：虾青素2、棕榈酸、1,1-羰基二咪唑(CDI)和乙酸反应的薄层色谱(TLC)。

图5：虾青素2、棕榈酸乙烯酯、Novozyme 435和乙腈反应的薄层色谱(TLC)。

图6：虾青素2、棕榈酰氯和N-甲基咪唑反应的薄层色谱(TLC)。

图7：虾青素2、棕榈酰氯、N,N-二甲氨基吡啶(DMAP)和烷基胺碱反应的薄层色谱(TLC)。

图8：虾青素2、棕榈酰氯和3-甲基吡啶(3-皮考林)反应的薄层色谱(TLC)。

图9：虾青素2、棕榈酰氯、吡啶或二异丙基乙基胺(DIPEA)或三乙胺(TEA)反应的薄层色谱(TLC)。

对比例涉及虾青素2与游离羧酸的反应

游离羧酸应理解为指通式7的羧酸：

其中R为选自C₉-C₁₉烷基、C₉-C₁₉链烯基、C₉-C₁₉链二烯基、C₉-C₁₉链三烯基的残基，其中这些术语已经在上文中定义。

对比例1：使虾青素2与棕榈酸在EDC存在下反应

将3g(11.7mmol)棕榈酸加入47.37ml(53g，740mmol)二氯甲烷中并在5分钟内在室温下加入3.36g(17.55mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)。在2小时之后在室温下加入3.49g(5.85mmol)虾青素2并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物加热至回流并保持3小时，然后加入142.93mg(1.17mmol)4-二甲氨基吡啶DMAP，使该混合物在回流下再沸腾4小时，然后搅拌过夜。通过薄层色谱法(环己烷/乙酸乙酯＝1:2)和HPLC评价向虾青素二棕榈酸酯的转化率。

图1表明在3小时之后且甚至在7小时之后也不能检测到任何种类的反应。甚至虾青素单棕榈酸酯，即虾青素2的相应单酯的形成也没有发生。对比例2：使虾青素2与棕榈酸在DIC存在下反应

将3g(11.7mmol)棕榈酸加入47.37ml(53g，740mmol)二氯甲烷中并在5分钟内在室温下加入2.21g(17.55mmol)N,N-二异丙基碳二亚胺(DIC)。在2小时之后加入142.93mg(1.17mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)和2.3g(3.86mmol)虾青素2，将该混合物加热至回流并保持20小时。在冷却之后通过薄层色谱法(环己烷/乙酸乙酯＝1:2)评价向虾青素二棕榈酸酯的转化率。

由图2可见，甚至在20小时之后大比例的虾青素2未反应，另外大比例反应得到虾青素单棕榈酸酯且仅一部分所用虾青素2形成虾青素二棕榈酸酯。

当在其他方面相同的条件下使用视黄酸或二高-γ-亚麻酸(DGLA)或γ-亚麻酸(GLA)代替棕榈酸时得到类似结果。

对比例3：使虾青素2与棕榈酸在PPA存在下反应

将1.08g(4.2mmol)棕榈酸和2.39g(4.0mmol)虾青素2加入25.56ml(34g，400.32mmol)二氯甲烷中。在0-5℃下滴加3.18g(5mmol)丙基膦酸酸酐(PPA)在DMF中的50重量％溶液，然后在3分钟内滴加1.81g(14mmol)二异丙基乙基胺(DIPEA)。然后将该混合物在0-5℃下搅拌35分钟，升至室温并搅拌过夜。在所述35分钟之后以及在20小时之后，通过薄层色谱法(环己烷/乙酸乙酯＝1:2)评价向虾青素二棕榈酸酯的转化率。

由图3可见甚至在35分钟之后或在20小时之后没有发生反应。在20小时之后甚至不能检测到痕量虾青素单棕榈酸酯。

对比例4：使虾青素2与棕榈酸在CDI存在下反应

将3g(11.7mmol)棕榈酸加入47.37ml(53g，740mmol)二氯甲烷中。在室温下分3批各自以5分钟的间隔加入2.85g(17.55mmol)1,1'-羰基二咪唑(CDI)。将该混合物搅拌过夜并在第二天加入3.49g(5.85mmol)虾青素2。在6小时之后通过薄层色谱法分析样品，然后加入133.8μl乙酸并将该混合物在室温下搅拌过夜。在20小时之后通过薄层色谱法分析进一步的样品。(两次色谱用洗脱剂是环己烷/乙酸乙酯＝1:2。)

