本发明涉及新型、生物活性的、稳定化的肾上腺髓质素(adm)肽衍生物。通过取代分子内二硫键和任选一种或多种进一步修饰来稳定化本发明的化合物，所述进一步修饰选自通过天然或非天然氨基酸替换氨基酸，将肽衍生物与选自聚合物、fc、fcrn结合配体、白蛋白和白蛋白结合配体的异源部分共价连接，以及至少一个酰胺键的n-甲基化。本发明还涉及用于治疗和/或预防疾病、特别是心血管、水肿性和/或炎性病症的方法中的化合物，以及包含用于治疗和/或预防心血管、水肿性和/或炎性病症的化合物的药物。在肾上腺、肺、肾脏、心肌和其他器官中产生52个氨基酸肽类激素肾上腺髓质素(adm)。adm的血浆水平在较低的皮摩尔范围内。adm是肽的降钙素基因相关肽(cgrp)家族的成员并由此结合至由crlr和ramp2或3(降钙素受体样受体和受体活性修饰蛋白2或3)组成的异源二聚体g蛋白偶联受体上。adm受体的活化导致在带有该受体的细胞中腺苷3',5'-环一磷酸(camp)的细胞内升高。adm受体存在于几乎所有包括内皮细胞的器官中的不同细胞类型上。认为adm被中性肽链内切酶代谢并主要在其中高度表达adm-受体的肺中被清除[综述参见gibbonsc,dackorr,dunworthw,fritz-sixk,caronkm,molendocrinol21(4),783–796(2007)]。来自文献的实验数据表明，adm参与多种功能性作用，尤其包括血压调节、支气管舒张、肾功能、激素分泌、细胞生长、分化、神经传递和免疫反应的调节。此外，adm在内皮细胞的增殖与再生过程中作为自分泌因子起到了关键作用[综述参见garcíam.a.,martín-santamarías.,depascual-teresab.,ramosa.,juliánm.,martíneza.,expertopinthertargets,10(2),303-317(2006)]。有大量来自文献的证据表明adm对完整的内皮屏障功能而言不可或缺，并且施用超生理水平的adm在包括败血症、急性肺损伤和肠道炎症的动物实验中的多种炎性病况中产生强烈的抗水肿和抗炎作用[综述参见temmesfeld-wollbrückb,hockea.,suttorpn,hippenstiels,thrombhaemost;98,944–951(2007)]。迄今为止，在具有可测量血液动力学终点的心血管适应症诸如肺动脉高压、高血压、心力衰竭和急性心肌梗塞中进行了adm的临床试验。adm在患有前述病况的患者中的几项研究中显示了血液动力学效果。然而，效果仅仅是短暂的，并在结束施用后立即终止。该发现与adm的已知药代动力学特性充分相关。药效学效应尤其包括降低全身与肺动脉血压和增加心输出量[troughtonrw,lewislk,yandletg,richardsam,nichollsmg,hypertension,36(4),588-93(2000);nagayan,kangawak,peptides,.25(11),2013-8(2004);kataokay,miyazakis,yasudas,nagayan,noguchit,yamadan,moriii.,kawamuraa,doik,miyatakek,tomoikeh,kangawak,jcardiovascpharmacol,56(4),413-9(2010)]。总之，基于来自大量动物实验数据和人的第一轮临床试验的实验数据的证据，提高adm至超生理水平可被认为是治疗人与动物的多种病况的目标机制。然而，使用adm作为治疗剂的主要限制是连续输液治疗的不方便的适用性(这排除了其用于大多数的潜在适应症)以及与adm的推注施用可导致的低血压相关的潜在受限的安全限度(safetymargins)。本发明的目的是提供可用于治疗疾病，特别是心血管病症、水肿性病症和炎性病症的新型生物活性的、稳定化的adm肽衍生物。许多治疗活性肽或蛋白受困于在体内的高清除率。存在增加治疗活性肽或蛋白的稳定性并降低其清除率的几种方法，包括二硫键的改变、酰胺键的n-甲基化和与异源部分诸如聚合物和蛋白的缀合。含有二硫键的肽治疗剂在其体内应用中可能是有问题的。二硫桥对还原剂和二硫化物异构酶是不稳定的。二硫键的还原导致结构重排和活性丧失。蛋白-二硫化物异构酶(pdi)是内质网的酶。蛋白折叠途径含有非天然二硫桥的中间体。基本pdi功能是重排这些中间体以达到最终构象[laboissieremc,sturleysl,rainesrt,theessentialfunctionofprotein-disulfideisomeraseistounscramblenon-nativedisulfidebonds,jbiolchem.,270(47),28006-28009,1995]。谷胱甘肽(gsh)与生长抑素反应以形成混合二硫化物，与第二gsh分子的进一步反应导致生长抑素和gssg的还原二巯基化物形式。巯基/二硫化物交换容易发生；然而，形成的混合二硫化物迅速地经历分子内二硫键的再形成[rabensteindl,weaverkh,kineticsandequilibriaofthethiol/disulfideexchangereactionsofsomatostatinwithglutathione,jorgchem.,61(21),7391-7397,1996]。二硫键在肽的结构稳定性中的作用描述于gehrmannj,alewoodpf,craikdj,structuredeterminationofthethreedisulfidebondisomersofα-conotoxingi:amodelfortheroleofdisulfidebondsinstructuralstability,jmolbiol.,278(2),401-415,1998。