E‑选择蛋白和CXCR4趋化因子受体的异双官能抑制剂的制作方法

发明领域本申请基于35u.s.c.§119(e)要求于2014年12月3日提交的第62/087,085号美国临时申请的权益，该临时申请通过引用整体并入本文。发明领域本文公开了用于治疗癌症和炎性疾病以及用于在将细胞释放进入循环血液后增强其留滞的化合物、组合物和方法。例如，公开了抑制e-选择蛋白和cxcr4趋化因子受体的异双官能化合物和组合物及其用途。发明背景许多癌症在其转移出原发位点之前是可治疗的。然而，一旦癌症扩散出原发位点，则治疗选择会受到限制，并且存活率统计量会显著下降。癌症一旦离开原发肿瘤部位后，骨骼是其经常浸润的部位。乳腺癌和前列腺癌是迁移至骨骼的癌症的实例。甚至在血流中出现的白血病细胞可以定位于骨髓。一旦癌症存在于骨骼中，其可以引起个体内的疼痛。此外，一旦癌细胞位于骨髓中，其还可以抵抗化疗。另外，如果受影响的具体骨骼在骨髓中产生血细胞，该个体可以产生各种与血细胞相关的病症。因此，期望防止癌细胞离开原发位点和/或防止癌细胞从血流溢出并浸润入其他组织。癌细胞在血流中的留滞使得这些细胞更易于受到治疗(例如化疗)。一些癌症全部或部分地起源于骨骼。对于这类癌症，期望可将癌细胞从骨骼调动至血流和/或防止这些细胞(以及在血流中已经存在的任何癌细胞)定位于骨骼或以其他方式离开血流。癌细胞在血流中的留滞(或者癌细胞调动进入血流然后在其中留滞)使得细胞更易于受到治疗(例如化疗)。造血干细胞(hsc)也位于骨髓中，并且是细胞疗法的材料的来源。hsc粘附于骨髓内的间质(stroma)，并且为了收获hsc，必须破坏这些粘附(adhesion)并且调动(mobilize)出骨髓。需要用于增加可用于收获的hsc数量的改进的试剂。这类hsc对于移植可以是有用的。因此，本领域需要针对可离开原发位点的癌症和全部或部分起源于骨骼的癌症的治疗，并且需要有助于制备治疗级干细胞的改进的方法。本公开可以满足这些需要中的一个或多个，和/或可以提供其他优点。发明概述简言之，公开了用于治疗疾病和用于改进其中e-选择蛋白和cxcr4趋化因子受体可发挥重要作用的方法的化合物、组合物和方法。本文公开的化合物是异双官能的，其中e-选择蛋白抑制剂与cxcr4趋化因子受体抑制剂连接。所述化合物可用于治疗其中癌细胞可离开原发位点的癌症、治疗在疾病中发生细胞粘附或细胞迁移的炎性疾病，和/或用于将诸如干细胞(例如，骨髓祖细胞)的细胞释放进入循环血液并增强细胞在血液中的留滞(例如，将细胞调动出骨髓，并且将所述细胞保留在外周血流中)。在一些实施方案中，公开了式(i)、式(i)的前药、以及任何前述的药物可接受的盐的异双官能抑制剂：其中r1选自h、c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、c1-8卤代烷基、c2-8卤代烯基和c2-8卤代炔基；r2选自–oh、–nh2、–oc(＝o)y1、–nhc(＝o)y1和–nhc(＝o)nhy1基团，其中y1选自c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、c1-8卤代烷基、c2-8卤代烯基、c2-8卤代炔基、c6-18芳基和c1-13杂芳基；r3选自-cn、-ch2cn和-c(＝o)y2基团，其中y2选自c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、-oz1、-nhoh、-nhoch3、-nhcn和–nz1z2基团，其中z1和z2可以是相同的或不同的，独立地选自h、c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、c1-8卤代烷基、c2-8卤代烯基和c2-8卤代炔基，其中z1和z2可以结合在一起以形成环；r4选自c3-8环烷基；r5独立地选自h、卤素、c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、c1-8卤代烷基、c2-8卤代烯基和c2-8卤代炔基，条件是至少一个r5不为h；n选自1至4的整数；以及l选自连接子基团。如本文使用的，‘式(i)的化合物’包括式(i)的异双官能抑制剂、式(i)的异双官能抑制剂的药物可接受的盐、式(i)的异双官能抑制剂的前药、以及式(i)的异双官能抑制剂的前药的药物可接受的盐。在一些实施方案中，提供了包含至少一种式(i)的化合物以及任选地至少一种另外的药物可接受成分的药物组合物。在一些实施方案中，式(i)的化合物和/或包含至少一种式(i)的化合物的药物组合物可以用于制备和/或制造用于治疗至少一种本文描述的疾病、病症和病况的药物。在一些实施方案中，公开了治疗和/或预防至少一种癌细胞可离开原发位点的癌症的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的至少一种式(i)的化合物和/或包含至少一种式(i)的化合物以及任选地至少一种另外的药物可接受成分的药物组合物。在一些实施方案中，公开了治疗和/或预防至少一种期望将癌细胞从位点调动进入血流和/或将癌细胞保留在血流中的癌症的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的至少一种式(i)的化合物和/或包含至少一种式(i)的化合物以及任选地至少一种另外的药物可接受成分的药物组合物。在一些实施方案中，至少一种式(i)的化合物和/或包含至少一种式(i)的化合物的药物组合物可以用于本文描述的治疗和/或预防肿瘤转移的方法。在一些实施方案中，肿瘤转移起源于胰腺癌。在一些实施方案中，肿瘤转移起源于前列腺癌。在一些实施方案中，肿瘤转移起源于胰腺癌。在一些实施方案中，肿瘤转移起源于乳腺癌。在一些实施方案中，向个体施用至少一种另外的化疗剂，例如吉西他滨。在一些实施方案中，公开了用于将细胞释放进入循环血液并增强细胞在血液中的留滞的方法，包括向有需要的个体施用有效量的至少一种式(i)的化合物和/或包含至少一种式(i)的化合物以及任选地至少一种另外的药物可接受成分的药物组合物。在一些实施方案中，所述方法还包括收集释放的细胞。在一些实施方案中，收集释放的细胞使用血浆分离置换法(apheresis)。在一些实施方案中，释放的细胞为干细胞(例如，骨髓祖细胞)。在一些实施方案中，将g-csf施用于个体。在一些实施方案中，提供了治疗和/或预防疾病过程中发生细胞粘附和/或细胞迁移的炎性疾病的方法，包括向有需要的个体施用有效量的至少一种式(i)的化合物和/或包含至少一种式(i)的化合物以及任选地至少一种另外的药物可接受成分的药物组合物。在以下描述中，阐述了某些具体细节以便提供对各种实施方案的透彻理解。然而，本领域技术人员将理解，所公开的实施方案可以在无需这些细节的情况下实施。在其他情况中，未示出或详细描述已熟知的结构，以避免对实施方案不必要的不清楚描述。在参考以下详细描述和附图后，这些和其他的实施方案将变得显而易见。附图简述图1(图1a和图1b)是说明异双官能化合物9和化合物16的合成的示意图。图2示出了化合物9的400mhz1hnmr谱图。图3示出了化合物16的600mhz1hnmr谱图。图4描述了异双官能化合物9和16的sdf-1-诱导的化学趋向性抑制实验的结果。图5(图5a和图5b)描述了异双官能化合物9和16用作抑制剂的e-选择蛋白实验的结果。图6描述了通过异双官能化合物9进行的cxcr4实验的结果。图7描述了通过异双官能化合物9进行的淋巴管和血管内皮细胞向肿瘤相关成纤维细胞迁移实验的结果。图8描述了通过异双官能化合物9进行的pdac细胞结合淋巴管单层实验的结果。图9描述了通过异双官能化合物9进行的胫骨内(intratibial)肿瘤实验的结果。发明详述本文公开了用于治疗其中e-选择蛋白和cxcr4趋化因子受体起重要作用的疾病以及用于在细胞释放进入循环血液后增强其留滞的化合物、组合物和方法。所述化合物具有多种体外和体内用途。e-选择蛋白抑制剂是本领域已知的。一些e-选择蛋白抑制剂仅对于e-选择蛋白有特异性。其他的e-选择蛋白抑制剂具有不仅抑制e-选择蛋白还另外抑制p-选择蛋白或l-选择蛋白或者抑制p-选择蛋白和l-选择蛋白两者的能力。