本发明涉及化合物，其是合成具有药理活性的胆汁酸衍生物的中间体。特别地，本发明涉及在合成奥贝胆酸(obeticholicacid)及其类似物时的中间体。此外，本发明涉及合成这些中间体的方法，以及由本发明化合物来制备奥贝胆酸及奥贝胆酸类似物的方法。胆汁酸是在哺乳动物胆汁中发现的类固醇酸，并且包括例如胆酸、鹅脱氧胆酸、石胆酸和脱氧胆酸的化合物，它们均发现于人中。多种胆汁酸是法尼醇x受体(farnesoidxreceptor，fxr)的天然配体，其表达于哺乳动物包括人的肝和肠。胆汁酸是类固醇的衍生物并且以相同的方式来编号。以下显示了类固醇的通用编号系统和鹅脱氧胆酸的碳原子的编号。已经发现fxr的激动剂用于治疗胆汁郁积性肝障碍，包括原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝炎(参见jonker等人的综述,journalofsteroidbiochemistry&molecularbiology,2012,130,147-158)。熊脱氧胆酸(udca)，是最初从熊的胆囊中分离的胆汁酸，目前用来治疗胆汁郁积性肝障碍，但是其似乎对于fxr无活性。除了它们对于fxr的作用，胆汁酸及其衍生物也是g蛋白偶联受体tgr5的调节剂。这是g-蛋白偶联受体的视紫质样超家族成员并且在胆汁酸信号传导网络中有重要作用，其补充了fxr的作用。由于fxr和tgr5激动剂在治疗胆汁郁积性肝障碍中的重要性，已经努力来开发对于这些受体具有激动剂活性的新化合物。一个特别有活性的化合物是奥贝胆酸，其是fxr及tgr5两者的有效激动剂。奥贝胆酸在wo02/072598和ep1568706中进行了描述，此两者描述了由7-酮基石胆酸(其衍生自胆酸)制备奥贝胆酸的方法。用于制备奥贝胆酸及其衍生物的其它方法在wo2006/122977、us2009/0062256和wo2013/192097中进行了描述，并且所有这些方法均由7-酮基石胆酸开始。由涉及制备奥贝胆酸的方法的专利公布的数量可清楚地知道，合成此化合物绝非简单，并且事实上，现今使用的方法由胆酸开始，并且具有12个步骤和仅5-10％的总产率。除了该方法的无效率和高成本以外，起始材料的成本和可得性也是问题。胆酸是现今制备奥贝胆酸的起始材料，其是通常由屠宰的牛和其它动物中得到的天然胆汁酸。这意味着胆酸和其它胆汁酸的可得性受限于可屠宰的牛的数量，再者，胆汁酸的价格极高。由于胆汁郁积性肝病的发病率在全世界不断增加，对合成的胆汁酸例如奥贝胆酸的需求也很可能会增加，并且令人怀疑的是是否天然衍生的胆汁酸的供应将继续足以满足需求。再者，使用衍生自动物的起始材料意味着该材料有被污染的可能性，该传染物例如病毒，如果不采取措施来防止，其不仅可能危害工作者，并且可能潜在地污染最终产物。虽然有些患有胆汁郁积性肝病的患者可以用熊脱氧胆酸进行治疗，但是其也是天然胆汁酸并且同样面对有限可得性和高成本的问题。在尝试解决与使用胆汁酸作为起始材料相关的问题时，本发明人已经设计出用于合成的胆汁酸衍生物例如奥贝胆酸的合成方法，其使用植物甾醇作为起始材料。植物甾醇由于成本比胆汁酸显著更低而广泛可获得，并且实际上是其它方法中常见的废弃产物。本发明人已经开发出由双诺可烯醇(bis-norcholenol)(也称为20-羟基甲基孕-4-烯-3-酮)开始制备合成的胆汁酸的方法，其通过新的中间体来进行。因此，在本发明中，提供了通式(i)化合物：其中：r1是c1-4烷基，其任选被一个或多个选自卤代、or6或nr6r7的取代基取代；其中，r6和r7各自独立地选自h或c1-4烷基；r2是h、卤代或oh或保护的oh；y1是键或具有1至20个碳原子并且任选被一个或多个基团r3取代的亚烷基连接基团；r3各自独立地是卤代、or8或nr8r9；其中r8和r9各自独立地选自h或c1-4烷基；并且r4是c(o)or10、oc(o)r10、c(o)nr10r11、or10、osi(r13)3、s(o)r10、so2r10、oso2r10、so3r10或oso3r10；其中，r10和r11各自独立地是：a.氢或b.c1-20烷基、c2-20链烯基、c2-20炔基、-o-c1-20烷基、-o-c2-20链烯基或-o-c2-20炔基，其中任一个任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤代、no2、cn、or19、sr19、so2r19、so3r19或n(r19)2，或6-至14-元芳基或5-至14-元杂芳基，其中二者任一个任选被下列基团取代：c1-6烷基、c1-6卤代烷基、卤代、no2、cn、or19、sr19、so2r19、so3r19或n(r19)2；或c.6-至14-元芳基或5-至14-元杂芳基，其中二者任一个任选被一个或多个选自下列的取代基取代：c1-6烷基、c1-6卤代烷基、卤代、no2、cn、or19、sr19、so2r19、so3r19或n(r19)2；d.聚乙二醇残基；r19各自独立地选自h、c1-6烷基、c1-6卤代烷基，或6-至14-元芳基或5-至14-元杂芳基，其中二者任一个任选被卤代、c1-6烷基或c1-6卤代烷基取代；r13各自独立地是a.c1-20烷基、c2-20链烯基或c2-20炔基，它们任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤代、no2、cn、or19、sr19、so2r19、so3r19或n(r19)2，6-至14-元芳基或5-至14-元杂芳基，其中二者任一个任选被下列基团取代：c1-6烷基、c1-6卤代烷基、卤代、no2、cn、or19、sr19、so2r19、so3r19或n(r19)2；或b.6-至14-元芳基或5-至14-元杂芳基，它们任选被一个或多个选自下列的取代基取代：c1-6烷基、c1-6卤代烷基、卤代、no2、cn、or19、sr19、so2r19、so3r19或n(r19)2；r19各自独立地选自h、c1-6烷基或c1-6卤代烷基；r5是h或oh或保护的oh；或其盐或同位素变体。通式(i)化合物是合成药物活性化合物例如奥贝胆酸及其衍生物的中间体。在本说明书中，除非上下文中由于表达语言或必要含义而另外要求，否则“包括”一词或变化例如“包含”或“含有”以包括在内的含义使用，即指明所述特征的存在，但不排除在本发明的多种实施方案中其它特征的存在或添加。在本说明书中引用的所有出版物，包括但不限于专利和专利申请，并入本文作为参考，如同各单独的出版物以其完整形式特别并且各自地指明并入本文作为参考。在本申请中，术语“c1-20”烷基是指直链或分支的具有1至20个碳原子的完全饱和烃基。该术语包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。其它烷基，例如c1-20烷基、c1-6烷基或c1-3烷基如以上定义，但含有不同数目的碳原子。术语“c1-6卤代烷基”是指如上定义的直链或分支烷基，其具有1至6个碳原子并且被一个或多个卤素原子取代，至多全卤素取代。实例包括三氟甲基、氯乙基和1,1-二氟乙基。术语“c2-20链烯基”是指直链或分支的具有2至20个碳原子和至少一个碳-碳双键的烃基。实例包括乙烯基、丙-1-烯基、己-2-烯基等。术语“c2-20炔基”是指直链或分支的具有2至20个碳原子和至少一个碳-碳三键的烃基。实例包括乙炔基、丙-1-炔基、己-2-炔基等。术语“亚烷基”是指直链或分支的完全饱和的烃链。亚烷基的实例包括-ch2-、-ch2ch2-、ch(ch3)-ch2-、ch2ch(ch3)-、-ch2ch2ch2-、-ch2ch(ch2ch3)-和-ch2ch(ch2ch3)ch2-。术语“亚链烯基”是指直链或分支的含有至少一个碳-碳双键的烃链。亚链烯基的实例包括-ch＝ch-、-ch＝c(ch3)-、-ch2ch＝ch-、-ch＝chch2-、ch2ch2ch＝ch-、ch2ch＝c(ch3)-和-ch2ch＝c(ch2ch3)-。术语“亚炔基”是指直链或分支的含有至少一个碳-碳三键的烃链。亚炔基的实例包括-c≡c-、-ch2c≡c-、-c≡c-ch2-、ch2ch2c≡c-、ch2c≡cch2-和-ch2ch≡c-ch2ch2-。术语“芳基”和“芳族”是指具有6至14个环碳原子(除非另有指明)并且含有至多三个环的具有芳族特性的环基团。当芳基含有多于一个环时，并非所有的环在特性上必须为芳族。实例包括苯基、萘基和蒽基以及部分饱和的系统，例如四氢萘基、茚满基和茚基。术语“杂芳基”和“杂芳族”是指环基团，其具有芳族特性，具有5至14个环原子(除非另有指明)，其中至少一个是选自n、o和s的杂原子，并且含有至多三个环。当杂芳基含有多于一个环时，并非所有的环在特性上必须为芳族。杂芳基的实例包括吡啶、嘧啶、吲哚、苯并呋喃、苯并咪唑和吲哚烯(indolene)。术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，并且术语“卤代”是指氟、氯、溴或碘基团。术语“同位素变体”是指同位素标记的化合物，其与在式(i)中所述的那些相同，但实际上一个或多个原子被具有与在自然界中最常见的原子质量或原子数不同的原子质量或原子数的原子所代替，或其中具有较不常在自然界中发现的原子质量或原子数的原子的比例已提高(后者概念称为“同位素富集”)。可掺入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟、碘及氯的同位素，例如2h(氘)、3h、11c、13c、14c、18f、123i或125i(例如3h、11c、14c、18f、123i或125i)，其可以是天然存在或非天然存在的同位素。