胱硫醚对巯基还原具有抗性。因此，用硫醚取代二硫化物在药物发现中是有趣的，因为它们提供了针对还原的保护，同时仅最小程度地干扰结构。合成了补体抑制肽compstatin的硫醚类似物。抑制潜力被大部分保留，而还原的稳定性得到改善[knerrpj,tzekoua,ricklind,quh,chenh,vanderdonkwa,lambrisjd,synthesisandactivityofthioether-containinganaloguesofthecomplementinhibitorcompstatin,acschembiol.,6(7),753-760,2011]。基于二氨基二酸的肽二硫键模拟物描述于例如cuihk,guoy,hey,wangfl,changhn,wangyj,wufm,tiancl,liul,diaminodiacid-basedsolid-phasesynthesisofpeptidedisulfidebondmimics,angewchem,125,9737-9741,2013。硫醚和双碳二氨基二酸(biscarbadiaminodiacids)被应用于鲎素i类似物的肽二硫键模拟物的合成。所述衍生物表现出降低的抗微生物活性，但改善的血清稳定性。kowalczykr,harrispw,brimblema,callonke,watsonm,cornishj,synthesisandevaluationofdisulfidebondmimeticsofamylin-(1-8)asagentstotreatosteoporosis,bioorgmedchem.,20(8),2661-2668,2012涉及八肽胰淀素(amylin)。天然肽(1-8)仅在-80℃下在氩气气氛下稳定6个月。合成肽的类似物，其中通过插入不同性质的接头或桥修饰二硫桥。所有类似物都是实验台稳定的，因此表现出改善的稳定性。muttenthalerm,anderssona,dearaujoad,dekanz,lewisrj,alewoodpf,modulatingoxytocinactivityandplasmastabilitybydisulfidebondengineering,jmedchem.,53(24),8585-8596,2010涉及合成具有二硫键替换(硫醚、硒硫化物、二硒醚和二碲化物桥)的催产素类似物，以改善含半胱氨酸肽的代谢半衰期。与催产素相比，一些类似物保留亲和力和功能效力，且所有模拟物都表现出血浆稳定性的增加(1.5-3倍)。pakkalam,weisellj,hekimc,vepsäläinenj,wallenea,stenmanuh,koistinenh,närvänena,mimeticsofthedisulfidebridgebetweenthen-andc-terminalcysteinesoftheklk3-stimulatingpeptideb-2,aminoacids.,39(1),233-242,2010涉及激肽释放酶相关肽酶3(klk3)。激肽释放酶相关肽酶3(klk3)的蛋白水解活性由合成的环状、二硫化物桥联肽b-2促进。进行γ-丁酸和天冬氨酸之间用内酰胺桥替换二硫化物。所得肽具有血浆中和针对klk3的降解的改善稳定性，以及在高浓度下比b-2更高的活性。watkinsha,rathbonedl,barwellj,haydl,poynerdr,structure-activityrelationshipsforα-calcitoningene-relatedpeptide,brjpharmacol.,170(7),1308-1322,2013概述了用α-降钙素基因相关肽(cgrp)(肾上腺髓质素的最接近的类似物)进行的sar研究。被引用是具有内酰胺作为替代物的二硫化物模拟物(环[asp2,lys7]-cgrp)，其最初描述于：dennist,fourniera,stpierres,quirionr,structure-activityprofileofcalcitoningene-relatedpeptideinperipheralandbraintissues.evidenceforreceptormultiplicity.jpharmacolexpther.,251(2),718-725,1989。该肽显示与大鼠脾脏膜中的受体的亲和力降低50％。豚鼠心房中的生物活性的测量表明激动剂功能的丧失。此外，存在几种形成此类药物的可注射储库型剂型(injectabledepot)的方法，其涉及使用大分子。以非共价键合状态含有药物分子的聚合物基质是公知的。这些也可以以水凝胶、微粒或胶束注射。此类药物产品的释放动力学可能相当不可靠，具有高患者间变异性。此类聚合物的产生可能损害敏感的药物物质，或者该药物物质会在其降解过程中与该聚合物发生副反应[d.h.lee等人,j.contr.rel.,92,291-299,2003]。肽或蛋白永久peg化以提高它们的溶解度、降低免疫原性和通过降低肾清除率来延长半衰期是自20世纪80年代初众所周知的概念[calicetip.,veronesef.m.,adv.drugdeliv.rev.,55,1261-1277,2003]。对于几种药物已经成功采用了这种方法，但是对许多实例而言，peg化在一定程度上降低药物物质的功效，使得该概念不再合适[t.peleg-shulman等人,j.med.chem.,47,4897-4904,2004]。合适的替代方法是基于聚合物的前药。