第7,060,685号美国专利；第us–2007–0054870号美国申请公布文本；第us–2008–0161546号美国申请公布文本；以及任何这些专利或公开申请文件中引用的参考文献公开了e-选择蛋白抑制剂的实例(对于e-选择蛋白或其他物质有特异性)。这些实例为有机小分子。其他已知的e-选择蛋白抑制剂是基于氨基酸的，例如抗体。例如，人源化的单克隆抗体cdp850是e-选择蛋白抑制剂。cxcr4趋化因子受体抑制剂是本领域已知的。这类抑制剂通常会防止基质衍生因子-1(stromalderivedfactor-1)(sdf-1)与cxcr4受体结合。cxcr4趋化因子受体抑制剂的实例为amd-3100(hendrix等人,antimicrob.agentschemother.44:1667–1673,2000)；alx40-4c(doranz等人,aidsresearchandhumanretroviruses17:475–486,2001)；以及t134(arakaki等人,j.virol.73:1719–1723,1999)。这些实例包括小的有机分子和基于氨基酸的分子，例如t22肽。amd-3100是双四氮杂环十四烷(bicyclam)。两个四氮杂环十四烷(cyclam)环中的每一个经由亚甲基与同一个苯基环相连(每个四氮杂环十四烷环位于另一个四氮杂环十四烷环的对位)。包含e-选择蛋白抑制剂-连接子-cxcr4趋化因子受体抑制剂的用于抑制e-选择蛋白和cxcr4趋化因子受体的异双官能化合物是本领域已知的。例如，在美国专利第8,410,066号中公开了实例。在一些实施方案中，提供了式(i)、式(i)的前药以及任何前述的药物可接受的盐的异双官能抑制剂：其中r1选自h、c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、c1-8卤代烷基、c2-8卤代烯基和c2-8卤代炔基；r2选自–oh、–nh2、–oc(＝o)y1、–nhc(＝o)y1和–nhc(＝o)nhy1基团，其中y1选自c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、c1-8卤代烷基、c2-8卤代烯基、c2-8卤代炔基、c6-18芳基和c1-13杂芳基；r3选自-cn、-ch2cn和-c(＝o)y2基团，其中y2选自c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、-oz1、-nhoh、-nhoch3、-nhcn和–nz1z2基团，其中z1和z2可以是相同的或不同的，独立地选自h、c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、c1-8卤代烷基、c2-8卤代烯基和c2-8卤代炔基，其中z1和z2可以结合在一起形成环；r4选自c3-8环烷基；各个r5独立地选自h、卤素、c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、c1-8卤代烷基、c2-8卤代烯基和c2-8卤代炔基，条件是至少一个r5不为h；n选自1至4的整数；以及l选自连接子基团。在一些实施方案中，r1选自h、c1-4烷基和c1-4卤代烷基。在一些实施方案中，r1选自h、甲基、乙基、-ch2f、-chf2、-cf3、-ch2ch2f、-ch2chf2和–ch2cf3。在一些实施方案中，r1为h。在一些实施方案中，r1选自甲基和乙基。在一些实施方案中，r1为甲基。在一些实施方案中，r1为乙基。在一些实施方案中，r2选自-oc(＝o)y1和–nhc(＝o)y1基团，其中y1选自c1-8烷基、c1-8卤代烷基、c6-18芳基和c1-13杂芳基。在一些实施方案中，r2选自在一些实施方案中，r3为-c(＝o)y2，其中y2选自-oz1和–nz1z2基团，其中z1和z2可以是相同的或不同的，独立地选自h、c1-8烷基和c1-8卤代烷基，其中z1和z2可以结合在一起形成环。在一些实施方案中，r3为-c(＝o)oh。在一些实施方案中，r4选自环丙基和环己基。在一些实施方案中，r4选自在一些实施方案中，各个r5独立地选自h、卤素、c1-8烷基和c1-8卤代烷基，条件是至少一个r5不为h。在一些实施方案中，至少一个r5为卤素。在一些实施方案中，至少一个r5为氟。在一些实施方案中，至少一个r5为氯。在一些实施方案中，至少一个r5为溴。在一些实施方案中，至少一个r5为碘。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为2并且r5为卤素。在一些实施方案中，n为2并且r5为溴。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为1并且r5为卤素。在一些实施方案中，n为1并且r5为溴。在一些实施方案中，化合物选自式(ia)的化合物：在一些实施方案中，化合物选自下式的化合物：在一些实施方案中，化合物选自式(ib)的化合物：在一些实施方案中，化合物选自下式的化合物：在一些实施方案中，化合物选自下式的化合物：在一些实施方案中，化合物选自下式的化合物：在一些实施方案中，连接子基团(linkergroup)可以选自间隔基团(spacergroup)，所述间隔基团例如，-(ch2)p-和-o(ch2)p-，其中p选自1至20的整数。间隔基团的其他非限制性实例包括羰基和含羰基的基团，例如，酰胺基团。间隔基团的一个非限制性实例为：在一些实施方案中，连接子基团选自其他连接子基团，例如聚乙二醇(peg)和-c(＝o)-nh-(ch2)p-c(＝o)-nh-，其中p选自1至20的整数，将是本领域普通技术人员熟悉的，和/或本公开内容中含有的。在一些实施方案中，连接子基团为在一些实施方案中，连接子基团在一些实施方案中，连接子基团选自–c(＝o)nh(ch2)2nh-、-ch2nhch2-和–c(＝o)nhch2-。在一些实施方案中，连接子基团为-c(＝o)nh(ch2)2nh-。在一些实施方案中，化合物选自下式的化合物：在一些实施方案中，化合物选自下式的化合物：还提供了包含至少一种式(i)的化合物的药物组合物。本文更详细地描述了这类药物组合物。这些化合物和组合物可以用于本文描述的方法。在一些实施方案中，至少一种式(i)的化合物和/或包含至少一种式(i)的化合物的药物组合物可以用于本文描述的治疗和/或预防癌细胞可离开原发位点的癌症的方法。原发位点可以为，例如，固体组织(例如，乳腺、前列腺或胰腺)或血流。除了乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌之外，浸润性疾病(infiltratingdisease)的其他实例包括肺癌和黑色素瘤，以及血液恶性肿瘤(例如，白血病和骨髓瘤)。如本文使用的，术语“治疗”(包括其变形)包括针对疾病或与疾病相关的并发症的治疗。例如，与癌症相关的并发症本身可能在个体中不与疾病一同表现出来，并可以施用化合物以防止该并发症在个体中表现。与癌细胞可离开原发位点的癌症相关的并发症包括，例如，癌细胞向其他组织转移和浸润(infiltration)。例如，急性骨髓性白血病(aml)和多发性骨髓瘤(mm)细胞迁移至骨髓的骨内膜区域，细胞在该处是不活动，并且被保护而免于化疗诱导的细胞凋亡。施用本文描述的化合物可以防止癌细胞的粘附或迁移。这种防止可以使得癌细胞更容易受到化疗治疗。在本文预防的语境中所描述的施用化合物可以针对具有首次出现癌症风险的个体，或针对癌症的复发。例如，诸如多形性胶质母细胞瘤的脑部癌症在首次出现时通常由另一种疗法(例如放疗或化疗)治疗，而这样的疗法对于防止复发通常无效。在一些实施方案中，至少一种式(i)的化合物和/或包含至少一种式(i)的化合物的药物组合物可以用于本文描述的治疗和/或预防其中期望将癌细胞从位点调动进入血流并将癌细胞保留在血流中的癌症的方法。使用这种治疗的癌症的实例包括白血病和骨髓瘤(例如，aml和mm)。将癌细胞从位点调动进入血流，并将所述细胞保留在血流中可以使得癌细胞更容易受到化疗治疗。从其中调动癌细胞的位点的实例是骨骼。例如癌细胞可以处于循环，然而定位至骨骼。