图4表明在6小时之后没有形成虾青素二棕榈酸酯。最好的情况是可检测到痕量虾青素单棕榈酸酯。甚至在20小时之后仍残留大量未反应的虾青素2且存在一定比例的虾青素单棕榈酸酯。仅可以非常低的量检测到所需虾青素二棕榈酸酯。

对比例涉及虾青素2与羧酸酯的反应

对比例5：使虾青素2与棕榈酸乙烯酯在Novozyme 435存在下反应

将1.04g(3.69mmol)棕榈酸乙烯酯和1g(1.68mmol)对映体纯的3S,3'S-虾青素2加入25.45ml(20g，0.49mmol)乙腈中并用1g Novozyme 435(来自南极假丝酵母(Candida Antarctica)的脂肪酶，固定于丙烯酸树脂上，CAS号9001-62-1，EC号232-619-9)处理。将该混合物在水浴中加热至55℃(浴温60℃)。在该温度下5小时之后通过薄层色谱法(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯＝1:2)分析样品。

由图5可见在5小时之后没有发生对映体纯的虾青素2向虾青素单棕榈酸酯或虾青素二棕榈酸酯的任何种类转化。

在其他方面相同的条件下，使用乙酸乙烯酯代替棕榈酸乙烯酯得到类似地差的结果。

涉及使虾青素2与酰氯反应的实施例

实施例1：使虾青素2与棕榈酰氯在甲基咪唑存在下反应

将2.98g(5mmol)虾青素2加入25ml(33.25g，391.5mmol)二氯甲烷中并在室温下一次加入1.32ml(1.35g，16.5mmol)N-甲基咪唑。在20-28℃下在2分钟内滴加4.12g(15mmol)棕榈酰氯并经由冰浴除去该放热反应所释放的热。将另外25ml(33.25g，391.5mmol)二氯甲烷加入该混合物中，在室温下搅拌2.5小时，然后搅拌过夜。通过薄层色谱法(洗脱剂:环己烷/乙酸乙酯＝1:2)分析在2.5小时之后和在20小时之后取出的样品。

在图6中可见甚至在2.5小时之后大比例的虾青素2已经转化为相应的虾青素二棕榈酸酯且另外比例的转化成虾青素单棕榈酸酯。在20小时之后，仅发现虾青素二棕榈酸酯。

实施例2：使虾青素2与棕榈酰氯在N,N-二甲氨基吡啶(DMAP)和烷基胺碱存在下反应

在实施例2a和实施例2b中分别将0.25g(0.42mmol)虾青素2加入2.09ml(2.79g，30mmol)二氯甲烷中。在实施例2a中一次加入140mg(192.66μl，1.38mmol)三乙胺(TEA)和5.12mg(0.04mmol)N,N-二甲氨基吡啶(DMAP)且同样在实施例2b中一次加入180mg(240.77μl，1.38mmol)N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)和5.12mg(0.04mmol)N,N-二甲氨基吡啶(DMAP)。然后在每种情况下在实施例2a和实施例2b中加入380μl(350mg，1.26mmol)棕榈酰氯并将该混合物搅拌过夜。在5小时之后通过薄层色谱法(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯＝1:2)研究虾青素二棕榈酸酯的形成。

由图7可见使用三乙胺(TEA)和催化量的N,N-二甲氨基吡啶(DMAP)(实施例2a)在5小时之后已经形成大比例的虾青素二棕榈酸酯，而使用N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)和N,N-二甲氨基吡啶(DMAP)在5小时后没有检测到显著量的虾青素二棕榈酸酯。

实施例3：使虾青素2与棕榈酰氯在3-甲基吡啶(3-皮考林)存在下反应

将0.25g(0.42mmol)虾青素2加入2.09ml(2.79g，30mmol)二氯甲烷中。一次加入130mg(134.51μl，1.38mmol)3-甲基吡啶。然后加入380μl(350mg，1.26mmol)棕榈酰氯并将该混合物搅拌过夜。在4小时和20小时之后通过薄层色谱法(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯＝1:2)研究虾青素二棕榈酸酯的形成。