iupac对前药的现行定义描述了以下术语[internationalunionofpureandappliedchemistryandinternationalunionofbiochemistry:glossaryoftermsusedinmedicinalchemistry(recommendations1998);pure&appl.chem.vol70,no.5,p.1129-1143,1998]:前药：前药是经历生物转化后展示其药理作用的任何化合物。前药由此可以看作是含有以短暂方式使用的专门化无毒保护性基团以改变或消除母体分子中不合意性质的药物。载体连接的前药(载体前药)：载体连接的前药是含有给定活性物质与暂时性载体基团的临时连接的前药，所述暂时性载体基团产生改善的物理化学或药代动力学特性并通常通过水解裂解可容易地在体内除去。级联前药：级联前药是载体基团的切割仅在暴露活化基团之后才变得有效的前药。存在基于peg的载体前药的几个实例，它们大多数需要酶促活化(主要通过酶促水解引发)活性药物与载体之间的接头。由于酯类在体内非常容易和不可预测地切割，载体前药的直接酯接头的可用性存在限制[j.rautio等人,naturereviewsdrugdiscovery,7,255-270,2008]。通常使用的替代方法是级联连接至肽或蛋白中的胺官能团的接头。在级联接头中，作为级联中速率限制步骤必须除去掩蔽基团。这活化了接头以便在第二位置分解以释放肽或蛋白。通常，掩蔽基团可以通过酶促机制除去[r.b.greenwald等人于wo2002/089789、greenwald,等人,j.med.chem.1999,42,3657-3667、f.m.h.degroot等人于wo2002/083180和wo2004/043493以及d.shabat等人于wo2004/019993]。不依赖于酶促活化的替代方法是u.hersel等人在wo2005/099768中的概念。在他们的方法中，以纯粹ph依赖方式通过内部亲核试剂的攻击除去酚上的掩蔽基团。这活化了接头以便进一步分解。如u.hersel等人在wo2005/099768所提及，“greenwald、degroot和shabat描述的前述前药体系中的缺点在于在临时连接切割后释放可能有毒的芳族小分子副产物如醌甲基化物。可能有毒的实体以1:1的化学计量比与药物一起释放并可能假定高的体内浓度”。同样的问题也同样适用于hersel等人的体系。对于小的有机分子来说，存在数量众多的不同前药方法[j.rautio等人,naturereviewsdrugdiscovery,7,255-270,2008]。u.hersel等人所用的作为他们的掩蔽基团的释放机制的途径自20世纪80年代晚期已经用作小分子的酚类基团的前药方法。[w.s.saari于ep0296811和w.s.saari等人,j.med.chem.,vol33,no1,p97-101,1990]。替代的基于胺的前药体系基于作为级联前药的双羟乙基甘氨酸的缓慢水解。双羟乙基甘氨酸的羟基被易于被酯酶水解的酯掩蔽[r.greenwald等人,j.med.chem.,47,726–734,2004,和d.vetter等人于wo2006/136586]。接头的ph依赖性切割比接头的酶促切割纯粹是更可靠的，因为其不依赖于在生命系统中可变化的酶浓度。一个ph依赖性地切割的接头的概念是基于以可调节的分解速率的β消除的前药，如santi等人于us8,680,315中所述。所述将大分子可逆连接至肽和小分子的接头技术适用于释放药物中的几个官能团。胺、醇、羧酸和硫醇可经由适体系统连接至β消除部分。在ph触发的分解后，co2和连接至大分子的不饱和片段释放后释放药物。另一种针对酚(即肽中的酪氨酸)优化的方法基于氨基甲酸酯，所述氨基甲酸酯在酚的释放和与大分子连接的环脲的生成下ph依赖性地受到亲核胺的攻击，如flammei.等人于wo2013/064455中所述。对于调节肽的药代动力学性质的另外异源部分包括聚合物，包括直链或支链c3-c100羧酸(脂化)，聚乙二醇(peg)部分，聚丙二醇(ppg)部分，pas部分，其为主要包含丙氨酸和丝氨酸残基或主要包含丙氨酸、丝氨酸和脯氨酸残基的氨基酸序列，所述氨基酸序列在生理条件下形成无规卷曲构象[美国专利号2010/0292130和wo2008/155134]和羟乙基淀粉(hes)部分[wo02/080979]，fc，fcrn结合配体，白蛋白和白蛋白结合配体。通过脂化调节肽的药代动力学性质是一种良好开发的方法。可对肽序列内的氨基酸的n末端或侧链官能团发生脂化。脂化描述于如以下综述中例举的许多出版物和专利中：zhangl,bulajg,convertingpeptidesintodrugleadsbylipidation,currmedchem.;19(11):1602-18,2012或m.gerauer,s.koch,h.waldmann,l.brunsveld,lipidatedpeptidesynthesis:wileyencyclopediaofchemicalbiology,volume2,520-530,2009,(hrsg.begley,t.p.).johnwiley&sons,hoboken,nj。截短的adm片段的脂化描述于wo2012/138867中。用作成像剂和治疗剂的标记肾上腺髓质素衍生物是已知的[j.depuis等人于ca2567478和wo2008/138141]。在这些adm衍生物中，能够结合放射性同位素的络合笼状分子结构以直接方式或经由间隔基单元(可能还包括短peg间隔基)连接至adm的n端。这些药物的诊断或治疗价值来自于放射性分子的靶向递送。与上述前药途径(其均基于掩蔽胺官能团)不同，wo2013/064508中描述的另一种方法基于掩蔽adm中酪氨酸的酚基。