聚乙二醇(peg)是聚醚化合物，其呈线性形式的通式为h-[och2-ch2]n-oh。聚乙二醇残基是peg，其中末端h被将其连接至分子其余部分的键所代替。也可以考虑分支形式，包括超分支形式和树状形式，并且通常是本领域中已知的。通常，分支的聚合物具有中央分支核部分和多个连接至中央分支核的线性聚合物链。peg通常以分支形式来使用，其可以通过添加环氧乙烷至多种多元醇，例如甘油、甘油寡聚体、季戊四醇和山梨醇而制备。该中央分支部分还可以衍生自数个氨基酸，例如赖氨酸。该分支的聚(乙二醇)可以用通式如r(-peg-oh)m来代表，其中，r衍生自核部分，例如甘油、甘油寡聚体或季戊四醇，并且m代表臂数目。多臂peg分子，例如在us5,932,462；us5,643,575；us5,229,490；us4,289,872；us2003/0143596；wo96/21469；和wo93/21259中描述的那些也可以使用。该peg聚合物的平均分子量可以是例如600-2,000,000da、60,000-2,000,000da、40,000-2,000,000da、400,000-1,600,000da、800-1,200,000da、600-40,000da、600-20,000da、4,000-16,000da或8,000-12,000da。术语“保护的oh”涉及用任何适合的保护基保护的oh基团。例如，该保护的oh可以是如上定义的基团r4。适合的保护基包括酯，从而例如当r2和/或r5是保护的oh时，r2和/或r5可以独立地是基团oc(o)r14，其中r14是如上定义的基团r10。甲硅烷基醚也是适合的，并且在这种情况中，r2和/或r5可以独立地是基团osi(r16)3，其中r16各自独立地是如上定义的基团r13。oh的其它适合的保护基是本领域技术人员众所周知的(参见wuts,pgm和greene,tw(2006)“greene’sprotectivegroupsinorganicsynthesis”,第四版,johnwiley&sons,inc.,hoboken,nj,usa)。在碱性条件下稳定的保护基意指该保护基不能通过碱处理除去。通式(i)化合物的适合的盐包括碱加成盐，例如钠、钾、钙、铝、锌、镁和其它金属盐以及胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、葡甲胺和其它众所周知的碱加成盐，如paulekuhn等人,j.med.chem.2007,50,6665-6672中概括的和/或本领域技术人员已知的。在某些适合的通式(i)化合物中：r1是c1-4烷基，其任选被一个或多个选自卤代、or6或nr6r7的取代基取代；其中，r6和r7各自独立地选自h或c1-4烷基；r2是h、卤代或oh；y1是键或具有1至6个碳原子并且任选被一个或多个基团r3取代的亚烷基连接基团；r3各自独立地是卤代、or8或nr8r9；其中r8和r9各自独立地选自h或c1-4烷基；并且r4是c(o)or10、c(o)nr10r11、s(o)r10、so2r10、oso2r10、so3r10或oso3r10；其中r10各自是氢，或c1-6烷基或苄基，其中二者任一个可以任选被一个或多个卤代取代基取代，并且r11是氢，或c1-6烷基、苄基、-c1-4亚烷基-so3h或-c1-4亚烷基-so3(c1-4烷基)，其中任一个可以任选被一个或多个卤代取代基取代；r5是h或oh；或其盐。在适合的通式(i)化合物中，r1可以是c1-4烷基，其任选被一个或多个选自卤代、or6或nr6r7的取代基取代，其中r6和r7各自独立地是h、甲基或乙基，特别是h或甲基。更适合地，r1是未取代的c1-4烷基。在特别适合的化合物中，r1是乙基。在某些通式(i)化合物中，y1是键。适合地，在通式(i)化合物中，y1是亚烷基连接基团，其具有1至15个碳原子，更适合地1至12、1至10或1至8个碳原子，并且任选被一个或多个如上定义的基团r3取代。典型地，r3各自独立地是卤代、or8或nr8r9；其中r8和r9各自独立地选自h、甲基或乙基，特别是h或甲基。在某些适合的化合物中，y1是未取代的亚烷基连接体，其具有1至15个碳原子，更适合地1至12个、1至10个或1至8个碳原子。在某些适合的通式(i)化合物中，r2是h。在其它适合的通式(i)化合物中，r2是oh。在其它适合的通式(i)化合物中，r2是保护的oh基团。当r2是保护的oh基团时，其可以是碱性环境中不稳定的基团，以便用碱处理使保护的oh基团转化为oh。此类基团的实例在本领域中是众所周知的并且包括如上定义的基团oc(o)r14，其中r14是如上定义的通式(i)中的基团r10。特别适合的r14基团是如下定义的r10。或者，r2可以是在碱性环境中稳定的保护的oh基团。此类基团的实例包括osi(r16)3，其中r16各自独立地是如上定义的基团r13。特别适合的r16基团是如下定义的r13。在通式(i)化合物中，r4是c(o)or10、oc(o)r10、c(o)nr10r11、or10、osi(r13)3、s(o)r10、so2r10、oso2r10、so3r10或oso3r10。适合地，r4是c(o)or10、or10、so3r10或oso3r10。更适合地，r4是c(o)or10、so3r10或oso3r10。适合地，r10和r11各自独立地是：a.氢或b.c1-10烷基、c2-10链烯基、c2-10炔基、-o-c1-10烷基、-o-c2-10链烯基或-o-c2-10炔基，其中任一个任选被一个或多个如上定义的取代基取代；或c.6-至10-元芳基或5-至10-元杂芳基，它们任选被一个或多个如上定义的取代基取代。d.聚乙二醇残基。更适合地，r10和r11各自独立地是a.氢或b.c1-10烷基、c2-10链烯基、c2-10炔基或-o-c1-10烷基，它们任选被一个或多个如上定义的取代基取代，或c.6-至10-元芳基，其任选被一个或多个如上定义的取代基取代。适合地，r13各自独立地选自：a.c1-10烷基、c2-10链烯基或c2-10炔基，它们任选被一个或多个如上定义的取代基取代；或b.6-至10-元芳基或5-至10-元杂芳基，它们任选被一个或多个如上定义的取代基取代。更适合地，r13各自独立地选自：a.c1-10烷基、c2-10链烯基或c2-10炔基，它们任选被一个或多个如上定义的取代基取代；或b.6-至10-元芳基，其任选被一个或多个如上定义的取代基取代。仍为更适合地，r13各自独立地选自c1-10烷基或苯基，其中二者任一个任选如上所述被取代。r10和r11基团的烷基、链烯基、炔基、烷氧基、链烯基氧基和炔基氧基，以及r13基团的烷基、链烯基和炔基的适合的取代基包括卤代、no2、cn、or19、sr19、so2r19、so3r19或n(r19)2，或6-至10-元芳基或5-至14-元杂芳基，其中二者任一个任选被下列基团取代：c1-6烷基、c1-6卤代烷基、卤代、no2、cn、or19、so2r19、so3r19或n(r19)2；其中，r19如上定义。这些r10、r11和r13基团的更适合的取代基包括卤代、or19、n(r19)2或6-至10-元芳基，其任选如上所述被取代，更适合地任选被下列基团取代：卤代、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、-o-c1-4烷基、-o-c1-4卤代烷基、-nh(c1-4烷基)或-n(c1-4烷基)2；例如氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基。r10、r11和r13基团的芳基和杂芳基的适合的取代基包括c1-6烷基、c1-6卤代烷基、卤代、no2、cn、or19、sr19或n(r19)2。这些r10、r11和r13基团的更适合的取代基包括c1-4烷基、c1-4卤代烷基、卤代、or19或n(r19)2；特别是卤代、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、-o-c1-4烷基、-o-c1-4卤代烷基、-nh(c1-4烷基)或-n(c1-4烷基)2。r10、r11和r13基团的芳基和杂芳基的取代基的特别的实例包括氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基。如上所述，r19各自独立地选自h、c1-6烷基、c1-6卤代烷基，或6-至14-元芳基或5-至14-元杂芳基，其中二者任一个任选被一个或多个卤代、c1-6烷基或c1-6卤代烷基取代基取代。适合地，r19是h、c1-6烷基、c1-6卤代烷基，或6-至10-元芳基或5-至10-元杂芳基，其任选被一个或多个卤代、c1-4烷基或c1-4卤代烷基取代基取代。更适合地，r19是h、c1-6烷基、c1-6卤代烷基，或苯基，其任选被一个或多个卤代、c1-4烷基或c1-4卤代烷基取代基取代。r19的特别实例包括h、甲基、乙基、三氟甲基，或苯基，其任选被一个或多个氟、氯、甲基、乙基或三氟甲基取代。在某些适合的通式(i)化合物中，r5是h。在其它适合的通式(i)化合物中，r5是oh。在另外其它适合的通式(i)化合物中，r5是保护的oh基团。在另外其它适合的通式(i)化合物中，r5是保护的oh基团。当r5是保护的oh基团时，其可以是在碱性环境中不稳定的基团，以便用碱处理将该保护的oh基团转化为oh。