图8清楚地表明在4小时之后虾青素2已经完全转化成虾青素二棕榈酸酯且在20小时之后也没有变化。

实施例4：使虾青素2与棕榈酰氯在吡啶或二异丙基乙基胺(DIPEA)或三乙胺(TEA)存在下反应

将0.25g(0.42mmol)虾青素2在每种情况下对于实施例4A、4B和4D加入2.09ml(2.79g，30mmol)二氯甲烷中以及对于实施例4E加入4.19ml(5.57g，70mmol)二氯甲烷中。在每种情况下一次在实施例4A中加入110mg(111.34μl，1.38mmol)吡啶，在实施例4B中加入180mg(240.77μl，1.38mmol)N,N-二异丙基胺(DIPEA)以及分别在实施例4D和4E中加入140mg(192.66μl，1.38mmol)三乙胺(TEA)。然后在所有实施例中在每种情况下加入380μl(350mg，1.26mmol)棕榈酰氯并将该混合物在室温下搅拌。在4小时之后通过薄层层析(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯＝1:2)研究虾青素二棕榈酸酯的形成。

图9中的第二应用说明在4小时之后所取来自实施例4A的样品，其中可见在该时间之后虾青素2已经完全转化成相应的虾青素二棕榈酸酯。在使用二异丙基乙基胺(DIPEA)作为碱的实施例4B中，仅在该时间点发生低转化率。使用三乙胺(TEA)作为碱的实施例4D和4E—仅在用作有机溶剂的二氯甲烷的量上不同—表明在4小时之后已经形成虾青素二棕榈酸酯，但该反应尚未完全。

实施例5：确定虾青素2与酰氯3的最佳摩尔比

在实施例5a、5b、5c和5d中，在每种情况下将0.4g(0.67mmol)虾青素2加入3.35ml(4.46g，52.48mmol)二氯甲烷中并在每种情况下加入0.17g(178.51μl，2.21mmol)吡啶。然后在实施例5a中加入550mg(609.99μl，2.01mmol)棕榈酰氯，在实施例5b中加入520mg(569.32μl，1.89mmol)棕榈酰氯，在实施例5c中加入480mg(528.66μl，1.75mmol)棕榈酰氯和在实施例5d中加入440mg(487.99μl，1.60mmol)棕榈酰氯。使混合物反应5小时并通过HPLC在下列条件下分析来自各实施例的样品：

柱：Zorbax Eclipse XDB-C18 1.8μm 50*4.6mm，来自

洗脱剂：-A：0.05体积％三乙胺，在水中

-B：四氢呋喃

检测器：UV检测器λ＝470nm，BW＝50nm

流速：1.2ml/min

注入：5μl

温度：50℃

运行时间：12min

压力：约260巴

结果示于下表1中。

表1：

可见虾青素2在3.2分钟的保留时间处洗脱，虾青素单棕榈酸酯在5.3分钟的保留时间处洗脱且虾青素二棕榈酸酯在6.5分钟的保留时间处洗脱。实施例5a提供了最好结果。根据积分的峰，得到92.48％虾青素二棕榈酸酯和0.63％虾青素单棕榈酸酯。虾青素2原料不再存在。因此，当棕榈酰氯与虾青素的摩尔比为2/3时得到特别良好产率的虾青素二棕榈酸酯。

实施例6：合成虾青素二癸酸酯

将10g(16.75mmol)虾青素2和4.37g(55.29mmol)吡啶加入111.4g二氯甲烷中并在5分钟内在20℃下滴加10.65g(50.26mmol)癸酰氯。使反应混合物反应过夜，将该混合物用111.4g二氯甲烷、0.54g甲醇稀释，在30分钟之后加入16.8g水并分离各相。下层相用17.59g 10％盐酸洗涤并随后用16.75g水洗涤两次。将有机相在50℃下旋转蒸发，将残余物溶于约250ml叔丁基甲基醚中并再次完全浓缩。将残余物溶于67ml叔丁基甲基醚中并滴加201ml乙醇。将该混合物加热至45℃，然后在17小时内冷却至0℃。在吸滤下将沉淀的结晶固体滤出，用乙醇每次150ml洗涤两次并在真空干燥箱中在40℃下干燥。得到10.4g(69％产率)虾青素二癸酸酯(m.p.104.8℃)。