一旦位于骨骼，癌细胞被保护而免受化疗。例如，本文描述的化合物可以用于将癌细胞从骨骼调动进入血流并防止癌细胞定位于骨骼，由此将癌细胞保留在血流中。在预防的语境中施用本文描述的化合物可以为具有首次出现癌症风险的个体，或针对癌症的复发。例如，诸如多形性胶质母细胞瘤的脑部癌症在首次出现时通常由另一种疗法(例如放疗或化疗)治疗，而这种疗法对于防止复发通常无效。在一些实施方案中，至少一种式(i)的化合物和/或包含至少一种式(i)的化合物的药物组合物可以用于将细胞(例如造血干细胞)释放进入循环血液并增强细胞在血液中的留滞的方法。所述方法的一个用途是，例如，用于干细胞收获。例如，在高剂量化疗治疗后会需要干细胞。许多化疗抑制骨髓，这会扰乱个体血液中某些组分的产生。结果是，个体可以产生各种与血细胞相关的病症，并且将妨害化疗的延续。本文描述的化合物可以用于，例如，将干细胞释放进入循环血液并增强干细胞在血液中的留滞。所述方法可以包括另一个收集释放的细胞的步骤。例如，可以收集释放的干细胞。本领域已知多种用于收集细胞的技术。例如，可以使用血浆分离置换法(apheresis)。干细胞的一个实例是骨髓祖细胞。将这类细胞从骨髓释放进入循环血液并在其中留滞具有多种用途。例如，可以从血液收集调动的骨髓祖细胞。这类收集的细胞的用途是，在个体以抑制骨髓的方式治疗之前从个体获得健康的骨髓祖细胞。在治疗后，个体可以使用在治疗之前收集的骨髓祖细胞来接受骨髓移植。例如，当个体需要经受将要抑制骨髓的化疗方案时这会是有用的。期望使用至少一种(即，一种或多种)集落刺激因子来额外地治疗个体。例如，可以在施用上述化合物中的至少一种之前或同时施用这类因子。当同时施用时，可以由单一容器或两个(或更多个)单独的容器施用所述组合。适合的集落刺激因子的一个实例是粒细胞–集落刺激因子(g–csf)。g–csf诱导骨髓生长并产生更多的干细胞。本文描述的化合物有助于将干细胞释放进入循环血液。作为(单独或共同)施用本文描述的化合物和g–csf的组合的结果，在骨髓中产生并释放进入循环血液的干细胞可以如上文所述被收集。例如，可以在化疗后将这类收集的干细胞施用至个体。所述干细胞返回骨髓并产生血细胞。应用本文描述的化合物以便从经g–csf处理的骨髓调动和收获健康的骨髓祖细胞提供了例如对于骨髓移植有用的细胞。在一些实施方案中，至少一种式(i)的化合物和/或包含至少一种式(i)的化合物的药物组合物可以用于本文描述的治疗和/或预防肿瘤转移的方法。在一些实施方案中，肿瘤转移来自胰腺癌。在一些实施方案中，肿瘤转移来自前列腺癌。在一些实施方案中，肿瘤转移来自胰腺癌。在一些实施方案中，肿瘤转移来自乳腺癌。在一些实施方案中，向个体施用至少一种诸如吉西他滨的另外的化疗剂。在一些实施方案中，至少一种式(i)的化合物和/或包含至少一种式(i)的化合物的药物组合物可以用于治疗和/或预防在疾病过程中发生细胞粘附或迁移的炎性疾病的方法。炎性疾病的实例包括炎性皮肤病症，例如特应性皮炎和银屑病。治疗可以(部分或全部地)减少疾病或与其相关的并发症，例如疼痛。治疗可以与一种或多种其他疗法结合使用，用于所述炎性疾病或与其相关的并发症。在一些实施方案中，式(i)的化合物和/或包含至少一种式(i)的化合物的药物组合物可以用于治疗至少一种本文描述的疾病、病症和病况，或者用于制备或制造用于治疗至少一种本文描述的疾病、病症和/或病况的药物。更详细地表述了这些方法和用途中的每一项。定义每当本说明书中的术语定义为范围(例如，c1-4烷基)时，该范围独立地公开并且包括该范围的各个要素。作为非限制性的实例，c1-4烷基独立地包括c1烷基、c2烷基、c3烷基和c4烷基。术语“至少一个/种”是指一个/种或多个/种，例如一个/种、两个/种等。例如，术语“至少一个c1-4烷基”指一个或多个c1-4烷基，例如一个c1-4烷基、两个c1-4烷基等。术语“烷基”包括饱和的直链、支链和环状(也定义为环烷基)的一级、二级和三级烃基。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、1-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、戊基、环戊基、异戊基、新戊基、环戊基、己基、异己基和环己基。除非在说明书中另外明确说明，烷基可以被任选取代。术语“烯基”包括包含至少一个双键的直链、支链和环状的烃基。烯基的双键可以与另一个不饱和基团不共轭或共轭。烯基的非限制性实例包括乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基和环戊-1-烯-1-基。除非在说明书中另外明确说明，烯基可以被任选取代。术语“炔基”包括包含至少一个三键的直链和支链的烃基。炔基的三键可以与另一个不饱和基团不共轭或共轭。炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。除非在说明书中另外明确说明，炔基可以被任选取代。术语“芳基”包括包含6至18个碳环原子和至少一个芳香族环的烃环系统基团。芳基可以是单环、二环、三环或四环的环系统，其可以包括稠合或桥接的环系统。芳基的非限制性实例包括衍生自醋蒽烯、二氢苊、醋菲烯、蒽、薁、苯、荧蒽、芴、不对称引达省(as-indacene)、对称引达省(s-indacene)、二氢化茚、茚、萘、非那烯、菲、七曜烯(pleiadene)、芘和三亚苯的芳基。除非在说明书中另外明确说明，芳基可以被任选取代。术语“芳基烷基”或“芳烷基”包括通过本文定义的烷基连接至母体分子部分的本文描述的芳基。芳基烷基或芳烷基的非限制性实例包括苄基、苯乙基和二苯基甲基。除非在说明书中另外明确说明，芳基烷基或芳烷基可以被任选取代。术语“环烷基”或“碳环”包括饱和的单环或多环烃基，其可以包括稠合或桥接的环系统。环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基和降冰片基。除非在说明书中另外明确说明，环烷基可以被任选取代。术语“e-选择蛋白拮抗剂”包括，仅e-选择蛋白的抑制剂，以及e-选择蛋白与p-选择蛋白或l-选择蛋白的抑制剂，以及e-选择蛋白、p-选择蛋白和l-选择蛋白的抑制剂。术语“稠合”包括与现有的环结构稠合的任何本文描述的环结构。当稠合环是杂环基环或杂芳基环时，成为稠合杂环基环或稠合杂芳基环的一部分的现有环结构上的任何碳原子可以被氮原子替代。术语“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。术语“卤代烷基”包括被至少一个本文定义的卤素取代的本文定义的烷基。非限制性实例包括三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基和1,2-二溴乙基。“氟烷基”是被至少一个氟基团取代的卤代烷基。除非在说明书中另外明确说明，卤代烷基可以被任选取代。术语“卤代烯基”包括被至少一个本文定义的卤素取代的本文定义的烯基。非限制性实例包括氟乙烯基、1,2-二氟乙烯基、3-溴-2-氟丙烯基和1,2-二溴乙烯基。“氟烯基”是被至少一个氟基团取代的卤代烯基。除非在说明书中另外明确说明，卤代烯基可以被任选取代。术语“卤代炔基”包括被至少一个本文定义的卤素取代的本文定义的炔基。非限制性实例包括氟乙炔基、1,2-二氟乙炔基、3-溴-2-氟丙炔基和1,2-二溴乙炔基。“氟炔基”是被至少一个氟基团取代的卤代炔基。除非在说明书中另外明确说明，卤代炔基可以被任选取代。术语“杂环基”或“杂环”包括包含2至12个环碳原子和1至6个各自独立地选自n、o和s的环杂原子的3元至18元饱和或部分不饱和的非芳香族环基团。除非在说明书中另外明确说明，杂环基可以是单环、二环、三环或四环的环系统，其可以包括稠合或桥接的环系统；并且杂环基中的氮、碳或硫原子可以被任选地氧化；氮原子可以被任选地季铵化；并且杂环基可以是部分或完全饱和的。非限制性实例包括二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、硫杂吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。除非在说明书中另外明确说明，杂环基可以被任选取代。