此类基团的实例是本领域众所周知的并且包括如上定义的基团oc(o)r14，其中r14是如上定义通式(i)中的r10。特别适合的r14基团是如上定义的r10基团。或者，r5可以是在碱性环境中稳定的保护的oh基团。此类基团的实例包括osi(r16)3，其中r16各自独立地是如上定义的基团r13。在某些适合的通式(i)化合物中，独立或以任何组合：y1是键或具有1至3个碳原子并且任选被一个或两个r3基团取代的亚烷基；r4是c(o)or10、so3r10或oso3r10，其中r10如上定义，但更适合地是h、c1-6烷基或苄基；r5是h或oh。在某些更适合的化合物中，独立或以任何组合：r1是乙基；和/或r2是h；和/或y1是键、-ch2-或-ch2ch2-；和/或r4是c(o)or10，其中r10是h、c1-6烷基或苄基；和/或r5是h。本发明特别适合的化合物是(6β,5β)-3,7-二氧代-6-乙基-胆烷(cholan)-24-酸；及其c1-6烷基酯和苄基酯及其盐，特别是甲基酯和乙基酯。通式(i)化合物可以通过将通式(ii)化合物氧化而制备：其中y1、r1、r2、r4和r5如通式(i)中定义。氧化反应可以使用任何适合的方法进行。一种适合的方法是dess-martin过碘烷(periodinane)(1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰(benziodoxol))氧化作用，其可以在氯化溶剂例如氯仿或二氯甲烷中在约15至25℃的温度、适合地在室温进行。可选择的氧化方法是使用次氯酸盐、例如次氯酸钠在酸性条件(例如乙酸所提供)下的氧化作用。该反应可以在水性溶剂和0至15℃的温度、更通常在约0至10℃的温度进行。其它氧化方法包括使用重铬酸钠或更通常是三氧化铬在稀硫酸中的jones反应。已知该方法是对于胆酸羟基清洁转化为相应的酮基衍生物而言是可信的(bortolini等人,j.org.chem.,2002,67,5802)。可选择的氧化作用可以使用tempo((2,2,6,6-四甲基-哌啶-1-基)氧基)或其衍生物进行。该方法特别适合用于由其中r4为c(o)or10的通式(ii)化合物制备其中r4也是c(o)or10的通式(i)化合物，其中r10如上定义，但特别是h、c1-6烷基或苄基。用于由式(ii)化合物制备式(i)化合物的方法是新的并且其本身形成本发明的一部分。或者，式(i)化合物可以由其它通式(i)化合物制备。例如，其中r4是c(o)or10的通式(i)化合物可以被转化为其中r4为c(o)nr10r11、s(o)r10、so2r10、oso2r10、so3r10或oso3r10的通式(i)化合物。其中r4是so3r10的通式(i)化合物可以由其中r4是c(o)oh的通式(i)化合物合成，其通过wo2008/002573、wo2010/014836和wo2014/066819中所教导的方法来合成。因此，其中r4是c(o)oh的通式(i)化合物可以与c1-6烷酰氯或苯甲酰氯或与c1-6烷酸酐进行反应而保护oh基团。该保护的化合物可以接着与还原剂例如氢化物，适合的是氢化锂铝或硼氢化钠进行反应，以便将羧酸基团还原为oh。该醇基团可以使用classon等人,j.org.chem.,1988,53,6126-6130中描述的三苯基膦/咪唑/卤素法被卤素，例如溴或碘所代替。然后，该卤化的化合物可以与亚硫酸钠在醇溶剂中进行反应而得到含有so3-na+取代基的化合物。其中r4是so3r10的通式(i)化合物可以通过将上述保护的羧酸用氯硫酸还原而得到的醇，在碱例如三乙胺的存在下进行反应，而得到保护的三乙基铵盐。保护基可以使用上述碱水解而除去。将该羧酸还原后接着是将所产生的醇与氯亚硫酸进行反应而得到其中r4是oso2r10的通式(i)化合物。其中r4是c(o)nr10r11的通式(i)化合物可以由羧酸通过与式h-nr10r11的胺在适合溶剂中加热进行反应而制备。其中r4是c(o)nr10r11或oso3r10的通式(i)化合物也可以通过类似于festa等人,j.med.chem.,2014,57,8477-8495中描述的方法来制备。含有其它r4基团的通式(i)化合物可以由上述通式(i)化合物通过本领域技术人员熟悉的方法来制备。这些方法也形成本发明的一个方面。通式(ii)化合物可以通过将通式(iii)化合物还原而制备：其中r1、r2、r4和r5如通式(i)中定义；并且y是键或具有1至20个碳原子并且任选被一个或多个基团r3取代的亚烷基、亚链烯基或亚炔基连接基团，其中r3如通式(i)中定义。在一些通式(ii)化合物中，y是键。适合地，在通式(ii)化合物中，y是亚烷基或亚链烯基连接基团，其具有1至15个碳原子，更适合地1至12、1至10或1至8个碳原子，并且任选被一个或多个如上定义的基团r3取代。通常，r3各自独立地是卤代、or8或nr8r9；其中r8和r9各自独立地选自h、甲基或乙基，特别是h或甲基。在一些适合的通式(ii)化合物中，y是未取代的亚烷基或亚链烯基连接体，其具有1至15个碳原子，更适合地1至12、1至10或1至8个碳原子。y基团的特别示例包括键、-ch2-、-ch2ch2-、-ch＝ch-或-ch＝c(ch3)-。该还原反应可以是氢化反应，通常是催化氢化反应。催化氢化反应中适合的催化剂包括钯/碳、钯/碳酸钙、钯/氧化铝、铂/钯或雷尼镍催化剂。该反应可以在有机溶剂中进行，其可以是醇溶剂，例如甲醇、乙醇或异丙醇；乙酸乙酯；吡啶；乙酸；环戊基甲基醚(cpme)或n,n-二甲基甲酰胺(dmf)。该有机溶剂可以任选与共溶剂例如丙酮或水混合，和/或还可以加入碱例如三乙胺。催化剂和溶剂的选择影响通式(ii)所需产物与其通式(xxx)异构体的比例：其还影响式(xxxi)中间体转化为产物的速率：更适合地，使用钯/碳或钯/碳酸钙催化剂。典型地，在催化剂中，钯以相对于基质重量(其中该基质是碳、碳酸钙等)的5-10重量％的量存在。给予(ii):(xxx)优越比例的溶剂包括甲醇、乙醇和dmf，特别是甲醇和dmf。当甲醇作为溶剂使用时，其可以单独或在碱例如三乙胺的存在下使用。适合地，使用的三乙胺的量是亚化学计量的量，典型地相对于通式(iii)起始材料的量的0.1至0.5当量。在三乙胺的存在下的甲醇给予通式(ii)所需产物与通式(xxx)异构体的特别高的比例。以甲醇作为溶剂进行的反应可以在约-30至25℃的温度进行，并且温度对于(ii):(xxx)的比例影响极小。当使用dmf作为溶剂时，其可以与共溶剂例如丙酮、tbme、thf、乙腈或丙酮/水混合。任选地，该溶剂含有碱例如三乙胺，呈亚化学计量，典型地相对于通式(iii)起始材料的量的0.1至0.5当量。使用dmf作为溶剂来进行的反应比在甲醇中进行的反应在温度方面似乎更敏感，并且(xix):(xxx)的比例随着温度升高而降低。适合地，因而该反应在-30至0℃、更适合地-20至-10℃的温度来进行。已经发现氢压力对于选择性影响很小并且因此氢压力适合地为约1个大气压。类似地，稀释似乎不会对选择性产生重大影响，并且因此溶剂可以以任何方便的量使用。通式(iii)化合物的氢化作用也将还原任何烯键，如果存在时，在连接体y中。通式(iii)化合物可以由通式(iv)化合物通过用有机金属试剂的选择性烷基化而制备：其中r2、r4及r5如通式(i)中定义，并且y如通式(iii)中定义。适合的有机金属试剂包括gilman试剂，其通过将通式(xxiv)的烷基锂化合物与亚铜(i)盐，特别是卤化亚铜(i)例如碘化亚铜(i)反应而形成：r1-li(xxiv)其中r1如通式(i)中定义；该反应可以在有机溶剂例如四氢呋喃、其它醚例如乙醚或其混合物中进行。或者，该加成可以使用grignard试剂r1mgx来进行，其中r1如通式(i)中定义，并且x是卤化物，例如乙基溴化镁，并且该反应适合地在锌(ii)盐例如氯化锌和催化量的亚铜(i)或铜(ii)盐或复合物，例如氯化亚铜(i)、氯化铜(ii)或乙酰丙酮酸亚铜(i)或乙酰丙酮酸铜(ii)(acac)复合物存在下进行。该反应可以在有机溶剂，例如醚，例如thf、2-甲基thf、甲基叔丁基醚(tbme)、乙醚中进行。令人惊奇地，该反应温度并非特别显著，而在某些情况下，该反应可以在降低温度，例如在约-25至0℃进行，其也成功地在高达约55℃的较高温度进行。由式(ii)化合物制备式(i)化合物的方法是新的并且其本身形成本发明的一部分。该方法特别适用于由其中r4是c(o)or10的通式(iii)化合物来制备其中r4也是c(o)or10的通式(ii)化合物，其中r10如上定义，但特别是h、c1-6烷基或苄基。通式(iv)可以由式(v)化合物制备：其中r2、r4和r5如通式(i)中定义，并且y如通式(iii)中定义；通过例如使用单过氧酞酸盐(mmpp)或3-氯过氧苯甲酸(mcpba)进行氧化反应而制备。使用mmpp的反应可以在有机溶剂，例如乙酸乙酯中进行，并且如果使用mcpba，则反应可以在溶剂，例如二氯甲烷或甲苯中进行。适合地，反应在溶剂的回流温度或稍低于溶剂的回流温度进行。通式(v)化合物可以由通式(vi)化合物通过与氧化剂例如氯醌进行反应而制备：其中r2、r4和r5如通式(i)中定义，并且y如通式(iii)中定义。该反应可以在酸性条件下，例如在乙酸存在下，并且在有机溶剂例如甲苯中进行。