基于该酚基上氨基甲酸酯的内部亲核试剂辅助切割，使用载体连接的前药。相对于上述其他前药类别的关键优点在于该接头分解产物——永久连接至该载体上的环状脲——的毒理学无害性。此外，该前药的分解不取决于会导致切割动力学的高患者间变异性的酶促机制。该切割机制仅依赖于ph，因为在酸性ph下质子化的内部胺在更高(中性)ph下活化以充当攻击基于酪氨酸的酚类氨基甲酸酯的亲核试剂。在本发明的上下文中，现在描述了稳定化的、生物活性的adm肽衍生物，其中替换adm肽衍生物的二硫化物桥联。任选地，这些修饰的adm肽衍生物通过n-甲基化或通过将肽衍生物与选自聚合物、fc、fcrn结合配体、白蛋白和白蛋白结合配体的异源部分共价连接来进一步修饰。与肽衍生物共价连接的聚合物选自任选地取代的、饱和的、或单或双不饱和的、直链或支链c3-c100羧酸，优选c4-c30羧酸，peg部分，ppg部分，pas部分和hes部分。借助活性和稳定性研究所述类似物。据显示，与wtadm相比，adm衍生物的活性得到保留。此外，稳定化的adm肽衍生物显示在血液和肝脏中的增加的半衰期，如血清和肝匀浆中的稳定性测定所示。稳定化的adm肽显示与amd相比延长的药理作用持续时间，并且其基于这种特定作用机制——在肠胃外施用后——在体内发挥持续的抗炎和血液动力学作用，分别诸如内皮屏障功能的稳定化和降低血压。本发明提供式(i)的化合物：其中x1选自*-(ch2)m1-s-#，其中m1是0-6；#-(ch2)m2-s-*，其中m2是0-6；*-(ch2)m3-#，其中m3是1-8；*-(ch2)m4-(ch2=ch2)-(ch2)n1-#，其中m4是0-6,n1是0-6，条件是m4+n1=0-6；*-(ch2)m5-(ch≡ch)-(ch2)n2-#，其中m5是0-6，且n2是0-6，条件是m5+n2=0-6；*-(ch2)m6-co-nh-(ch2)n3-#，其中m6是0-4，且n3是0-4，条件是m6+n3=0-6；#-(ch2)m7-co-nh-(ch2)n4-*，其中m7是0-4，且n4是0-4，条件是m7+n4=0-6；*-so-(ch2)m8-#，其中m8是0-6；#-so-(ch2)m9-*，其中m9是0-6；*-so2-(ch2)m10-#，其中m10是0-6；#-so2-(ch2)m11-*，其中m11是0-6；*-5-6元杂芳基-#；*-o-(ch2)m12-#，其中m12是0-6；#-o-(ch2)m13-*，其中m13是0-6；*-ch2-s-(ch2)m14-#，其中m14是0-6；#-ch2-s-(ch2)m15-*，其中m15是0-6；*-ch2-o-(ch2)m16-#，其中m16是0-6；#-ch2-o-(ch2)m17-*，其中m17是0-6；*-(ch2)m18-nh-co-ch2-nh-co-(ch2)n5-#，其中m18是0-3，且n5是0或1，条件是m18+n5=0-3；#-(ch2)m19-nh-co-ch2-nh-co-(ch2)n6-*，其中m19是0-3，且n6是0或1，条件是m19+n6=0-3；*-(ch2)m20-nh-co-ch(ch3)-nh-co-(ch2)n7-#，其中m20是0-3，且n7是0或1，条件是m20+n7=0-3；#-(ch2)m21-nh-co-ch(ch3)-nh-co-(ch2)n8-*，其中m21是0-3，且n8是0或1，条件是m21+n8=0-3；*-(ch2)m22-nh-co-ch(ch2-c(ch3)2)-nh-co-(ch2)n9-#，其中m22是0-3，且n9是0或1，条件是m22+n9=0-3；#-(ch2)m23-nh-co-ch(ch2-c(ch3)2)-nh-co-(ch2)n10-*，其中m23是0-3，且n10是0或1，条件是m23+n10=0-3；*-(ch2)m24-nh-co-ch(ch(ch3)c2h5)-nh-co-(ch2)n11-#，其中m24是0-3，且n11是0或1，条件是m24+n11=0-3；#-(ch2)m25-nh-co-ch(ch(ch3)c2h5)-nh-co-(ch2)n12-*，其中m25是0-3，且n12是0或1，条件是m25+n12=0-3；*-(ch2)m26-nh-co-ch(ch2(c6h5))-nh-co-(ch2)n-#，其中m26是0-3，且n13是0或1，条件是m26+n13=0-3；#-(ch2)m27-nh-co-ch(ch2(c6h5))-nh-co-(ch2)n14-*，其中m27是0-3，且n14是0或1，条件是m27+n14=0-3；*-(ch2)m28-nh-co-(ch2)3-nh-co-(ch2)n15-#，其中m28是0或1，且n15是0或1，条件是m28+n15=0-1；#-(ch2)m29-nh-co-(ch2)3-nh-co-(ch2)n16-*，其中m29是0或1，且n16是0或1，条件是m29+n16=0-1；*-(ch2)m30-nh-co-nh-(ch2)n17-#，其中m30是0-5，且n17是0-5，条件是m30+n17=0-5；#-(ch2)m31-nh-co-nh-(ch2)n18-*，其中m31是0-5，且n18是0-5，条件是m31+n18=0-5；*-(ch2)m32-o-co-nh-(ch2)n19-#，其中m32是0-5，且n19是0-5，条件是m32+n19=0-5；#-(ch2)m33-o-co-nh-(ch2)n20-*，其中m33是0-5，且n20是0-5，条件是m33+n20=0-5；*-(ch2)m34-o-co-o-(ch2)n21-#，其中m34是0-5，且n21是0-5，条件是m34+n21=0-5；*-(ch2)m35-nh-co