术语“杂芳基”包括包含1至13个环碳原子和1至6个各自独立地选自n、o和s的环杂原子以及至少一个芳香族环的5元至14元环基团。除非在说明书中另外明确说明，杂芳基可以是单环、二环、三环或四环的环系统，其可以包括稠合或桥接的环系统；并且杂芳基中的氮原子、碳原子或硫原子可以被任选地氧化；氮原子可以被任选地季铵化。非限制性实例包括氮杂环庚三烯、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二噁英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl/benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、二氮杂萘基、噁二唑基、2-氧代氮杂环庚三烯、噁唑基、环氧乙烷基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化哒嗪基、1-苯基-1h-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基(thiophenyl/thienyl)。除非在说明书中另外明确说明，杂芳基可以被任选取代。术语“药物可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。药物可接受的酸加成盐的非限制性实例包括氯化物、溴化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磺酸盐、甲磺酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐和抗坏血酸盐。药物可接受的碱加成盐的非限制性实例包括钠盐、钾盐、锂盐、铵(取代的和未取代的)盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐和铝盐。药物可接受的盐可以，例如，使用制药领域熟知的标准工序获得。术语“前药”包括可以转化(例如，在生理条件下或通过溶剂分解)为本文描述的生物活性的化合物的化合物。因此，术语“前药”包括本文描述化合物的药物可接受的代谢前体。可以在例如higuchi,t.等人,“pro-drugsasnoveldeliverysystems,”a.c.s.symposiumseries,第14卷，和在bioreversiblecarriersindrugdesign,编著edwardb.roche,americanpharmaceuticalassociationandpergamonpress,1987中找到对前药的讨论。术语“前药”也包括当所述前药施用于个体时在体内释放本文描述的活性化合物的共价键合的载体。前药的非限制性实例包括本文描述的化合物中的羟基、羧基、巯基和氨基官能团的酯和酰胺衍生物。术语“取代的”包括以下情况：在任何上述基团中，至少一个氢原子被非氢原子替代，所述非氢原子例如，诸如f、cl、br和i的卤素原子；诸如羟基、烷氧基和酯基的基团中的氧原子；诸如硫醇基、硫代烷基、砜基、磺酰基和亚砜基的基团中的硫原子；诸如胺、酰胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、n-氧化物、酰亚胺和烯胺的基团中的氮原子；诸如三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基和三芳基甲硅烷基的基团中的硅原子；以及在各种其他基团中的其他杂原子。“取代的”也包括以下情况：在任何上述基团中，至少一个氢原子被连接至杂原子的更高阶的键(例如双键或三键)替代，所述杂原子例如氧代、羰基、羧基和酯基中的氧；以及诸如亚胺、肟、腙和腈的基团中的氮。术语“硫代烷基”包括-sra基团，其中ra选自本文定义的烷基、烯基和炔基。除非在说明书中另外明确说明，硫代烷基可以被任选取代。本公开内容在其范围内包括所有可能的几何异构体，例如，化合物的z型和e型异构体(顺式和反式异构体)，以及所有可能的光学异构体，例如化合物的非对映异构体和对映异构体。此外，本公开内容在其范围内包括单独的异构体和其任意的混合物，例如外消旋混合物。单独的异构体可以使用起始原料的相应的同分异构形式来获得，或者可以在制备最终化合物之后根据常规分离方法来分离。为了将光学异构体(例如，对映异构体)从其混合物中分离，可以使用常规的拆分方法，例如分步结晶。本公开内容在其范围内包括所有可能的互变异构体。此外，本公开内容在其范围内包括单独的互变异构体和其任意的混合物。化合物合成工序可以根据下文的一般反应方案i和方案ii来制备式(i)的化合物。应当理解，本领域普通技术人员能够通过类似的方法或通过结合本领域普通技术人员已知的其他方法来制备这些化合物。还应理解，本领域普通技术人员能够以与下文描述类似的方式，通过使用适当的起始组分并按照需要修改合成参数来制备本文未具体示出的其他式(i)的化合物。通常，起始组分可以得自诸如sigmaaldrich、lancastersynthesis,inc.、maybridge、matrixscientific、tci和fluorochemusa等来源，和/或根据本领域普通技术人员已知的资源来合成(参见，例如，advancedorganicchemistry:reactions,mechanisms,andstructure,第5版(wiley,2000年12月))，和/或如本文描述制备。一般反应方案i化合物i的脱保护得到溴化的羟甲基醛ii。适当地用三保护的四氮杂环十四烷还原胺化生成化合物iv。氧化得到醛v，其可以通过还原胺化与化合物vi(wo2013/096926)偶联。然后脱保护得到本发明的化合物。或者，可以根据方案ii制备区域异构(regioisomeric)的溴化物。化合物i的氧化得到醛ix。适当地用三保护的四氮杂环十四烷还原胺化得到中间体x。脱保护提供xi，其可以通过还原胺化与化合物vi偶联以提供xiii。然后脱保护得到本发明的化合物。一般反应方案ii本领域的普通技术人员将理解，在本文描述的方法中，中间体化合物的官能团可能需要通过至少一个适合的保护基来保护。这类官能团的非限制性实例包括羟基、醛基、氨基、巯基和羧酸基团。用于羟基的适合的保护基的非限制性实例包括三烷基甲硅烷基和二芳基烷基甲硅烷基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基和苄基。用于醛基的适合的保护基的非限制性实例包括1,3-二氧六环和1,3-二氧戊环。用于氨基、脒基和胍基的适合的保护基的非限制性实例包括叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、烯丙氧基羰基和三氟乙酰基。用于巯基的适合的保护基的非限制性实例包括-c(o)-r”(其中r”为烷基、芳基或芳基烷基)、对甲氧基苄基和三苯甲基。用于羧酸的适合的保护基的非限制性实例包括烷基、芳基和芳基烷基酯。保护基可以根据本领域普通技术人员已知的以及如本文描述的标准技术来添加或去除。例如，在green,t.w.和p.g.m.wutz,protectivegroupsinorganicsynthesis(1999),第3版,wiley中详细描述了保护基的用途。本领域普通技术人员会认识到，保护基也可以是诸如wang树脂、rink树脂或2-氯三苯甲基-氯化物树脂的聚合物树脂。异双官能化合物的表征方法例如，可以通过进行至少一个本领域常规实施的以及在本文或本领域中描述的体外和/或体内研究来确定本文描述的异双官能化合物的生物活性。体外实验包括但不限于结合实验、免疫实验、竞争结合实验和基于细胞的活性实验。抑制实验可以用于筛选e-选择蛋白的拮抗剂。例如，可以进行实验以表征本文描述的化合物抑制(即，以统计学或生物学显著的方式减少、阻断、降低或防止)e-选择蛋白与slea或slex的相互作用的能力。抑制实验可以是竞争结合实验，其允许确定ic50值。