一些通式(iv)、(v)和(vi)化合物是已知的，并且例如uekawa等人在biosci.biotechnol.biochem.,2004,68,1332-1337中描述了由豆甾醇合成(22e)-3-氧代-4,22-胆二烯-24-酸乙酯，接着将其转化为(22e)-3-氧代-4,6,22-胆三烯-24-酸乙酯，其具有下式：然后uekawa等人继续描述了将该化合物转化为(6α,7α,22e)-6,7-环氧基-3-氧代-4,22-胆二烯-24-酸乙酯，即通式(iii)化合物，其中r2和r5是h，y是-ch＝ch-，并且r4是c(o)och2ch3。其它通式(iv)、(v)和(vi)化合物可以通过类似方法由与豆甾醇相似的植物甾醇来制备。豆甾醇和其它植物甾醇是植物的甾醇并且是易于获得或可以通过已知途径制备的。通式(vi)化合物也可以由通式(viia)化合物通过与溴化锂和碱例如碳酸锂进行反应而制备：其中r2、r4和r5如通式(i)中定义，并且y如通式(iii)中定义；该反应可以在溶剂例如n,n-二甲基甲酰胺(dmf)中并且在约120至180℃的温度进行。通式(viia)化合物可以通过使用例如在乙酸中的溴将通式(vii)化合物溴化而得到：其中r2、r4和r5如通式(i)中定义，并且y如通式(iii)中定义。通式(vii)化合物可以由通式(viii)化合物通过氧化反应，典型地用基于铬的氧化剂或用次氯酸钠进行而制备：其中r2、r4和r5如通式(i)中定义，并且y如通式(iii)中定义。其中r4是c(o)or10(其中r10是c1-6烷基或苄基)的通式(viii)化合物可以由其中r4是c(o)oh的通式(vii)化合物，通过酯化反应，典型地通过与适合的醇在酸性条件下反应而制备。其中r4是c(o)oh并且r5是h的通式(viii)化合物可以由通式(ix)化合物通过与还原剂，典型地是肼，在碱性条件下并且在醇或羟基乙酸溶剂，例如二甘醇中进行反应而制备：其中r2和y如通式(i)中定义；r4是c(o)or10，其中r10是c1-6烷基或苄基；并且r12是保护的oh。其中r12是保护的oh基团，其在碱性条件下是稳定的，该反应之后可以是除去保护基r12而剩下oh基团的反应。oh的保护基讨论如上，并且例如r12可以是基团c(o)r14，其中r14如上定义，特别地是c1-6烷基或苄基。甲硅烷基醚也是适合的，并且在此情况中，r2和/或r5可以独立地是基团si(r16)3，其中r16如上定义，但特别是c1-6烷基或苯基。其它适合的oh保护基是本领域技术人员众所周知的(参见wuts,pgm和greene，tw(2006)“greene’sprotectivegroupsinorganicsynthesis”,第四版,johnwiley&sons,inc.,hoboken,nj,usa)。特别适合的r12基团包括在碱的存在下不稳定的基团，因为这去除了对于除去保护基的额外步骤的需求。在碱性条件下不稳定的基团r12的实例是基团c(o)r14，其中r14如上定义，并且特别是c1-6烷基或苄基。或者，该反应可以用2个步骤来进行，以便通式(viii)化合物与通式(xxxii)化合物进行反应：r20-nh-nh2(xxxii)其中r20是离去基团，例如甲苯磺酰基或甲磺酰基；得到通式(xxxiii)化合物：接着是与适合的还原剂进行的还原反应。可用于该反应的还原剂的实例包括氢化物例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化锂铝等。通式(ix)化合物可以由通式(x)化合物通过与氧化剂，例如次氯酸钠，进行反应而制备：其中r2如通式(i)中定义，并且y如通式(iii)中定义；r4是c(o)or10，其中r10是c1-6烷基或苄基；并且r12如上定义，特别是-c(o)c1-6烷基。该反应可以在酸性条件，例如在乙酸的存在下，并且在有机溶剂例如乙酸乙酯中进行。通式(x)化合物可以由通式(xi)化合物通过与适合引入保护基r12的试剂进行反应而制备：其中r2如通式(i)中定义，并且y如通式(iii)中定义；r4是c(o)or10，其中r10是c1-6烷基或苄基。例如，当r12是c(o)r14时，通式(xi)化合物可以与羧酸酐或酰基氯，在弱碱例如吡啶的存在下，适合地由4-二甲基氨基吡啶(dmap)催化而进行反应。该反应可以在溶剂例如乙酸乙酯中进行。通式(xi)化合物可以通过将通式(xii)化合物酯化而制备：其中r2如通式(i)中定义，并且y如通式(iii)中定义；该反应可以通过将通式(xii)的酸与适合的醇在酸性条件下反应而进行。通式(xii)化合物是已知的。例如，通式(xii)化合物(其中y是-ch2ch2-并且r2是h)是脱氧胆酸，其易于由数个来源获得。具有不同定义的y和r2的其它胆汁酸可以作为替代的起始材料使用。通式(vi)化合物的替代途径如方案1所示，其中雄烯二酮被转化为通式(v)化合物，其中r2和r5是h；r4是-c(o)och3并且y是-ch2ch2-或-ch＝ch-。方案1通式(v)化合物(其中y是亚链烯基)的替代途径是通过使用烯化反应(olefination)，例如通式(xiii)化合物的horner-wadsworth-emmons(hwe)烯化反应：其中r2和r5如通式(i)中定义；其使用通式(xiv)化合物：其中r10如通式(i)中定义。该反应可以在标准hwe条件下进行，例如使用碱例如氢化钠。通式(xv)化合物是易于获得的或者可以通过本领域技术人员已知的方法制备。其它烯化反应例如tebbe烯化反应、wittig反应或julia-kocienski烯化反应也将产生通式(iii)化合物，其中y为亚链烯基。此类烯化反应是本领域化学家熟悉的。通式(xiii)化合物可以通过将通式(xv)化合物与臭氧进行反应而制备其中r2和r5如通式(i)中定义，并且r15是c1-6烷基。此类型的反应实例在us2,624,748中给出。通式(xv)化合物可以通过将通式(xvi)化合物与酸在溶剂例如甲醇中进行反应而制备：其中r2和r5如通式(i)中定义，并且r15是c1-6烷基。通式(xvi)化合物可以通过将通式(xvii)化合物使用oppenauer氧化进行氧化而制备：其中r2和r5如通式(i)中定义，并且r15是c1-6烷基。将通式(xvii)化合物转化为通式(xv)化合物的实例在shepherd等人,j.am.chem.soc.1955,77,1212-1215和goldstein,j.med.chem.1996,39,5092-5099中教导。通式(xvi)化合物的一个实例是麦角甾醇，其是真菌性甾醇并且下列方案2显示了麦角甾醇转化为通式(iv)化合物的方法，其中r2和r5都是h，y是ch＝ch2并且r4是c(o)or10，其中r10是乙基。方案2如同通式(i)化合物，通式(ii)至(xii)、(viia)和(xxxiii)化合物，其中r4是c(o)r10、c(o)nr10r11、s(o)r10、so3r10或oso3r10，可以由其中r4是c(o)or10的相应化合物，通过与适合的试剂使用本领域技术人员众所周知的方法进行反应而制备。例如，在wo2008/002573和wo2010/014836中描述的方法或类似于在classon等人,j.org.chem.,1988,53,6126-6130和festa等人,j.med.chem.,2014,57,8477-8495中描述的方法。通式(i)化合物是通式(xx)化合物的合成前体：其中r1、r4和y1如通式(i)中定义；r2是h、卤代或oh；并且r5a是h或oh。该通式(i)化合物可以经由通式(xxi)中间体在二步骤中如下所述转化为通式(xx)化合物。因此，在本发明的另一方面，提供了制备通式(xx)化合物的方法，该方法包括：i.将通式(i)化合物差向异构化而得到通式(xxi)化合物：其中r1、r4和y1如通式(i)中定义；并且r2是h、卤代或oh或在碱性条件下稳定的保护的oh基团；并且r5b是h或oh或在碱性条件下稳定的保护的oh基团；和ii.使用适合的还原剂将通式(xxi)化合物还原，并且其中r2和/或r5b是保护的oh，将保护基除去，得到如上定义的通式(xx)化合物，其中保护基的除去可以在该还原反应之前或之后进行；和任选地iii.将通式(xx)化合物转化为另一通式(xx)化合物。通式(xx)化合物是fxr和tgr5的有效激动剂并且包括奥贝胆酸，其是其中r1是乙基，r2和r5a都是h，y1是-ch2ch2-并且r4是c(o)oh的通式(xx)化合物。在通式(xix)至(xxi)化合物中，y1、r1和r4的更适合的含义如通式(i)中定义。步骤(i)的差向异构化反应适合地包括用碱处理通式(i)化合物。通式(i)化合物可以溶解于醇溶剂中，任选地与水混合和与碱例如氢氧化钠或氢氧化钾或醇钠或醇钾，典型地是乙醇化物接触。在其中r4是c(o)or10的通式(i)化合物，其中r10是c1-6烷基或苄基并且其中使用强碱，例如氢氧化钠或氢氧化钾的情况中，步骤(i)的差向异构化反应可以通过水解而得到r4是c(o)oh的通式(xxi)化合物而完成。在通式(i)化合物中，如果r2和/或r5是保护的oh，例如基团oc(o)or14，其中r14如上定义但特别是c1-6烷基或苄基，其将在差向异构化反应步骤中除去而得到其中r2和/或r5b是oh的通式(xxi)化合物。其它在碱性条件下是稳定的保护的oh基团(例如基团osi(r16)3，其中r16各自独立地如上定义，但特别是c1-6烷基或苯基)，可以在步骤(ii)之前或之后除去。在步骤(ii)中，该还原剂典型地是氢化物，例如硼氢化钠，其可以用于溶剂，例如四氢呋喃与水的混合物中。典型地，该反应在碱性条件下进行，例如在强碱例如氢氧化钠或氢氧化钾的存在下并且在约0至110℃的温度，更通常60至100℃进行。