-(ch2)n22-nh-(ch2)p1-，其中m35是0-4,n22是0-4，且p1是0-4，条件是m35+n22+p1=0-4；且*-(ch2)m36-nh-co-(ch=ch)-co-nh-(ch2)n23-#，其中m36是0-2，且n23是0-2，条件是m36+n23=0-2；其中*和#反映环结构内结合x1的位置；x2不存在，是氢，或是选自以下的氨基酸或氨基酸序列：g14、k14、f14、seqidno:1[y1rqsmnnfqglrsf14]、seqidno:2[r2qsmnnfqglrsf14]、seqidno:3[q3smnnfqglrsf14]、seqidno:4[s4mnnfqglrsf14]、seqidno:5[m5nnfqglrsf14]、seqidno:6[n6nfqglrsf14]、seqidno:7[n7fqglrsf14]、seqidno:8[f8qglrsf14]、seqidno:9[q9glrsf14]、seqidno:10[g10lrsf14]、seqidno:11[l11rsf14]、seqidno:12[r12sf14]和seqidno:13[s13f14]，其通过酰胺键与式(i)的氨基酸序列的n-末端g15共价连接，其中x2的任何氨基酸可以任选地被天然或非天然氨基酸替代；其中a是l-丙氨酸；r是l-精氨酸；n是l-天冬酰胺；d是l-天冬氨酸；q是l-谷氨酰胺；g是l-甘氨酸；h是l-组氨酸；i是l-异亮氨酸；l是l-亮氨酸；k是l-赖氨酸；m是l-甲硫氨酸；f是l-苯丙氨酸；p是l-脯氨酸；s是l-丝氨酸；t是l-苏氨酸；y是l-酪氨酸；v是l-缬氨酸；其中式(i)中和x2的定义中的氨基酸的编号是指相应的人adm序列；x3不存在或是与n末端或x2的任何氨基酸的侧链的官能团、g15的n末端或z共价连接的异源部分；z不存在或是x2或g15的任何氨基酸的n末端和x3之间或x2的任何氨基酸的侧链的官能团和x3之间共价连接的可切割接头，其中如果x3不存在，则z也不存在，且x2是氢或是如上所定义的氨基酸或氨基酸序列；其中如果x3是异源部分，则x2不存在或是如上所定义的氨基酸或氨基酸序列；z不存在或是x2的任何氨基酸或g15的n末端和x3之间或x2的任何氨基酸的侧链的官能团和x3之间共价连接的可切割接头；或其盐、其溶剂合物和其盐的溶剂合物。据报道，用内酰胺桥取代二硫键以及引入n-甲基化和棕榈酰化可以增加肽的代谢稳定性，同时保留生物活性。然而，如例如watkinsha,rathbonedl,barwellj,haydl,poynerdr,structure-activityrelationshipsforα-calcitoningene-relatedpeptide,brjpharmacol.2013,170(7),1308-1322anddennist,fourniera,stpierres,quirionr,structure-activityprofileofcalcitoningene-relatedpeptideinperipheralandbraintissues.evidenceforreceptormultiplicity.j.pharmacolexpther.1989,251(2),718-725所报道，肽的降钙素超家族成员中二硫桥的替换与保留的活性无关。而且，尽管描述了肽结构的单个变化，例如二硫键模拟物、n-甲基化和/或棕榈酰化的组合在结构-活性关系方面是不可预知的。已知降钙素相关肽的adm和其他成员通过二硫桥的切割而快速失活。然而，活性保留并同时半衰期延长的该二硫桥的取代–甚至改变分子内环的大小–是本领域未知的，并且不被预期。根据本发明的化合物是式(i)的化合物以及其盐、其溶剂合物和其盐的溶剂合物，式(i)所涵盖并具有下文中具体说明的式的化合物和其盐、其溶剂合物以及其盐的溶剂合物，式(i)所涵盖并在下文中作为工作实施例具体说明的化合物和其盐、其溶剂合物以及其盐的溶剂合物，如果式(i)所涵盖并在下文中具体说明的化合物还不是盐、溶剂合物以及盐的溶剂合物的话。取决于它们的结构，根据本发明的化合物可以以立体异构体形式存在(对映异构体，非对映异构体)。本发明因此涵盖对映异构体或非对映异构体及其特定混合物。立体异构均质成分可以以已知方式由此类对映异构体和/或非对映异构体的混合物中分离。当本发明的化合物以互变异构形式存在时，本发明涵盖所有互变异构形式。根据本发明的式(i)的化合物的立体异构形式的实例是如上所定义的式(i)的化合物，其中所有氨基酸都具有l-构型：。本发明包括所有可能的立体异构体形式，在未指示立体异构现象的情况下也是如此。本发明还涵盖根据本发明的式(i)的化合物的所有合适的同位素变体。根据本发明的化合物的同位素变体在此被理解为指其中根据本发明的化合物内的至少一个原子已经被交换为原子序数相同、但原子质量与自然界中通常或主要存在的原子质量不同的另一个原子。可以掺入根据本发明的化合物的同位素的实例是氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，诸如2h(氘)、3h(氚)、13c、14c、15n、17o、18o、32p、33p、33s、34s、35s、36s、18f、36cl、82br、123i、124i、129i和131i。根据本发明的化合物的特定同位素变体，特别是其中掺入一种或多种放射性同位素的那些可能是有利的，例如用于检查作用机制或活性化合物在体内的分布；由于相对容易的制备性和可检测性，特别是用3h或14c同位素标记的化合物适合于此目的。此外，由于化合物的代谢稳定性较高，例如体内半衰期延长或所需活性剂量减少，同位素(例如氘)的掺入可导致特定治疗益处；因此，根据本发明的式(i)的化合物的此类修饰在一些情况下也可构成本发明的优选实施方案。