例如，可以将e-选择蛋白/ig嵌合体在基质(例如，多孔板，其可以由诸如聚苯乙烯的聚合物制成；测试管等)上固定化；可以添加组合物以减少非特异性结合(例如，包含干燥脱脂乳或牛血清白蛋白或本领域技术人员常规使用的其他阻断缓冲剂的组合物)；可以在包含报告基团的slea的存在的情况下，在足以允许slea结合至固定化的e-选择蛋白的条件和时间下，使固定化的e-选择蛋白接触候选化合物；可以洗涤固定化的e-选择蛋白；并且可以检测与固定化的e-选择蛋白结合的slea的量。本领域普通技术人员可以容易且常规地完成这类步骤的改变。抑制实验可以用于筛选对于cxcr4介导的化学趋向性的拮抗作用。例如，可以进行实验来测定拟糖物cxcr4拮抗剂抑制ccrf-cem细胞(在其细胞表面表达cxcr4)穿过膜、向cxcr4配体cxcl12(sdf-1α)迁移的能力。例如，ccrf-cem细胞是在细胞表面表达cxcr4的人t淋巴母细胞。所述细胞可以用3um钙黄绿素am标记以便能够通过荧光检测。所述细胞可以用cxcr4拮抗剂处理并置于transwell插入物的上室中。可以将transwell置于每个孔含有600ul的rpmi1640加上2％fbs和50ng/mlcxcl12(sdf1α)的24孔板的孔中。可以使细胞迁移穿过从上室进入下室的膜，在37℃下于5％co2中保持3小时。该transwell插入物可以从24孔板移除，并使用激发波长为485nm且发射波长为538nm的moleculardevicesflexstation3测量下室中的荧光。或者，实验可以用于测量拟糖物cxcr4拮抗剂抑制cxcl12(sdf-1α)与cho细胞(其已被基因工程化从而在细胞表面表达cxcr4)结合的能力。本领域的技术人员可以通过配体结合(cxcl12)来激活cxcr4，使gi从cxcr4复合物分离。激活的cxcr4可以结合至腺苷酸环化酶，由此使其失活，导致细胞内camp水平下降。细胞内camp通常是低水平的，因此低水平的camp通过gi偶联受体减少将难以检测。将福斯可林(forskolin)添加至cho细胞以直接激活腺苷酸环化酶(绕开所有的gpcr)，由此提高细胞中的camp水平，使得gi应答可以容易地被观察到。cxcl12与cxcr4的相互作用降低了细胞内的camp水平，并且通过cxcr4拮抗剂抑制cxcl12与cxcr4的相互作用提高了细胞内camp水平，其通过发光来测量。或者，本领域技术人员可以使用实验以测量拟糖物cxcr4拮抗剂阻断抗cxcr4抗体与jurkat细胞(其在细胞表面表达cxcr4)结合的能力。可以将jurkat细胞用cxcr4拮抗剂处理，然后用藻红蛋白缀合的抗cxcr4抗体处理。可以在4℃下使抗体结合细胞持续1小时。可以洗涤细胞，并且可以通过流式细胞计数来评估抗cxcr4-pe抗体与细胞的结合。用于具体实验的条件包括温度、缓冲剂(包括盐、阳离子、介质)、以及保持用于实验的细胞和化合物的完整性的其他组分，这些条件是本领域普通技术人员熟悉的和/或可以容易确定的。本领域普通技术人员还容易认识到，在进行本文描述的体外方法和体内方法时，可以设计和引入适当的对照。通过至少一种本文和本领域描述的实验和技术来表征的化合物的来源可以是得自用所述化合物治疗的个体的生物样品。可用于实验的细胞也可以在生物样品中提供。“生物样品”可以包括来自个体的样品，并且可以是血液样品(可以通过其制备血清或血浆)、活检样品、一种或多种体液(例如，肺灌洗液、腹水、粘膜洗液、滑液、尿)、骨髓、淋巴结、组织外植体、器官培养物、或任何其他来自个体或生物来源的组织或细胞制备物。生物样品还可以包括形态学完整性或生理状态已被破坏的组织或细胞制备物，例如，通过解剖、裂解、溶解、分级分离、均化、生物化学或化学提取、研碎、冻干、超声处理、或任何其他用于加工来自个体或生物来源的样品的方法。在一些实施方案中，个体或生物来源可以是人或非人类动物、原代细胞培养物(例如，免疫细胞)、或适应培养的细胞系，包括但不限于可以含有染色体整合或游离基因重排的核酸序列的基因工程化细胞系、无限增殖化或可无限增殖化的细胞系、体细胞杂交细胞系、分化或可分化的细胞系、转化的细胞系等。如本文描述的用于表征异双官能抑制剂的方法包括动物模型研究。本领域使用的液体癌症的动物模型的非限制性实例包括多发性骨髓瘤(参见，例如，deweerdt,nature480:s38–s39(2011年12月15日)doi:10.1038/480s38a；于2011年12月14日公开；mitsiades等人,clin.cancerres.200915:1210021(2009))；急性骨髓性白血病(aml)(zuber等人,genesdev.2009年4月1日；23(7):877–889)。急性淋巴细胞白血病(all)的动物模型已被本领域普通技术人员使用了超过20年。许多种示例性的固体肿瘤癌症的动物模型是本领域普通技术人员常规使用且熟知的。如医学领域普通技术人员所理解的，术语“治疗”包括对于个体(即，患者、个体)的疾病、病症或病况的医学控制(参见，例如，stedman’smedicaldictionary)。通常，适当的剂量和治疗方案以足以提供治疗性和/或预防性益处的量提供至少一种本公开的化合物。对于治疗性治疗和预防性(prophylactic)或预防性(preventative)措施，治疗性和/或预防性益处包括，例如，改善的临床结果，其目的是预防或减缓或延迟(减轻)不希望的生理变化或病症，或者是预防或减缓或延迟(减轻)这类病症的表达或严重性。如本文讨论的，有益的或期望的治疗个体的临床结果包括但不限于消除、减轻或缓和由待治疗的疾病、病况或病症导致的或与其相关的症状；减少症状的出现；改善的生活质量；延长的无疾病状态(即，在确诊疾病的基础上，减小个体表现出症状的可能性或倾向)；疾病程度的减小；稳定的(即，不恶化)疾病状态；疾病发展的延迟或减缓；疾病状态的改善或减轻；以及可检测或不可检测的缓解(部分的或全部的)；和/或总生存期(overallsurvival)。“治疗”可以包括与如果个体未接受治疗时预计的生存期相比延长的生存期。需要治疗的个体包括已经患有疾病、病况或病症的个体，以及倾向发展疾病、病况或病症或具有发展疾病、病况或病症风险的个体，以及待预防(即，减小疾病、病症或病况出现的可能性)疾病、病况或病症的个体。在本文描述的方法的一些实施方案中，个体是人。在本文描述的方法的一些实施方案中，个体是非人类动物。需要本文所述的治疗的个体可以表现出至少一种本文描述的疾病、病症或病况的症状或后遗症，或者可以具有发展所述疾病、病症或病况的风险。可治疗的非人类动物包括哺乳动物，例如，非人类灵长目动物(例如，猴、黑猩猩、大猩猩等)、啮齿动物(例如，大鼠、小鼠、沙鼠、仓鼠、白鼬、兔)、兔形目动物、猪(例如，家猪、微型猪)、马、犬、猫、牛和其他家畜、农畜和动物园动物。医学和临床领域的普通技术人员可以容易地确定本公开的化合物治疗和/或预防本文描述的疾病、病症或病况的效果。医学和临床领域的普通技术人员还可以容易地确定和调整适当的给药方案(例如，调整每一剂量中化合物的量和/或调整剂量数和给药频率)。诊断方法或任何诊断方法的组合可以用于监控个体的健康状态，包括身体检查、临床症状的评估和监控、以及进行本文描述的分析测试和方法。药物组合物和使用药物组合物的方法本文还提供了包含至少一种式(i)的化合物的药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物还包含至少一种另外的药物可接受的成分。在药物剂型中，本公开内容的任一种或多种化合物可以以药物可接受的衍生物的形式(例如盐)施用，和/或其也可以单独使用和/或与其他药物活性化合物适当地联合以及组合使用。有效量或治疗有效量指本公开的化合物或包含至少一种这类化合物的组合物在作为单一剂量或作为一系列剂量的一部分施用于个体时有效地产生至少一种治疗效果的量。最优的剂量通常可以使用实验模型和/或临床实验来确定。对于本文描述的每一种治疗剂(包括当为了预防性益处而施用时)，其临床前研究和临床研究的设计和执行是相关领域普通技术人员熟练掌握的。最优的治疗剂剂量可以取决于个体的体重(bodymass)、体重(weight)和/或血液体积。通常，一剂量中存在的至少一种本文描述的式(i)的化合物的量可以为每kg个体体重约0.01μg至约1000μg。在一些实施方案中可以使用足以提供有效治疗的最小剂量。