其中r4是c(o)oh的通式(xx)化合物可以通过将其中r4是c(o)oh的通式(xxi)化合物还原而制备。其中r4是c(o)r10、c(o)nr10r11、s(o)r10、so2r10或oso2r10的通式(xx)和(xxi)化合物可以由相应的其中r4是c(o)or10的化合物，通过与适合的试剂，使用本领域技术人员众所周知的方法进行反应而制备。其中r4是so3r10的通式(xx)和(xxi)化合物可以由其中r4是c(o)oh的通式(xx)和(xxi)化合物，通过wo2008/002573、wo2010/014836和wo2014/066819中教导的方法来合成。因此，其中r4是c(o)oh的通式(xx)或(xxi)化合物可以与c1-6烷酰氯或苯甲酰氯或与c1-6烷酸酐进行反应而保护oh基团。然后，该保护的化合物可以与还原剂例如氢化物，适合地是硼氢化钠进行反应以便将羧酸基团还原为oh。该醇基团可以用卤素，例如溴或碘代替，使用classon等人,j.org.chem.,1988,53,6126-6130中描述的三苯基膦/咪唑/卤素方法。然后，该卤化的化合物可以与亚硫酸钠在醇溶剂中进行反应而得到含有so3-na+取代基的化合物。其中r4是oso3r10的通式(xx)或(xxi)化合物可以通过将还原保护的羧酸而得到的醇与氯硫酸在碱例如三乙胺的存在下进行反应而得到保护的三乙铵盐。保护基可以如上所述用碱水解而除去。将羧酸还原之后，接着将所产生的醇与氯亚硫酸进行反应而得到其中r4是oso2r10的通式(xx)或(xxi)化合物。其中r4是c(o)nr10r11的通式(xx)或(xxi)化合物可以由羧酸通过与式h-nr10r11的胺在适合的溶剂中加热进行反应而制备。其中r4是c(o)nr10r11或oso3r10的通式(xix)至(xxi)化合物也可以通过类似于festa等人,j.med.chem.,2014,57(20),8477-8495中描述的方法来制备。这些方法也形成本发明的一方面。其中r4是c(o)r10的通式(xx)或(xxi)化合物可以通过将其中r4是c(o)or10的化合物使用1当量的二异丁基氢化铝(dibal)还原而得到其中r4是c(o)h的醛(参见，例如wo2011/014661)。或者，醛可以通过将如前所述的其中r4是oh的保护的化合物氧化而制备。该氧化反应可以是swern氧化反应，其使用草酰氯和二甲亚砜接着使用三甲胺而进行(参见，例如xiang-dongzhou等人,tetrahedron,2002,58,10293-10299)。或者，该氧化反应可以使用氧化剂例如吡啶氯铬酸盐(pcc)来进行，如carnell等人(j.med.chem.,2007,50,2700-2707)中描述的。其中r4是c(o)r10，其中r10不为氢的通式(i)化合物可以通过已知方法，例如通过将其中r4是c(o)h的醛与适合的grignard试剂进行反应，接着通过氧化反应而得到。此类方法是本领域技术人员众所周知的。本发明现在将更加详细地参照实施例来描述。在实施例中，使用下列缩略语：acoh乙酸cpme环戊基甲基醚dmfn,n-二甲基甲酰胺etoac乙酸乙酯etoh乙醇ipa异丙醇meoh甲醇net3三乙胺nbuoac乙酸正丁酯tbme叔丁基甲基醚thf四氢呋喃tlc薄层色谱实施例1至4-(6β,5β,7α)-6-乙基-7-羟基-3-氧代-胆烷-24-酸乙酯由豆甾醇的合成实施例1-(22e)-3-氧代-4,6,22-胆三烯-24-酸乙酯的合成起始材料(22e)-3-氧代-4,22-胆二烯-24-酸乙酯由豆甾醇根据uekawa等人,biosci,biotechnol,biochem.,2004,68,1332-1337中描述的方法来制备。将(22e)-3-氧代-4,22-胆二烯-24-酸乙酯(1.00kg，2.509mol；1当量)添加至反应容器中，接着在搅拌下将acoh(3体积，3.0l)和甲苯(1体积，1.0l)加入。然后将氯醌(0.68kg，2.766mol；1.1当量)加入并且将反应混合物加热至100℃，并且维持在此温度达1-2小时(ipc，通过tlc在二氧化硅上，洗脱液3:7etoac:庚烷；起始材料：rf0.50，产物：rf0.46；用茴香醛染色可见)。然后将混合物在冰/水浴中冷却至10℃并且将产生的固体过滤出来。将滤饼用预混的3:1acoh:甲苯(4×0.5体积)在5℃±4℃洗涤并且将滤液在高至70℃的真空中浓缩。将残留物溶解于丙酮(3体积)，然后将3％w/wnaoh水溶液(10体积)在搅拌下滴加，将温度维持在低于30℃(放热)。将产生的悬浮液冷却至10-15℃并且搅拌30分钟。通过过滤收集固体并且将该滤饼用预混的1:1丙酮:水(1×2体积，然后3×1体积)洗涤。将滤饼(黄褐色固体)在70-75℃真空中干燥，672g(产率68％)。该化合物的特征与文献中公布的数据一致。实施例2-(6α,7α,22e)-6,7-环氧基-3-氧代-4,22-胆二烯-24-酸乙酯在回流下将80％mmpp(双(单过氧酞酸)镁六水合物，197.0g，约318.6mmol)以四等份在30分钟间隔加入至(22e)-3-氧代-4,6,22-胆三烯-24-酸乙酯(58.0g，146.3mmol)的etoac(1.0l)溶液中。将悬浮液在回流下剧烈搅拌5小时并且在环境温度再搅拌16小时。然后将反应加热至回流并且再搅拌6小时。将混合物冷却至约50℃并且将固体过滤并且用热etoac(200ml)冲洗。随后将滤液用20％nahso3水溶液(100ml)，1mnaoh水溶液(100ml、然后200ml)和10％nacl水溶液(250ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并且真空浓缩。将残留物(黄色固体)在少量体积的etoac中在60℃结晶出来而得到灰白色/淡黄色结晶的环氧产物(25.7g，产率43％，棱晶)。该化合物的特征与文献中公布的数据一致。实施例3-(6β,7α,22e)-6-乙基-7-羟基-3-氧代-4,22-胆二烯-24-酸乙酯的合成方法1：在氩气覆盖下，在冷却至-78℃的cui(1.40g，7.35mmol)的乙醚(10ml)悬浮液中加入etli(28.8ml，14.4mmol，0.5m在苯/环己烷中的溶液)。将所形成的白色浓悬浮液温至0℃，搅拌5分钟(形成深色溶液)并且冷却至-78℃。制备(6α,7α,22e)-6,7-环氧基-3-氧代-4,22-胆二烯-24-酸乙酯(1.00g，2.42mmol)的乙醚/thf(24ml，3∶1)溶液，并且添加至含有有机铜酸盐(organocuprate)的容器中。使用thf(1ml)来冲洗该含有环氧化物溶液并且添加有有机铜酸盐的容器。将反应混合物历经30分钟温至-4℃，然后将反应通过tlc(二氧化硅，1∶1etoac∶庚烷)完成。在约-4℃再搅拌30分钟后，将饱和nh4cl水溶液加入，并且将该混合物历经30分钟搅拌。将混合物转移至分液漏斗并且将水相除去，伴随着固体材料存在于界面。将有机相用5wt％nahco3水溶液(2×50ml)和水(1×50ml)洗涤。使用tbme(50ml)来萃取来自反应物的原始水相和合并的洗涤液。将合并的有机相浓缩，并且将残留物通过色谱，使用二氧化硅(25g)作为固定相(用在庚烷中的0-30％etoac梯度洗脱)纯化，得到(6β，7α,22e)-6-乙基-7-羟基-3-氧代-4,22-胆二烯-24-酸乙酯(0.63g，59％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ＝6.82(1h，dd，j＝15.6，8.9，c22h)，5.75(1h，s，c4h)，5.74(1h，d，j＝15.6，c23h)，4.17(2h，q，j＝7.1，och2ch3)，3.72(1h，brs，c7h)，2.52-2.25(5h，m)，2.05-1.98(2h，m)，1.82-1.10(23h，m)，0.91(3h，t，j＝7.4，ch3)，0.77(3h，s，ch3).13cnmr(100mhz，cdcl3)：δ＝199.2，171.2，167.1，154.5，128.4，119.0，71.9，60.1，55.3，54.9，49.9，44.3，42.7，39.6，39.1，38.3，37.4，35.6，34.0，28.0，26.3，23.6，20.8，19.7，19.2，14.2，12.8，12.0：(ir)vmax(cm-1)：3467，2939，2870，1716，1651，1457，1268，1229，1034；hrms(esi-tof)m/z：(m+h)+c28h43o4计算值：443.3161；实测值：443.3156.mp＝59.4-62.9℃方法2将zncl2(32.84g，240.9mmol)在180℃真空中缓慢搅拌干燥2小时。将烧瓶在氩气气氛下冷却至室温，并且将残留物溶解于thf(520ml)中，并且经由导管转移至装设有机械搅拌器和温度探测器的三颈反应烧瓶中。将该溶液在冰浴中冷却至0-3℃并且历经20分钟滴加etmgbr在et2o中的3m溶液(80ml，240.0mmol)，将内部温度维持在低于10℃。在添加约1/3的grignard溶液后观察到形成白色沉淀(活性锌酸盐物质)。将该混合物在0℃搅拌1.2小时，然后滴加入环氧化物(6α,7α,22e)-6,7-环氧基-3-氧代-4,22-胆二烯-24-酸乙酯(43.0g，104.2mmol)的thf(300ml)溶液，将内部温度维持在低于10℃。然后将固体cucl(1.03g，0.104mmol)在剧烈搅拌下分为两等份加入。