根据本发明的式(i)的化合物的同位素变体可以通过本领域技术人员已知的方法制备，例如通过下述方法和工作实施例中所述的方法，通过使用特定试剂和/或其中的起始化合物的相应同位素修饰。本发明还包括根据本发明的式(i)的化合物的前药。术语“前药”此处表示本身可以是生物活性的或无活性的、但在其体内停留时间期间被转化(例如，代谢或水解)为根据本发明的式(i)的化合物的化合物。在本发明的上下文中，优选的盐是根据本发明的化合物的生理学可接受的盐。还包括本身不适于药物应用但是例如可用于分离或纯化根据本发明的化合物的盐。根据本发明的化合物的生理学可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸的盐。根据本发明的化合物的生理学可接受的盐还包括常用碱的盐，例如和优选碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)和衍生自氨或具有1至16个碳原子的有机胺的铵盐，所述有机胺例如和优选乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄基胺、n-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和n-甲基哌啶。在本发明的上下文中，溶剂合物是指在固体状态或液体状态下通过与溶剂分子配位形成复合物的本发明化合物的那些形式。水合物是其中与水配位的溶剂合物的特定形式。在本发明的上下文中优选的溶剂合物是水合物。在基团的具体组合或优选组合中给出的特定基团定义也可以替换成其他组合的任何基团定义，而不考虑指定的基团的特殊组合。非常特别优选的是前述优选范围的两个或更多个的组合。本发明进一步提供制备式(i)和(ia)的化合物、或其盐、其溶剂合物或其盐的溶剂合物的方法，其中式(ii)化合物根据本发明的一个实施方案，式(i)的化合物定义如下：x1选自*-(ch2)m1-s-#，其中m1是0-6；#-(ch2)m2-s-*，其中m2是0-6；*-(ch2)m3-#，其中m3是1-8;*-(ch2)m4-(ch2=ch2)-(ch2)n1-#，其中m4是0-6,n1是0-6，条件是m4+n1=0-6；*-(ch2)m5-(ch≡ch)-(ch2)n2-#，其中m5是0-6，且n2是0-6，条件是m5+n2=0-6；*-(ch2)m6-co-nh-(ch2)n3-#，其中m6是0-4，且n3是0-4，条件是m6+n3=0-6；#-(ch2)m7-co-nh-(ch2)n4-*，其中m7是0-4，且n4是0-4，条件是m7+n4=0-6；*-so-(ch2)m8-#，其中m8是0-6；#-so-(ch2)m9-*，其中m9是0-6；*-so2-(ch2)m10-#，其中m10是0-6；#-so2-(ch2)m11-*，其中m11是0-6；其中*和#分别表示环内结合的方向，且x2、x3和z如上所定义；或其生理学上可接受的盐、溶剂合物或盐的溶剂合物。根据本发明的一个实施方案，式(i)的化合物定义如下：x1选自*-(ch2)m1-s-#，其中m1是0-4；#-(ch2)m2-s-*，其中m2是0-4；*-(ch2)m3-#，其中m3是1-6；*-(ch2)m4-(ch2=ch2)-(ch2)n1-#，其中m4是0-4,n1是0-4，条件是m4+n1=0-4；*-(ch2)m5-(ch≡ch)-(ch2)n2-#，其中m5是0-4，且n2是0-4，条件是m5+n2=0-4；*-(ch2)m6-co-nh-(ch2)n3-#，其中m6是0-4，且n3是0-4，条件是m6+n3=0-4;#-(ch2)m7-co-nh-(ch2)n4-*，其中m7是0-4，且n4是0-4，条件是m7+n4=0-4；*-so-(ch2)m8-#，其中m8是0-4；#-so-(ch2)m9-*，其中m9是0-4；*-so2-(ch2)m10-#，其中m10是0-4；#-so2-(ch2)m11-*，其中m11是0-4；其中*和#分别表示环内结合的方向，且x2、x3和z如上所定义；或其生理学上可接受的盐、溶剂合物或盐的溶剂合物。根据本发明的一个实施方案，式(i)的化合物定义如下：x1选自*-(ch2)m1-s-#，其中m1是0-6；#-(ch2)m2-s-*，其中m2是0-6；*-(ch2)m3-#，其中m3是1-8;*-(ch2)m6-co-nh-(ch2)n3-#，其中m6是0-4，且n3是0-4，条件是m6+n3=0-6；#-(ch2)m7-co-nh-(ch2)n4-*，其中m7是0-4，且n4是0-4，条件是m7+n4=0-6；x2是g14或k14，其通过酰胺键与式(i)的化合物的n末端g15共价连接，x3不存在或是与g14或k14的n末端或k14的侧链的官能团或z共价连接的异源部分；z不存在或是g14或k14的n末端和x3之间或k14的侧链的官能团和x3之间共价连接的可切割接头；其中如果x3不存在，则z也不存在；其中如果x3是异源部分，则z不存在或是g14或k14的n末端和x3之间或k14的侧链的官能团和x3之间共价连接的可切割接头；或其生理学上可接受的盐、溶剂合物或盐的溶剂合物。根据本发明的一个实施方案，式(i)的化合物定义如下：x1选自*-ch2-s-#；#-ch2-s-*；*-(ch2)2-#；*-(ch2)m6-co-nh-(ch2)n3-#，其中m6是0或1且n3选自0、1、2、3；#-(ch2)m7-co-nh-(ch2)n4-*，其中m7是0或1且n4选自0、1、2、3；其中*和#分别表示环内结合的方向，且x2、x3和z如上所定义；或其生理学上可接受的盐、溶剂合物或盐的溶剂合物。