通常可以使用本领域普通技术人员熟悉的以及在本文中描述的适于被治疗或预防的疾病或病况的试验来监控个体的治疗效果。施用于个体的化合物水平可以通过确定所述化合物(或所述化合物的代谢物)在生物流体中的水平来监控，所述生物流体例如血液、血液部分(例如，血清)和/或尿，和/或其他来自个体的生物样品。本领域实施的任何用于检测化合物或其代谢物的方法可以用于在治疗方案的过程中测量化合物的水平。本文描述的化合物的剂量可以取决于个体的身体状况，即，疾病的阶段、由疾病引起的症状的严重程度、一般健康状况、以及年龄、性别和体重，以及取决于对于医学领域普通技术人员显而易见的其他因素。类似地，用于治疗疾病或病症的治疗剂剂量可以根据医学领域普通技术人员理解的参数来确定。药物组合物可以按照医学领域普通技术人员确定的以任何适于待治疗疾病或病症的方式施用。根据本文讨论的这些因素来确定适当的施用剂量以及适当的施用持续时间和频率，所述因素包括患者的身体状况、患者所患疾病的类型和严重程度、活性成分的具体形式、以及施用方法。通常，适当的剂量(或有效剂量)和治疗方案以足以提供治疗性和/或预防性益处(例如，改善的临床结果，如更频繁的完全或部分缓解、或更长的无疾病生存期和/或总生存期、或症状严重程度的减轻、或上文详细描述的其他益处)的量提供本文描述的药物组合物。可以通过有效地递送有效量化合物的多种途径中的任一种来向需要的个体施用本文描述的药物组合物。非限制性的适合的施用途径包括局部、口服、经鼻、鞘内、肠内、口含、舌下、经皮、直肠、阴道、眼内、结膜下、舌下和胃肠外施用，所述胃肠外施用包括皮下、静脉内、肌内、胸骨内、海绵窦内、耳道内(intrameatal)和尿道内注射和/或输注。本文描述的药物组合物可以是无菌的水性或非水性溶液、悬浮液或乳液，并且可以另外包含至少一种药物可接受的赋形剂(即，不干扰活性成分的活性的无毒材料)。这类组合物可以是固体、液体或气体(气溶胶)的形式。或者，本文描述的组合物可以配制为冻干产物，或者本文描述的化合物可以使用本领域已知的技术包封在脂质体中。药物组合物还可以包含至少一种另外的药物可接受的成分，其可以具有生物活性或不具有生物活性。这类成分的非限制性实例包括缓冲剂(例如，中性缓冲的盐水或磷酸盐缓冲的盐水)、碳水化合物(例如，葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡聚糖)、甘露醇、蛋白质、多肽、氨基酸(例如，甘氨酸)、抗氧化剂、螯合剂(例如，edta和谷胱甘肽)、稳定剂、染料、调味剂、悬浮剂和防腐剂。本领域的普通技术人员已知的用于药物组合物的任何适合的赋形剂或载体可以用于本文描述的组合物。用于治疗用途的赋形剂是熟知的，并且在例如remington:thescienceandpracticeofpharmacy(gennaro,第21版mackpub.co.,easton,pa(2005))中被描述。通常，基于施用方式以及活性成分的化学组合物来选择赋形剂的类型。药物组合物可以配制为用于特定的施用方式。对于胃肠外施用，药物组合物还可以包含水、盐水、醇、脂肪、蜡和缓冲剂。对于口服施用，药物组合物可以进一步包含至少一种选自例如任何前述赋形剂、固体赋形剂和载体的成分，如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、高岭土、甘油、淀粉糊精、海藻酸钠、羧甲基纤维素、乙基纤维素、葡萄糖、蔗糖以及碳酸镁。药物组合物(例如，用于口服施用或通过注射递送的药物组合物)可以是液体的形式。液体药物组合物可以包括，例如，至少一种以下物质：无菌稀释剂，如用于注射的水、盐水溶液、优选生理盐水、ringer溶液、等渗氯化钠、可用作溶剂或悬浮介质的固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他溶剂；抗细菌剂；抗氧化剂；螯合剂；缓冲剂以及用于调节张力的试剂，例如氯化钠或右旋糖。胃肠外制剂可以被包封在玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。在一些实施方案中，药物组合物包含生理盐水。在一些实施方案中，药物组合物是可注射的药物组合物，并且在一些实施方案中，可注射的药物组合物是无菌的。对于口服制剂，本公开化合物的至少一种可以单独使用，或者结合至少一种适于制备片剂、粉末、颗粒和/或胶囊剂的添加剂来使用，所述添加剂例如选自常规添加剂、崩解剂、润滑剂、稀释剂、缓冲剂、湿润剂、防腐剂、着色剂和调味剂的那些添加剂。可以配制药物组合物以包括至少一种缓冲剂，其可以为活性成分提供保护使其免受胃环境的低ph值和/或提供肠溶包衣。药物组合物可以与至少一种调味剂配制为例如液体、固体或半固体制剂，和/或与肠溶包衣配制，以用于口服递送。口服制剂可以以明胶胶囊提供，所述明胶胶囊可以含有活性化合物或生物制品以及粉末载体。类似的载体和稀释剂可以用于制备压缩片剂。片剂和胶囊剂可以制成缓释产品，以提供活性成分在一段时间内的连续释放。压缩片剂可以是糖包衣或膜包衣的，以掩蔽任何令人不快的味道并且保护片剂避免接触大气，或者压缩片剂可以被肠溶包衣以便选择性地在胃肠道中崩解。药物组合物可以配制为持续释放的或缓慢释放的。这类组合物通常可以使用熟知的技术制备，并且通过例如经口、直肠或皮下植入来施用，或者通过在期望的靶标位点植入来施用。持续释放的制剂可以含有分散在载体基质中的活性治疗剂，和/或包含在被速率控制膜包裹的储室(reservoir)中的活性治疗剂。在这类制剂中使用的赋形剂是生物相容的，并且还可以是生物可降解的；优选地，所述制剂提供相对恒定水平的活性组分释放。持续释放的制剂中含有的活性治疗剂的量取决于植入的位点、释放的速率和预定时间、以及待治疗或预防的病况的性质。本文描述的药物组合物可以通过与各种基质(例如乳化基质或水可溶基质)混合来配制为栓剂。药物组合物可以制备成气溶胶制剂以便通过吸入施用。组合物可以配制为加压的可接受推进剂，例如二氯二氟甲烷、丙烷、氮气等。本公开化合物和包含这些化合物的药物组合物可以局部施用(例如，通过经皮施用)。局部制剂可以是经皮贴片、软膏、糊剂、洗液、乳膏、胶等形式。局部制剂可以包括渗透剂或增强剂(也称为渗透增强剂)、增稠剂、稀释剂、乳化剂、分散助剂或粘合剂中的一种或多种。物理渗透增强剂包括，例如，诸如离子电渗疗法的电泳技术，超声(或“超声透入疗法”)的使用等。化学渗透增强剂是在治疗剂施用之前、施用同时或紧随施用的试剂，其增强了皮肤的渗透性，特别是增强了角质层的渗透性，以提供增强的药物对皮肤的渗透。例如在transdermaldeliveryofdrugs,a.f.kydonieus(ed)1987crlpress；percutaneouspenetrationenhancers,编著smith等人(crcpress,1995)；等人,j.pharm.pharmacol.54:499-508(2002)；karande等人,pharm.res.19:655-60(2002)；vaddi等人,int.j.pharm.91:1639-51(2002)；ventura等人,j.drugtarget9:379-93(2001)；shokri等人,int.j.pharm.228(1-2):99-107(2001)；suzuki等人,biol.pharm.bull.24:698-700(2001)；alberti等人,j.controlrelease71:319-27(2001)；goldstein等人,urology57:301-5(2001)；kiijavainen等人,eur.j.pharm.sci.10:97-102(2000)；以及tenjarla等人,int.j.pharm.192:147-58(1999)中描述了另外的化学渗透增强剂和物理渗透增强剂。提供了包含至少一种本公开化合物的单位剂量(例如，以口服剂量或可注射剂量)的试剂盒。这类试剂盒可以包括包含单位剂量的容器、描述治疗剂治疗相关病理学病况的用途和附随益处的信息性包装插页，和/或任选地包含至少一种化合物或包含化合物的组合物的用于递送该化合物和组合物的器具或装置。