10分钟后，将冷却浴除去并且继续在环境温度再搅拌1.2小时。将反应通过在<15℃滴加饱和nh4cl水溶液(800ml)并且搅拌0.5小时而猝灭。将混合物过滤并且将固体用tbme(150ml)冲洗。将各相分离并且将水相用tbme2×250ml萃取。将合并的有机萃取物用10％nacl水溶液(2×200ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并且真空浓缩，得到43.7g呈黄色泡沫状的粗制(6β,7α,22e)-6-乙基-7-羟基-3-氧代-4,22-胆二烯-24-酸乙酯。方法3在zncl2的thf溶液(0.5m，8.7ml，4.85mmol，0.9当量)中加入无水thf(8.0ml)，然后将内容物冷却至-25℃。历经30分钟，将etmgbr的tbme溶液(1.0m，8.7ml，8.70mmol，1.8当量)加入并且将混合物在-25℃搅拌45分钟。将固体cucl(24mg，0.49mmol，0.05当量)一次性加入，并且历经30分钟，滴加(6α,7α,22e)-6,7-环氧基-3-氧代-4,22-胆二烯-24-酸乙酯(2.0g，4.85mmol)的thf(8.0ml)溶液。在加入(6α,7α,22e)-6,7-环氧基-3-氧代-4,22-胆二烯-24-酸乙酯期间半途将剩余的固体cucl(24mg，0.49mmol，0.05当量)加入。将反应在-25℃搅拌1小时，(tlc1:1庚烷:etoac，通过uv可见并且使用铈钼酸铵染色展开)，然后历经10分钟将另外的在tbme中的etmgbr(1.0m，2.9ml，2.91mmol，0.6当量)加入。将反应在-25℃搅拌0.5小时，然后通过添加饱和nh4cl水溶液(5ml)猝灭，将温度维持在低于-5℃。将无机盐过滤出来，用tbme冲洗并且将滤液相分离。将水层用tbme萃取，然后将合并的有机萃取物用饱和nh4cl水溶液(3×5ml)和10％盐水(3×6ml)洗涤。将有机相在40℃真空浓缩，得到呈黄色泡沫状的粗制(6β,7α,22e)-6-乙基-7-羟基-3-氧代-4,22-胆二烯-24-酸乙酯(1.91g)。方法4在zncl2的thf溶液(0.5m，8.7ml，4.85mmol，0.9当量)中加入无水thf(8.0ml)，然后将内容物加热至40℃。历经30分钟，将etmgbr的tbme溶液(1.0m，8.7ml，8.70mmol，1.8当量)加入并且将混合物在40℃搅拌45分钟。将固体cucl(24mg，0.49mmol，0.05当量)一次性加入，并且历经30分钟，滴加(6α,7α,22e)-6,7-环氧基-3-氧代-4,22-胆二烯-24-酸乙酯(2.0g，4.85mmol)的thf(8.0ml)溶液。在加入(6α,7α,22e)-6,7-环氧基-3-氧代-4,22-胆二烯-24-酸乙酯期间半途将剩余的固体cucl(24mg，0.49mmol，0.05当量)加入。将反应在40℃搅拌1小时(tlc1:1庚烷:etoac，通过uv可见并且使用铈钼酸铵染色展开)，然后通过滴加饱和nh4cl水溶液(5ml)猝灭。将无机盐过滤出来，用tbme冲洗并且将滤液相分离。将水层用tbme萃取，然后将合并的有机萃取物用饱和nh4cl水溶液(3×5ml)和10％盐水(3×6ml)洗涤。将有机相在40℃真空浓缩，得到呈黄色泡沫状的粗制(6β,7α,22e)-6-乙基-7-羟基-3-氧代-4,22-胆二烯-24-酸乙酯(2.08g)。方法5在zncl2的thf溶液(0.5m，8.7ml，4.85mmol，0.9当量)中加入无水thf(8.0ml)，然后将内容物冷却至-15℃。历经30分钟，将etmgbr的thf溶液(1.0m，8.7ml，8.70mmol，1.8当量)加入，并且将该混合物在-15℃搅拌45分钟。将固体cucl(24mg，0.49mmol，0.05当量)一次性加入，并且历经30分钟，滴加(6α,7α,22e)-6,7-环氧基-3-氧代-4,22-胆二烯-24-酸乙酯(2.0g，4.85mmol)的thf(8.0ml)溶液。在加入(6α,7α,22e)-6,7-环氧基-3-氧代-4,22-胆二烯-24-酸乙酯期间半途将剩余的固体cucl(24mg，0.49mmol，0.05当量)加入。将反应在-15℃搅拌1小时，(tlc1:1庚烷:etoac，通过uv可见并且使用铈钼酸铵染色展开)，然后将额外的在thf中的etmgbr(1.0m，4.35ml，4.36mmol，0.9当量)历经15分钟加入，然后通过滴加饱和nh4cl水溶液(5ml)猝灭。将无机盐过滤出来，用tbme冲洗并且将滤液相分离。将水相用tbme萃取，然后将合并的有机萃取物用饱和nh4cl水溶液(3×5ml)和10％盐水(3×6ml)洗涤。将有机相在40℃真空浓缩，得到呈黄色泡沫状的粗制(6β，7α，22e)-6-乙基-7-羟基-3-氧代-4，22-胆二烯-24-酸乙酯(1.94g)。实施例4-(6β，5β,7α)-6-乙基-7-羟基-3-氧代-胆烷-24-酸乙酯的合成方法1在10wt.％pd/c(50％湿，20mg，8.6mol％)的dmf(2ml)悬浮液中加入(6β，7α，22e)-6-乙基-7-羟基-3-氧代-4,22-胆二烯-24-酸乙酯(50mg，0.11mmol)的dmf(3ml)溶液，并且将反应混合物冷却至0℃。将烧瓶抽空，然后在剧烈搅拌下充入氢气三次。3小时后，将该烧瓶抽空，然后充入氩气，并且将混合物通过注射式过滤器过滤。将该混合物在tbme(30ml)和h2o(20ml)之间分配。将有机相干燥(na2so4)并且真空浓缩。该粗产物(50mg)为(6β，5β,7α)-6-乙基-7-羟基-3-氧代-胆烷-24-酸乙酯的5β与5α异构体的14∶1混合物(通过1hnmr分析)，产率92％。1hnmr(700mhz，cdcl3)：δ＝4.12(2h，q，j＝7.1，och2ch3)，3.71(1h，brs，c7h)，3.34(1h，dd，j＝15.5，13.6，c4h)，2.39-2.32(2h，m)，2.24-2.20(1h，m)，2.14-2.09(2h，m)，2.03-1.91(4h，m)，1.83-1.79(2h，m)，1.68-1.63(2h，m)，1.58(1h，s)，1.55-1.12(19h，m)，1.04(3h，s)，0.95-0.93(6h，m)，0.88(1h，j＝7.0)，0.71(3h，s).13cnmr(100mhz，cdcl3)：δ＝213.5，174.2，72.1，60.2，55.9，50.2，49.8，47.0，46.7，42.7，39.5，37.7，36.3，36.0，35.7，35.3，34.2，31.3，31.0，28.1，27.7，24.4，23.8，20.8，18.3，14.2，13.9，11.8.(ir)vmax(cm-1)：3514，2939，2870，1710，1462，1377，1159，1099，1032：hrms(esi-tof)m/z：(m-h2o+h)+c28h45o3计算值：429.3369；实测值：429.3363.方法2将(6β，7α，22e)-6-乙基-7-羟基-3-氧代-4,22-胆二烯-24-酸乙酯(20.0g)溶解于dmf(400ml)中并且在氩气下添加至固体10wt.％pd/c(50％湿，10.0g)中。将混合物在冰-盐浴中冷却至约-15℃，并且将烧瓶抽空，然后在剧烈搅拌下充入氢气三次。将该混合物在氢气气氛下搅拌6小时，然后将烧瓶抽空，充入氩气并且通过硅藻土垫过滤。将催化剂用400ml的tbme冲洗。将滤液用10％nacl水溶液(400ml)洗涤并且将水相用tbme(400ml)萃取。将合并的有机相用10％nacl水溶液(3×200ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并且真空浓缩，得到呈淡黄色油状物的粗制(6β,5β,7α)-6-乙基-7-羟基-3-氧代-胆烷-24-酸乙酯(20.0g，约28:1的5hβ:5hα比例)。方法3将10％pd/c在氩气气氛下添加至不锈钢夹套式反应容器中；将dmf(20ml)加入，接着加入来自实施例3的粗制(6β,7α,22e)-6-乙基-7-羟基-3-氧代-4,22-胆二烯-24-酸乙酯(大约72.6mmol)的dmf(130ml)溶液。将反应混合物在剧烈搅拌(1200rpm)下冷却至-25℃(历经大约40分钟)。将反应容器抽空，并且充入氢气(10-12巴)三次。将混合物在氢气气氛下(10-12巴)搅拌16小时。将该容器抽空，吹入氩气并且在搅拌下温至20℃。反应混合物的tlc(1:1庚烷:etoac，使用铈钼酸铵或香草醛浸液展开，rf值：起始材料＝0.42，产物＝0.67)显示起始材料完全消耗。将该悬浮液用ch3cn(120ml)和h2o(30ml)稀释，并且将该悬浮液通过双层gfa滤纸过滤，并且将滤饼用ch3cn(60ml)冲洗。该混合物未经进一步纯化用于下一步骤中。该混合物含有大约5％的5h-α异构体。最优化此实施例的氢化反应通过下面所示的中间体来进行并且生成所需的5hβ化合物和其5hα异构体两者。进行溶剂和催化剂筛选，以确定形成最大产率和5hβ异构体与5hα异构体为最大比例时的反应条件。该溶剂筛选使用10wt.％pd/c催化剂来进行并且该反应在室温和氢气气氛压力下进行。该反应在meoh中在net3的存在下进行时比在纯meoh中进行时更具有选择性，而添加10％的h2o时，降低了5βh的选择性。在dmf中反应提供最佳的β:α比例。