根据本发明的一个实施方案，式(i)的化合物定义如下：x1选自*-ch2-s-#；#-ch2-s-*；*-(ch2)2-#；*-(ch2)m6-co-nh-(ch2)n3-#，其中m6是1且n3选自0、1和3；或m6是0且n3选自0、1和2；#-(ch2)m7-co-nh-(ch2)n4-*，其中m7是1且n4选自0、1和3；或m7是0且n4选自0、1和2；其中*和#分别表示环内结合的方向，且x2、x3和z如上所定义；或其生理学上可接受的盐、溶剂合物或盐的溶剂合物。根据本发明的一个实施方案，式(i)的化合物定义如下：x1选自*-ch2-s-#；#-ch2-s-*；*-co-nh-ch2-#；*-co-nh-(ch2)2-#；*-ch2-co-nh-(ch2)3-#；*-ch2-co-nh-ch2-#；#-ch2-co-nh*；其中*和#分别表示环内结合的方向；x2如上所定义；x3不存在或是棕榈酸；且z不存在；或其生理学上可接受的盐、溶剂合物或盐的溶剂合物。根据本发明的一个实施方案，式(i)的化合物定义如下：x1选自*-(ch2)m1-s-#，其中m1是0-6；#-(ch2)m2-s-*，其中m2是0-6；*-(ch2)m3-#，其中m3是1-8；*-(ch2)m6-co-nh-(ch2)n3-#，其中m6是0-4，且n3是0-4，条件是m6+n3=0-6；#-(ch2)m7-co-nh-(ch2)n4-*，其中m7是0-4，且n4是0-4，条件是m7+n4=0-6；且x2、x3和z如上所定义；或其生理学上可接受的盐、溶剂合物或盐的溶剂合物。根据本发明的一个实施方案，式(i)的化合物定义如下：x1选自*-(ch2)m1-s-#，其中m1是0-4；#-(ch2)m2-s-*，其中m2是0-4；*-(ch2)m6-co-nh-(ch2)n3-#，其中m6是0-4，且n3是0-4，条件是m6+n3=0-6；x2是g14或k14，其通过酰胺键与式(i)的化合物的n末端g15共价连接；x3不存在或是与g14或k14的n末端或k14的侧链的官能团或z共价连接的异源部分；z不存在或是g14或k14的n末端和x3之间或k14的侧链的官能团和x3之间共价连接的可切割接头；其中如果x3不存在，则z也不存在；其中如果x3是异源部分，则z不存在或是g14或k14的n末端和x3之间或k14的侧链的官能团和x3之间共价连接的可切割接头；或其生理学上可接受的盐、溶剂合物或盐的溶剂合物。根据本发明的一个实施方案，式(i)的化合物定义如下：x1选自*-(ch2)-s-#；#-(ch2)-s-*；*-(ch2)m6-co-nh-(ch2)n3-#，其中m6是0或1，且n3选自1、2和3；x2是g14或k14，其通过酰胺键与式(i)的化合物的n末端g15共价连接，x3不存在或是与g14或k14的n末端或k14的侧链的官能团或z共价连接的异源部分；z不存在或是g14或k14的n末端和x3之间或k14的侧链的官能团和x3之间共价连接的可切割接头；其中如果x3不存在，则z也不存在；其中如果x3是异源部分，则z不存在或是g14或k14的n末端和x3之间或k14的侧链的官能团和x3之间共价连接的可切割接头；或其生理学上可接受的盐、溶剂合物或盐的溶剂合物。根据本发明的一个实施方案，式(i)的化合物定义如下：x1选自*-(ch2)-s-#；#-(ch2)-s-*；*-(ch2)m6-co-nh-(ch2)n3-#，其中m6是0或1，且n3选自1、2和3；x2是g14或k14，其通过酰胺键与式(i)的化合物的n末端g15共价连接，x3是棕榈酸，其与g14或k14的n末端或k14的侧链的官能团共价连接；z不存在；或其生理学上可接受的盐、溶剂合物或盐的溶剂合物。根据本发明的一个实施方案，式(i)的化合物定义如下：x1如上所定义；x2是g14或k14，其通过酰胺键与式(i)的化合物的n末端g15共价连接；且x3和z如上所定义；或其生理学上可接受的盐、溶剂合物或盐的溶剂合物。根据本发明的一个实施方案，式(i)的化合物定义如下：x1和x2如上所定义；x3是聚合物，且所述聚合物选自直链或支链c3-c100羧酸，优选c4-c30羧酸，其任选地被卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫酸酯或磷酸酯取代，并且其可以是饱和的，或单或双不饱和的；且z如上所定义；或其生理学上可接受的盐、溶剂合物或盐的溶剂合物。根据本发明的一个实施方案，式(i)的化合物定义如下：x1和x2如上所定义；x3是聚合物，且所述聚合物是peg部分；且z如上所定义；或其生理学上可接受的盐、溶剂合物或盐的溶剂合物。根据本发明的一个实施方案，式(i)的化合物定义如下：x1和x2如上所定义；x3是异源部分，且z是x2的任何氨基酸或g15的n末端和x3之间或x2的任何氨基酸的侧链的官能团和x3之间共价连接的可切割接头；或其生理学上可接受的盐、溶剂合物或盐的溶剂合物。根据本发明的一个实施方案，式(i)的化合物定义如下：x2的至少一个氨基酸已被天然或非天然氨基酸替换；且x1、x3和z如上所定义；或其生理学上可接受的盐、溶剂合物或盐的溶剂合物。在本发明的含义内，天然氨基酸被定义为生肽性(peptidogenic)氨基酸。在本发明的含义内，非天然氨基酸被定义为插入根据本发明的肽中的非生肽性氨基酸，包括：二氨基二酸，其在本发明的含义内被定义为具有两个氨基和两个羧基的氨基酸。二氨基二酸可以与两个另外的氨基酸形成酰胺键。二氨基二酸的实例是胱硫醚和2,7-二氨基辛二酸；二氨基酸，其在本发明的含义内被定义为具有第二个氨基的氨基酸。