实施例实施例1e-选择蛋白和cxcr4趋化因子受体的异双官能抑制剂(化合物9和16)如实施例1-2中所描述，并且如图1说明的示例性合成方案所示，合成示例性的式(i)的异双官能化合物。化合物2的合成:将化合物1(2.5g,8.3mmol,qian等人,naturecommunications,2,2011,495)溶解于二氧六环(30ml)，并且在室温于搅拌下缓慢添加h2o(20ml)。将溶液冷却至0℃(冰浴)，并且在搅拌下缓慢添加nabh4(3g,79.3mmol)。将反应混合物在64℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至0℃，并用5nhcl淬灭。溶液沉淀出固体，通过过滤将其去除。将滤液用etoac(125ml)稀释，并转移至分液漏斗。将各相分离。将有机相用盐水(100ml)洗涤，干燥(na2so4)，并浓缩。将残余物通过使用己烷-etoac作为流动相的柱色谱法纯化以得到化合物2(1.8g,6.6mmol,79.3％)。化合物3的合成:将化合物2(1.7g,6.2mmol)溶解于thf(32ml)，并且在室温于搅拌下添加10nhcl(30ml)。将反应混合物在室温下搅拌4.5h。将反应混合物用h2o(150ml)稀释，并用etoac(3×125ml)萃取。将合并的各有机相用饱和nahco3溶液(1×125ml)和卤水(1×125ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩。将残余物通过使用己烷和etoac作为流动相的柱色谱法纯化以得到化合物3(1.22g,5.7mmol,91.7％)。化合物5的合成:将化合物4(3.7g,7.58mmol,tetrahedronletters,2003,44,2481-2483)与化合物3(2.05g,9.53mmol)的混合物与甲苯(2×40ml)共蒸发，并在真空下保持30min。将混合物溶解于1,2-二氯乙烷(40ml)，并且在室温下于氩气中搅拌30min，添加na(oac)3bh(3.2g,15mmol)并且将反应混合物在室温下于氩气中搅拌过夜。添加水(60ml)，然后添加ch2cl2(80ml)。将反应混合物转移至分液漏斗，并收集有机相。将水相用ch2cl2(2×60ml)洗涤。将合并的各有机相相继用冷饱和nahco3溶液(80ml)和卤水(80ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤，并浓缩。将残余物通过使用己烷和etoac作为流动相的柱色谱法纯化以得到化合物5(4.5g,6.54mmol,86.3％)。化合物6的合成:在氩气下将化合物5(4.5g,6.54mmol)溶解于ch2cl2(50ml)，并在冰浴中冷却。添加dess-martin试剂(3.6g,8.49mmol)，并且将反应混合物在氩气下搅拌3h，在此期间所述反应混合物缓慢地达到室温。将反应混合物用ch2cl2(40ml)稀释，并且用冷饱和nahco3溶液和冷卤水洗涤。将有机相干燥(na2so4)，过滤并浓缩。将残余物通过使用己烷-etoac作为流动相的柱色谱法纯化以得到化合物5(3.6g,5.25mmol,80.28％)。化合物8的合成:将化合物6(3.5g,5.11mmol)与化合物7(2.8g,wo2013/096926)的混合物与meoh(3x50ml)共蒸发，并且在真空下干燥。将残余物溶解于meoh(50ml)，并且在室温下于氩气中搅拌1h。添加na(oac)3bh(3.6g,16.99mmol)，并且将反应混合物在室温下于氩气中搅拌17h。将反应混合物浓缩。将固体残余物悬浮于chcl3(100ml)，在搅拌下添加h2o(250ml)。将混合物在室温下搅拌10min，在此期间固体产物沉淀。将固体产物通过过滤收集，用水洗涤，并且在真空下干燥以得到化合物8(4.4g,3.14mmol,82.2％，基于化合物6)。化合物9的合成:在室温于搅拌下向化合物8(4.2g,3mmol)在meoh(100ml)中的溶液添加1nnaoh水溶液(50ml)。将反应混合物(ph12.9)在室温下搅拌2h。通过添加acoh(3ml)，将得到的反应混合物的ph值调节至8.9。将溶剂蒸出，然后冻干。将固体溶解于h2o(20ml)，并且通过添加naoh溶液将溶液的ph值调节至9.5。通过使用预填充的sep-pakc18柱(2×10g)，使用h2o(每根柱150ml)、含50％meoh的h2o(每根柱60ml)、含70％meoh的h2o(每根柱100ml)和含80％meoh的h2o(每根柱50ml)来进行脱盐。用含50-80％meoh的h2o洗脱期望的化合物。将其合并，并且浓缩至总体积的1/4。将得到的溶液冻干以得到化合物8(2.9g,2.6mmol,86.7％)。c52h88brn7o14[m+h]，m/z计算值:1116.2；实测值:1116.4。化合物10的合成:在室温于搅拌下向化合物2(0.225g,0.73mmol)在ch2cl2中的溶液添加硅藻土，然后添加氯铬酸吡啶盐(0.28g,1.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h，并且通过二氧化硅和硅藻土的床过滤。将滤液蒸发至干燥，并且通过柱色谱法纯化以得到化合物10(0.2g)。化合物12的合成:在搅拌下向四氮杂环十四烷(5g,25mmol)在无水ch2cl2(150ml)中的悬浮液逐滴添加二烯丙基碳酸氢酯(diallyldicarbonate)(12ml,d0.991g/ml,83.7mmol)在ch2cl2(100ml)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜，在此期间反应变为浅绿色，并且得到澄清溶液。去除溶剂，并且将残余物通过使用ch2cl2和meoh作为流动相的柱色谱法纯化以得到化合物12(10.5g,23.2mmol,92.9％)。tlc:ch2cl2-meoh(95:5)。化合物13的合成:将化合物10(0.19g,0.7mmol)和化合物12(0.45g,1mmol)在meoh(1ml)和thf(0.5ml)中的溶液在室温下搅拌30min。向该溶液添加na(oac)3bh(0.36g,1.6mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶液用etoac稀释，并且用h2o洗涤。将有机层干燥(na2so4)，过滤，并浓缩至干燥。将残余物通过柱色谱法纯化以得到化合物13(0.2g)。化合物14的合成:向化合物13(0.24g,0.34mmol)在thf(7ml)中的溶液添加浓hcl(5ml)，并且将反应混合物在室温下搅拌10h。将反应混合物用h2o(20ml)稀释，并且用etoac(3×16ml)萃取。将合并的各有机相干燥(na2so4)，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化以得到化合物14(0.15g)。化合物15的合成:将化合物7(0.1g,0.14mmol,wo2013/096926)与化合物14(0.15g,0.23mmol)在meoh(1.5ml)中的混合物在室温下搅拌30min。然后添加na(oac)3bh(0.096g,0.45mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并且将残余物悬浮于meoh。将得到的固体通过过滤去除，并且将滤液浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化以得到化合物15(35mg)。化合物16的合成:向化合物15(0.028g,0.02mmol)在ch2cl2(2ml)中的溶液添加acoh(0.005ml,0.09mmol)，然后添加pd(pph3)4(0.003g,0.003mmol)和bu3snh(0.017ml,0.06mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物用ch2cl2(10ml)稀释，并且用h2o(8ml)萃取。将水层冻干，溶解于h2o并且通过sep-pakc-18柱纯化。