在吡啶中反应时，形成所需产物的转化差，主要以起始材料和中间体存在于混合物中。溶剂5hβ:α比例ameoh4:1bmeoh:h2o2:1cmeoh:net37:1detoh3:1eipa2:1fetoac2:1g吡啶2:1hacoh1:1icpme1:1jdmf9:1在dmf和meoh中的反应在一定温度范围试验。对于在dmf中进行的反应，温度对于选择性有实质性的影响(选择性随着温度升高而降低)，而在meoh中的反应观察到差别很小。在dmf和meoh中的反应在商购可获得的5和10wt.％pd催化剂的范围在碳、碳酸钙、硫酸钡和氧化铝支持物上试验。该反应在10倍体积的溶剂中在-15℃在氢气气氛压力下进行。在dmf中进行反应时，压力对于选择性的影响比温度小。稀释对选择性的影响可以忽略。实施例5至14-(6β,5β,7α)-6-乙基-7-羟基-3-氧代-胆烷-24-酸乙酯由脱氧胆酸的合成实施例5-(3α,5β)-3-乙酰氧基-12-氧代-胆烷-24-酸甲酯的合成在脱氧胆酸(500g，1.27mol)的meoh(1.5l)溶液中加入h2so4(0.68ml，12.7mmol)并且将反应加热至64℃直到完成为止。将反应冷却至55℃并且将吡啶(2.06ml，25.4mmol)加入。将meoh(800ml)通过蒸馏除去并且将反应冷却至50℃。将etoac(500ml)加入并且继续蒸馏。重复共蒸发直到meoh含量<0.5％。将反应冷却至40℃并且将etoac(1.0l)加入，接着加入吡啶(134ml，1.65mol)和dmap(1.1g，8.89mmol)。滴加乙酸酐(150ml，1.58mmol)，并且将反应容器在40℃搅拌直到完成为止。将反应冷却至22℃并且将2mh2so4水溶液(1500ml)加入而将温度维持在低于25℃。将水相除去并且将有机相用水(1.2l)、饱和nahco3水溶液(1.2l×2)和水(1.2l)洗涤。将acoh(1.0l)添加至有机层，接着加入nabr(6.6g，63.5mmol)。滴加16.4％naocl水溶液(958ml，2.54mol)并且维持反应温度低于25℃。将反应搅拌直到完成为止，然后冷却至10℃并且搅拌90分钟。将产生的固体通过过滤收集，用水(3×500ml)洗涤并且将滤饼在40℃真空干燥。将固体由meoh(10体积)中结晶出来，得到呈灰白色固体的(3α,5β)-3-乙酰氧基-12-氧代-胆烷-24-酸甲酯(268g)。实施例6-(3α,5β)-3-乙酰氧基-胆烷-24-酸甲酯的合成将(3α,5β)-3-乙酰氧基-12-氧代-胆烷-24-酸甲酯(268g，0.6mol)在氩气下添加至反应容器中，接着加入acoh(1.8l)。然后将甲苯磺酰肼(190g，1.02mol)加入而将反应温度维持在25℃。将反应搅拌直到完成为止，然后将nabh4(113.5g，3.00mol)分批加入而将温度维持在低于25℃。将反应混合物搅拌直到完成为止，然后通过滴加水(1.34l)猝灭而将温度维持在低于25℃。将反应混合物搅拌30分钟，将产生的固体通过过滤收集，用水(3×270ml)洗涤并且将该固体在40℃真空干燥。将该固体由meoh(3体积)中结晶出来，得到呈灰白色固体的(3α,5β)-3-乙酰氧基-胆烷-24-酸甲酯(214.5g)。实施例7-(3α,5β)-3-羟基-胆烷-24-酸(石胆酸)的合成在(3α,5β)-3-乙酰氧基-胆烷-24-酸甲酯(214.5g，0.50mol)的ipa(536ml)溶液中加入水(536ml)和50％w/wnaoh(99g，1.24mol)。将反应加热至50℃并且搅拌直到完成为止。将2mh2so4在剧烈搅拌下缓慢加入直至达到ph2-3，然后将反应冷却至20℃。通过过滤收集所产生的固体，用水(3×215ml)洗涤，并且将产生的固体在40℃真空干燥，得到(3α,5β)-3-羟基-胆烷-24-酸(176.53g)。实施例8-(5β)-3-氧代胆烷-24-酸乙酯的合成在(3α,5β)-3-羟基-胆烷-24-酸(10g，26.5mmol)的etoh(50ml)溶液中加入h2so496％(14μl，0.27mmol)，然后将反应混合物加热至回流达16小时。然后将吡啶加入，将混合物搅拌30分钟并且在40℃真空浓缩。将残留物溶解于etoac(30ml)和acoh(10ml)中，然后将nabr(136mg，1.33mmol)加入。将溶液冷却至5℃并且滴加naocl9％(27ml，39.8mmol)而将温度维持在低于10℃。将生成的悬浮液温至环境温度并且搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃达10分钟，通过过滤收集固体并且用水(3×3体积)洗涤。将产生的固体在40℃真空干燥，得到(5β)-3-氧代胆烷-24-酸乙酯(7.83g)。实施例9-(4α,5β)-3-氧代-4-溴-胆烷-24-酸乙酯的合成历经15分钟在(5β)-3-氧代胆烷-24-酸乙酯(8.0g，19.9mmol)的acoh(84ml)溶液中滴加在acoh中的br2(16ml，21.9mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，然后用etoac(250ml)稀释，用水(2×200ml)洗涤并且在40℃真空浓缩。将粗制材料通过柱色谱纯化(30％庚烷:etoac)并且在40℃真空浓缩，得到呈苍白色的结晶固体(4α,5β)-3-氧代-4-溴-胆烷-24-酸乙酯(7.49g)。实施例10-(5β)-3-氧代-4-胆烯-24-酸乙酯的合成在(4α,5β)-3-氧代-4-溴-胆烷-24-酸乙酯(4.0g，8.33mmol)的dmf(40ml)溶液中加入li2co3(4.0g，1质量当量)和libr(2.0g，0.5质量当量)。将混合物加热至150℃达2小时，然后冷却至环境温度并且倒至水和冰(200g，50体积)和acoh(8ml)的混合物上。将产生的悬浮液搅拌15分钟，通过过滤收集固体，然后通过柱色谱纯化(30％庚烷:etoac)，得到呈苍白色结晶固体3-氧代-4-胆烯-24-酸乙酯(1.68g)。实施例11-3-氧代-4,6-胆二烯-24-酸乙酯的合成将3-氧代-4-胆烯-24-酸乙酯(2.23g，5.57mmol)添加至反应容器中，接着加入acoh(6.7ml)和甲苯(2.23ml)。将氯醌(1.5g，6.13mmol)加入并且将反应混合物加热至100℃达2小时(ipc，通过tlc，3:7etoac:庚烷；以茴香醛染色而可见)。将反应混合物冷却至10℃达10分钟，并且将产生的固体通过过滤除去。将滤饼用dcm(9体积)洗涤，然后将产生的滤液在40℃真空浓缩。将残留物溶解于丙酮(9体积)中，然后滴加3％w/wnaoh水溶液(27体积)而将温度维持在低于30℃。将产生的混合物在冰浴中冷却10分钟，并且通过过滤收集该固体。将滤饼用水(2×9体积)和丙酮:水2:1(4体积)洗涤。通过柱色谱纯化(0-30％庚烷:etoac)，得到呈苍白色的结晶固体3-氧代-4,6-胆二烯-24-酸乙酯(1.45g)。实施例12-(6α,7α)-6,7-环氧基-3-氧代-4-胆-烯-24-酸乙酯的合成将3-氧代-4,6-胆二烯-24-酸乙酯(1.37g，4.27mmol)添加至反应容器中，接着在搅拌下加入bht(23mg，0.13mmol)、etoac(11ml)和水(3.4ml)。将该溶液加热至80℃，然后历经15分钟滴加mcpba70％(1.5g，7.51mmol)的etoac(7.5ml)溶液。将反应混合物在70℃搅拌2小时(ipc，通过tlc，3:7etoac:庚烷；以茴香醛染色而可见)，冷却至环境温度，然后用1mnaoh水溶液(2×20ml)洗涤，接着用10％nas2o3水溶液:2％nahco3(3×20ml)洗涤。将有机相经na2so4干燥并且在40℃真空浓缩。将粗制固体在60℃由etoac(3体积)中结晶出来，得到灰白色固体，将其在40℃真空干燥，得到(6α,7α)-6,7-环氧基-3-氧代-4-胆-烯-24-酸乙酯(0.90g)。实施例13-(6β,7α)-6-乙基-7-羟基-3-氧代-4-胆烯-24-酸乙酯的合成将zncl2(600mg，4.25mmol)添加至反应容器中，并且在180℃真空干燥1小时。将反应容器冷却至环境温度，将thf(15ml)加入并且将反应容器中的内容物冷却至3℃。将3metmgbr的et2o溶液(1.5ml，4.25mmol)历经40分钟添加至反应容器中，将温度维持在低于5℃。然后将反应混合物搅拌1小时。将在thf(6ml)中的(6α,7α)-6,7-环氧基-3-氧代-4-胆-烯-24-酸乙酯(0.80g，1.93mmol)历经40分钟添加至反应容器中，将温度维持在低于5℃。将cucl(20mg，0.19mmol)一次性加入，并且将反应在环境温度搅拌16小时(ipc，通过tlc，3:7etoac:庚烷；以茴香醛染色而可见)。将反应混合物在冰浴中冷却，并且滴加饱和nh4cl水溶液，将温度维持在低于10℃。将反应混合物过滤并且将滤饼用tbme(12.5体积)洗涤。将滤液的有机相分离，并且将水相用tbme(2×12.5体积)萃取。将合并的有机相用5％nacl(3×12.5体积)洗涤并且在40℃真空浓缩。实施例14-(6β,5β,7α)-6-乙基-7-羟基-3-氧代-胆烷-24-酸乙酯的合成在氩气气氛下，将10％pd/c(70mg)添加至反应容器中，接着加入在dmf(14.6ml)中的来自实施例13的粗制材料。将混合物冷却至-10℃并且将反应容器抽空，然后在剧烈搅拌下充入氢气三次。