实施例7：合成虾青素二-十二烷酸酯

将10g(16.75mmol)虾青素2和4.37g(55.29mmol)吡啶加入111.4g二氯甲烷中并在5分钟内在20℃下滴加12.2g(50.26mmol)十二烷酰氯。使反应混合物反应过夜，将该混合物用111.4g二氯甲烷、0.54g甲醇稀释，在30分钟之后加入16.8g水并分离各相。下层相用17.59g 10％盐酸洗涤并随后用16.75g水洗涤两次。将有机相在50℃下旋转蒸发，将残余物溶于约250ml叔丁基甲基醚中并再次完全浓缩。在67℃下将残余物基本溶于117ml叔丁基甲基醚并滴加201ml乙醇。在17小时内将该混合物首先冷却至45℃，然后冷却至0℃。在吸滤下将沉淀的结晶固体滤出，用乙醇每次200ml洗涤两次并在真空干燥箱中在40℃下干燥。得到11.7g(73％产率)虾青素二-十二烷酸酯(m.p.130.0℃)。

实施例8：合成虾青素二-十六烷酸酯

将7.6g(12.7mmol)虾青素和2.98g(37.7mmol)吡啶加入75.9g二氯甲烷中并在5分钟内在20℃下滴加9.42g(34.3mmol)十六烷酰氯。使反应混合物反应过夜，将该混合物用75.9g二氯甲烷、0.37g甲醇稀释，在30分钟后加入11.4g水并分离各相。下层相用11.4g 10％盐酸洗涤并随后用11.4g水洗涤两次。将有机相在50℃下旋转蒸发，将残余物溶于约217ml叔丁基甲基醚中并再次完全浓缩。在50℃下将残余物基本溶于217ml乙酸乙酯中并滴加108ml乙醇。在17小时内将该混合物首先冷却至45℃，然后冷却至0℃。在吸滤下将沉淀的结晶固体滤出，用乙醇每次72ml洗涤两次并在真空干燥箱中在40℃下干燥。得到10g(73％产率)虾青素二-十六烷酸酯(m.p.79.7℃)。

实施例9：合成虾青素二-十八烷酸酯

将10g(16.75mmol)虾青素和4.37g(55.29mmol)吡啶加入111.4g二氯甲烷中并在5分钟内在20℃下滴加16.9g(50.26mmol)十八烷酰氯。使反应混合物反应过夜，将该混合物用111.4g二氯甲烷、0.54g甲醇稀释，在30分钟后加入16.8g水并分离各相。下层相用17.59g 10％盐酸洗涤并随后用16.75g水洗涤两次。将有机相在50℃下旋转蒸发，将残余物溶于约250ml叔丁基甲基醚中并再次完全浓缩。在53℃下将残余物溶于67ml叔丁基甲基醚和201ml乙醇中。将该混合物冷却至45℃，加种晶并随后在17小时内冷却至0℃。在吸滤下将沉淀的结晶固体滤出，用乙醇每次200ml洗涤两次并在真空干燥箱中在40℃下干燥。得到15.1g(80％产率)虾青素二-十八烷酸酯(m.p.70.5℃)。

然而，本发明方法不限于任何上述实施方案，而是可以以各种方式应用。

本公开提供了一种制备式1的虾青素二酯的环境友好、可持续和成本有效方法，其中将式2的虾青素用通式3的脂肪酸酰氯双重酯化。为此，使化合物2和3在有机溶剂中在通式4的含氮碱存在下反应。本发明进一步涉及其中R为选自C₁₃-C₁₉烷基、C₁₃-C₁₉链烯基、C₁₃-C₁₉链二烯基和C₁₃-C₁₉链三烯基的残基的二酯1在人类或动物营养中的非治疗用途以及还有根据该方法制备的二酯1作为药物及还作为药物制剂的成分的治疗用途。