将对应于产物的级分浓缩，并溶解于h2o。将溶液的ph值通过naoh溶液调节至9.5，并且冻干以得到作为na盐的化合物16(6.5mg)。c52h88brn7o14[m+h]，m/z计算值:1116.2；实测值:1116.6。实施例2cxcr4实验以评估对sdf-1诱导的化学趋向性的抑制化学趋向性实验用于测量拟糖物cxcr4拮抗剂抑制在细胞表面表达cxcr4的ccrf-cem细胞穿过膜、向cxcr4配体cxcl12(sdf-1α)迁移的能力。ccrf-cem细胞是在细胞表面表达cxcr4的人t淋巴母细胞。将细胞用3um钙黄绿素am在37℃下标记15分钟，以便能够通过荧光检测。然后，将细胞以250×g沉淀10分钟，并且在补充有2％fbs的rpmi1640培养基中再悬浮至约每ml5×105个细胞的最终浓度。通常，将200ul细胞与22ul10×浓度的测试化合物混合，并且置于室温持续10分钟。将经处理的细胞以一式两份评价，由此将100ul细胞置于两个transwell插入物(costar编号3421；5.0um孔；直径6.5mm插入物)中的每一个的上室中。将transwell置于每个孔含有600ulrpmi1640加2％fbs和50ng/mlcxcl12的24孔板的各孔中。阴性对照孔在下室中不含cxcl12。使细胞迁移穿过膜，从上室进入下室，在37℃下于5％co2中保持3小时。将transwell插入物从24孔板移除，并使用激发波长为485nm且发射波长为538nm的moleculardevicesflexstation3来测量下室中的荧光。参见图4。实施例3e-选择蛋白活性–结合实验筛选和表征e-选择蛋白的拮抗剂的抑制实验是竞争结合实验，通过该实验可以确定ic50值。通过在37℃下孵育2小时来将e-选择蛋白/ig嵌合体固定化在96孔微量滴定板中。为减少非特异性结合，将牛血清白蛋白添加至各个孔，并且在室温下孵育2小时。将板洗涤，并且在生物素化的slea聚丙烯酰胺与抗生蛋白链菌素/辣根过氧化物酶的缀合物存在时，将测试化合物的连续稀释物添加至孔中，并在室温下孵育2小时。为确定洗涤后与固定化的e-选择蛋白结合的slea的量，添加了过氧化物酶底物，3,3’,5,5’-四甲基联苯胺(tmb)。在3分钟后，通过添加h3po4来使酶反应停止，并确定450nm波长处的吸光度。确定了抑制50％结合所需的测试化合物的浓度，并记录为每种e-选择蛋白拮抗剂的ic50值，如下表所示。下表提供了本文公开的示例性化合物的ic50值。参见图5。异双官能化合物的e-选择蛋白拮抗剂活性化合物ic50(μm)ric50化合物91.490.60化合物161.080.23实施例4cxcr4实验-环amp的抑制cxcr4-camp实验测量了拟糖物cxcr4拮抗剂抑制cxcl12(sdf-1α)与已被基因工程化在细胞表面表达cxcr4的cho细胞结合的能力。实验试剂盒可以购自discoverx(95-0081e2cp2m；camphunterexpresscxcr4cho-k1)。然后进行试剂盒说明手册中描述的gi偶联受体拮抗剂应答方案。gpcr(例如cxcr4)通常与3种g蛋白：gs、gi或gq中的一种偶联。在试剂盒供应的cho细胞中，cxcr4与gi偶联。在通过配体结合(cxcl12)激活cxcr4后，gi从cxcr4复合物分离，被激活，并且与腺苷酸环化酶结合，由此使其失活，导致细胞内camp水平下降。细胞内camp水平通常是低的，因此低水平的camp通过gi偶联受体的减少将难以检测。将福斯可林(forskolin)添加至cho细胞以直接激活腺苷酸环化酶(绕开所有的gpcr)，由此提高细胞中的camp水平，使得gi应答可以容易地观察到。cxcl12与cxcr4的相互作用降低了细胞内的camp水平，并且通过cxcr4拮抗剂抑制cxcl12与cxcr4的相互作用提高了细胞内camp水平，其通过发光测量。参见图6。实施例5淋巴管和血管内皮向肿瘤相关成纤维细胞迁移的抑制将8.0×105个13.34成纤维细胞、s2.013肿瘤细胞和colo357肿瘤细胞接种至t-25中。孵育过夜。将培养基变为无血清的ebm-2，并且使细胞在条件培养基保持24小时。收集培养基并过滤以去除碎屑。将750ul条件培养基添加至boyden室迁移板的下部孔(3次重复实验/细胞类型/治疗)。接种规格：24个孔；孔洞8.0um。将3.0×104个hlec或huvec添加至用无血清ebm-2稀释的boyden室的上部孔(500ul/插入物)。将100ug/ml化合物9添加至上部孔。使hlec或huvec迁移过夜。迁移后，洗涤插入物，并用棉签去除膜上侧的未迁移的细胞。用diff-quik试剂盒将迁移的细胞固定并染色。从插入物去除膜并置于载玻片上。在膜上划出象限并对每个象限成像。量化迁移内皮细胞的数量。参见图7。实施例6pdac细胞结合淋巴管单层的抑制将4.5×104个hlec接种至8孔室载玻片的孔中。孵育细胞直至得到内皮细胞的汇合单层。使用指定的处理(对照培养基，100ug/mle-选择蛋白特异性拮抗剂，10ug/ml化合物9或100ug/ml化合物9)将内皮细胞预处理2小时。用cfda-secelltrackerdye染色s2.013或colo357。在内皮细胞预处理后，将在无血清ebm-2中稀释的3.0×104个s2.013或colo357细胞添加至对应于指定处理的孔(400ul/孔；3个重复的孔/治疗)。将肿瘤细胞在内皮细胞单层上孵育1小时。在结合孵育后，用pbs+0.5％fbs洗涤各个孔3次，以去除非粘连的细胞。用4％pfa和盖玻片固定。用10×放大在5个位置/孔成像。量化各个图像中粘连细胞的数量。参见图8。实施例7前列腺癌模型将荧光素酶转染的pc3luc细胞以2×105个细胞/10μl无血清培养基注射至4周龄雄性cd1nu/nu小鼠的胫骨近端。通过使用faxitron柜式x射线系统来监控转移的发展并通过生物发光分析(参见下文)评估肿瘤负荷。通过使用faxitron柜式x射线系统(faxitronx-raycorp.,wheeling,il,usa)的射线照相术来监控转移的发展。在细胞注射后的第28、35、42和50天进行射线照相分析。在第50天后不再进行faxitron分析，因为这一时间之后预计的小鼠麻醉相关死亡的风险显著增高。然而，为了确定骨转移发生率的累积发病率和无疾病生存期(dsf)，在每只动物死亡时，或者对于生存的动物在跟踪结束时(我们限定当处死动物时为170天)也重复使用了x射线。通过射线照相术的数字检查来评估溶骨性损伤的负荷(imagej,apublicdomainsoftwarebywaynerasband,nih,usa)。动物在心脏注射后170天通过二氧化碳吸入处死，或者如果有严重痛苦的早期征兆，则更早地被处死。所有的动物受到精确的尸检，并且处理各种器官的样品用于常规的组织学分析。为发光成像，小鼠通过腹腔内给药接受了每kg体重150mg的萤火虫荧光素酶(synchemugandco.kg,felsberg-altenburg,germany)。使用氯胺酮/甲苯噻嗪混合物麻醉后，将小鼠置于hamamatsu成像站(hamamatsuphotonics,italiandistributor,romeitaly)中。通过荧光素/荧光素酶反应生成的生物发光用于使用专用的livingimage软件在红色(高强度/细胞数)至蓝色(低强度/细胞数)的视觉量表上定量。获得数字灰度级动物图像，然后获得并叠加表示由动物体内活性荧光素酶示出的检测到的光子计数空间分布的伪彩色图像。将信号强度量化为在1分钟的发光积分时间内于相关区域内所有检测到的光子的总数。如果动物在肱骨或胫骨/股骨区域中检测到至少一处损伤，则将肿瘤发生率在二分量表上划分定为阳性或阴性。参见图9。可以将上文描述的各种实施方案合并以提供多种实施方案。本说明书涉及和/或申请数据表中列出的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、非美国专利、非美国专利申请和非专利公开通过引用整体并入本文。如果必要，可以改变实施方案的方面，以便使用各种专利、申请和公开文本的概念来提供其他的实施方案。当前第1页12