将混合物在氢气气氛中搅拌24小时，将温度维持在-10℃(ipc，通过tlc，洗脱液1:1etoac:庚烷；以茴香醛染色而可见)，然后将烧瓶抽空，充入氩气，并且通过硅藻土垫过滤，并且用dmf(7ml)冲洗。将10％pd/c(70mg)在氩气气氛下再加入反应容器中，接着加入dmf反应混合物。将混合物冷却至大约-10℃，并且将反应容器抽空，然后在剧烈搅拌下充入氢气三次。将混合物在-10℃在氢气气氛下搅拌24小时(ipc，通过tlc，1:1etoac:庚烷；以茴香醛染色而可见)，然后将烧瓶抽空，充入氩气并且通过硅藻土垫过滤，并且用tbme(62.5体积，50ml)洗涤。将滤液用10％nacl水溶液(4×25体积)洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在40℃真空浓缩。通过柱色谱纯化(sio2，0-30％庚烷:etoac)，得到(6β,5β,7α)-6-乙基-7-羟基-3-氧代-胆烷-24-酸乙酯(0.17g)。该产物与由植物来源获得的材料(6β,7α,22e)-6-乙基-7-羟基-3-氧代-4,22-胆二烯-24-酸乙酯(参见实施例4)相同。实施例15至17-(6β,5β,7α)-6-乙基-7-羟基-3-氧代-胆烷-24-酸乙酯向(3α,5β,6α,7α)-6-乙基-3,7-二羟基-胆烷-24-酸的转化实施例15-(6β,5β)-3,7-二氧代-6-乙基-胆烷-24-酸乙酯的合成方法1将由cro3(1.10g，11mmol)在h2so4(1.4ml)中制备并且加入水成为5ml的琼斯试剂(jones’sreagent)溶液滴加至(6β，5β,7α)-6-乙基-7-羟基-3-氧代-胆烷-24-酸乙酯(0.18g，0.40mmol)的丙酮(10ml)溶液中，直到呈现橙色为止。将反应混合物用ipa(1ml)猝灭，通过0.45μm尼龙注射器过滤器过滤，并且将该过滤器用丙酮(10ml)洗涤。将合并的滤液和洗液浓缩，将残留物溶解于etoac(20ml)并且用水(2×10ml)洗涤。将水相用etoac(20ml)萃取，将合并的etoac相浓缩，并且将残留物溶解并且由甲苯(20ml)然后由丙酮(20ml)中浓缩出来，得到含有(6β，5β，7α)-6-乙基-7-羟基-3，7-二氧代-胆烷-24-酸乙酯(185mg)的澄清油状物。1hnmr(700mhz，cdcl3)：δ＝4.12(2h，q，j＝7.1)，2.42(1h，t，j＝11.4)，2.38-2.17(6h，m)，2.09-1.74(9h，m)，1.68-1.11(17h，m)，0.93(3h，d，j＝6.5)，0.85(3h，t，j＝7.4)，0.72(3h，s).13cnmr(100mhz，cdcl3)：δ＝214.5，211.4，174.0，60.1，57.1，55.1，50.3，48.4，47.3，44.9，43.6，43.1，39.2，35.8，35.2(×2)，34.9，31.3，30.9，28.1，24.6，23.7，23.4，21.7，18.3，14.2，12.6，12.2.(ir)vmax(cm-1)：2950，2872，1709，1461，1377，1304，1250，1177，1097，1034；hrms(esi-tof)m/z：(m+h)+c28h45o4计算值：445.3318；实测值：445.3312；方法2于0℃在(6β，5β，7α)-6-乙基-7-羟基-3-氧代-胆烷-24-酸乙酯(41.0g粗制物质)在无水ch2cl2(600ml)中的溶液中历经20分钟分批加入固体dmp(34.0g，80.2mmol)(放热)。将该混合物在0-5℃搅拌2小时，然后加入另一部分dmp(4.0g，9.4mmol)，并且将反应在0-5℃搅拌1小时。将混合物通过gfa过滤器过滤，并且将该固体用ch2cl2(50ml)冲洗，将滤液与10％na2s2o3水溶液和2％nahco3水溶液(100ml)剧烈搅拌20分钟。将各相分离并且将水相用ch2cl2(2×100ml)萃取。将合并的有机萃取物用1mnaoh(100ml)洗涤。将混合物用ch2cl2(300ml)稀释并且将各相分离。将有机层减压浓缩并且将残留物(浑浊棕色油状物)溶解于tbme(600ml)中，并且用1mnaoh(100ml)和nacl(3×100ml)洗涤。将有机相真空浓缩，得到暗黄色流动油状物，粗制质量38.1g，将该油状物溶解于etoh(400ml)中并且在50℃与活性炭(10g)一起搅拌，然后将混合物过滤，将炭用etoh(200ml)冲洗，并且将滤液真空浓缩，得到呈黄色油状物的(6β,5β)-3,7-二氧代-6-乙基-胆烷-24-酸乙酯(35.9g)。方法3将(6β,5β,7α)-6-乙基-7-羟基-3-氧代-胆烷-24-酸乙酯(218mmol)在dmf(450ml)、ch3cn(540ml)和h2o(90ml)中的溶液添加至2l容器中并且冷却至9℃，然后将acoh(180ml)加入，接着加入nabr(4.1g)。历经1.5小时滴加次氯酸钠(～10.5％w/v，450ml)溶液，将内部温度维持在5-6℃，然后将混合物在7℃搅拌5小时。反应混合物的tlc显示起始材料完全消耗(ipc，通过tlc，洗脱液etoac/庚烷3:7，(6β,5β,7α)-6-乙基-7-羟基-3-氧代-胆烷-24-酸乙酯的rf＝0.34；(6β,5β)-3,7-二氧代-6-乙基-胆烷-24-酸乙酯的rf＝0.45)。将10％w/vna2so3水溶液(360ml)在剧烈搅拌下滴加，维持内部温度在8-10℃，然后滴加h2o(270ml)，并且将混合物在5℃搅拌16小时。将固体过滤出来并且用h2o(720ml)洗涤。然后将固体溶解于tbme(1.1l)中并且随后用nahco3水溶液(300ml)和10％盐水(300ml)洗涤。然后将有机相在40℃与活性炭(10g)搅拌20分钟，用无水mgso4(5g)处理并且通过gfa滤纸过滤，将滤饼用tbme(50ml)冲洗，并且将滤液真空浓缩，得到在静置时固化的呈淡棕色油状物的(6β,5β)-3,7-二氧代-6-乙基-胆烷-24-酸乙酯(82.7g)。实施例16-(6α,5β)-3,7-二氧代-6-乙基-胆烷-24-酸的合成在500ml烧瓶中加入0.5体积的0.5mnaoh(9ml)，接着加入来自实施例15的(6β，5β)-3，7-二氧代-6-乙基-胆烷-24-酸乙酯(18.00g，1当量)，然后加入ipa(180ml，10体积)(最初加入naoh避免可能的c3-缩酮形成)。将该混合物温至60±2℃，并且维持直至得到溶液(10-15分钟)。将剩余的0.5mnaoh溶液(171ml，9.5体积)历经20分钟加入，然后将反应在60±2℃再搅拌3.5小时。将ipa在60℃真空中除去，然后加入2mhcl(8ml)使成为ph9。将etoac(90ml，5体积)加入，接着加入2mhcl(54ml)成为ph1。剧烈混合后接着相分离。将水相用额外的etoac(90ml，5体积)反萃取，然后将合并的有机相用水(54ml，3体积)洗涤，接着用三批10％nacl水溶液(3×54ml，3×3体积)洗涤。将有机相用活性炭(100目粉末，3.37g，～0.20质量当量)处理12分钟，然后通过gf/b过滤。在50℃真空浓缩，以定量产率得到呈淡黄色泡沫状的(6α，5β)-3，7-二氧代-6-乙基-胆烷-24-酸。1hnmr(700mhz，cdcl3)：δ＝2.74(1h，dd，j＝12.8，5.4)，2.47(1h，t，j＝12.5)，2.43-0.90(32h，m)，0.81(3h，t，j＝7.4)，0.70(3h，s).13cnmr(100mhz，cdcl3)：δ＝212.1，210.6，179.4，54.9，52.4，52.3，50.0，48.9，43.7，42.7，38.9，38.3，36.7，36.0，35.5，35.2，30.9，30.7，28.2，24.6，22.9，22.3，18.6，18.3，12.1，11.8.(ir)vmax(cm-1)：2939，2873，1706，1458，1382，1284.8.hrms(esi-tof)m/z：(m+h)+c26h41o4计算值：417.3005；实测值：417.2997；mp＝71.2-75.9℃实施例17-(3α,5β，6α,7α)-6-乙基-3，7-二羟基-胆烷-24-酸的合成在90℃在粗制(6α,5β)-6-乙基-3,7-二氧代-胆烷-24-酸(21.7g粗制物质)在h2o(260ml)和50％naoh(15.2ml)中的溶液中滴加nabh4(4.4g，116.3mmol)在naoh水溶液(由25ml的h2o和0.8ml50％naoh来制备)中的溶液。将混合物加热至回流并且搅拌3小时。然后将混合物冷却至60℃，并且在剧烈搅拌下滴加2m的hcl溶液(200ml)。接着将nbuoac(100ml)添加至反应烧瓶中，并且将混合物再搅拌20分钟。将各相分离并且将水相(ph＝1/2)用nbuoac(100ml)萃取。将合并的有机相用2mhcl(50ml)和10％nacl水溶液(100ml)洗涤。将有机溶剂在70-80℃减压蒸馏出来。将残留物(稠油状物)在70℃溶解于nbuoac(60ml)中，并且逐步冷却至室温，然后在6℃储存2小时。将固体通过过滤收集，用冷nbuoac(20ml)冲洗，然后在70℃真空干燥5小时，得到呈白色固体的(3α,5β,6α,7α)-6-乙基-3,7-二羟基-胆烷-24-酸(8.2g)。当前第1页12