二氨基酸的实例是3-氨基丙氨酸(dpr)、2,4-二氨基丁酸(dab)、α,γ-二氨基丁酸(dbu)和2,5二氨基戊酸(orn)；d-氨基酸，用于替代苯丙氨酸的杂环取代的丙氨酸和卤代氨基酸。根据本发明的一个实施方案，式(i)的化合物定义如下：x3是选自聚合物、fc、fcrn结合配体、白蛋白和白蛋白结合配体的异源部分；且x1、x2和z如上所定义；或其生理学上可接受的盐、溶剂合物或盐的溶剂合物。在本发明的含义内，术语“异源部分”包括聚合物、fc、fcrn结合配体、白蛋白和白蛋白结合配体。根据本发明的一个实施方案，式(i)的化合物定义如下：x3是聚合物，且所述聚合物选自直链或支链c3-c100羧酸，优选c4-c30羧酸，其任选地被卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫酸酯或磷酸酯取代，并且其可以是饱和的，或单或双不饱和的peg部分、ppg部分、pas部分和hes部分；且x1、x2和z如上所定义；或其生理学上可接受的盐、溶剂合物或盐的溶剂合物。根据本发明的一个实施方案，式(i)的化合物定义如下：x3是选自以下的羧酸：花生酸、花生四烯酸、山萮酸、癸酸、己酸、辛酸、三十六酸、蜡酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、反油酸、庚酸、芥酸、格地酸、三十一酸(henatriacontylicacid)、二十一酸(heneicosylicacid)、二十七酸(heptacosylicacid)、三十六酸(hexatriacontylicacid)、虫漆醋酸(lacceroicacid)、月桂酸、二十四酸、亚麻酸(linoelaidicacid)、亚油酸、十七酸、蜂花酸、褐煤酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻脑酸、二十九酸(nonacosylicacid)、十九酸、油酸、棕榈酸、棕榈油酸、泛酸、壬酸、二十五酸、十五酸、叶虱酸、十六碳烯酸(sapienicacid)、硬脂酸、二十三酸、十三酸、十一酸、十八碳烯酸、戊酸、α-亚麻酸(α-linolenicacid)及其衍生物；且x1、x2和z如上所定义；或其生理学上可接受的盐、溶剂合物或盐的溶剂合物。根据本发明的一个进一步实施方案，所述异源部分是本领域已知的聚乙二醇(peg)或聚丙二醇(ppg)部分。所述聚合物可以是任何分子量的，并且可以是支链或非支链的。对于聚乙二醇，在一个实施方案中，为了易于处理和制造，分子量为约1kda至约100kda。可以使用其他大小，其取决于所需概况(例如，所需持续释放的持续时间，对生物活性(如果有的话)的影响，处理的容易性，抗原性的程度或缺乏以及聚乙二醇对肽或类似物的其他已知影响)。例如，所述聚乙二醇可以具有以下平均分子量：约200、500、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500、5000、5500、6000、6500、7000、7500、8000、8500、9000、9500、10,000、10,500、11,000、11,500、12,000、12,500、13,000、13,500、14,000、14,500、15,000、15,500、16,000、16,500、17,000、17,500、18,000、18,500、19,000、19,500、20,000、25,000、30,000、35,000、40,000、45,000、50,000、55,000、60,000、65,000、70,000、75,000、80,000、85,000、90,000、95,000或100,000kda。在一些实施方案中，所述聚乙二醇可以具有支链结构。支链聚乙二醇描述于例如美国专利号5,643,575;morpurgo等人,appl.biochem.biotechnol.56:59-72(1996);vorobjev等人,nucleosidesnucleotides18:2745-2750(1999);和caliceti等人,bioconjug.chem.10:638-646(1999)。在其他实施方案中，所述异源部分是pas序列。如本文所使用的pas序列是指主要包含丙氨酸和丝氨酸残基或主要包含丙氨酸、丝氨酸和脯氨酸残基的氨基酸序列，所述氨基酸序列在生理条件下形成无规卷曲构象。因此，所述pas序列是构建嵌段、氨基酸聚合物或序列盒，其包含丙氨酸、丝氨酸和脯氨酸，基本上由其组成或由其组成，其可以用作促凝剂化合物中的异源部分的一部分。然而，技术人员意识到，当除丙氨酸、丝氨酸和脯氨酸之外的残基作为pas序列中的次要组分添加时，氨基酸聚合物也可以形成无规卷曲构象。如本文所使用的术语“次要组分”是指可以在特定程度上添加至pas序列中的除丙氨酸、丝氨酸和脯氨酸以外的氨基酸，所述特定程度例如最多达约12％，即pas序列的100个氨基酸中的约12个，最多达约0％，即pas序列的100个氨基酸中的约10个，最多达约9%>，即pas序列的100个氨基酸中的约9个，最多达约8%>，即pas序列的100个氨基酸中的约8个，约6%>，即100个氨基酸中的约6个，约5%>，即100个氨基酸中的约5个，约4%>，即100个氨基酸中的约4个，约3%>，即100个氨基酸中的约3个，约2%>，即100个氨基酸中的约2个，约1%>，即100个氨基酸中的约1个。不同于丙氨酸、丝氨酸和脯氨酸的氨基酸可以选自arg、asn、asp、cys、gin、glu、gly、his、he、leu、lys、met、phe、thr、trp、tyr和val。在生理条件下，pas序列延伸形成无规卷曲构象，从而可以介导促凝剂化合物的体内和/或体外稳定性增加。由于无规卷曲结构域本身不采用稳定的结构或功能，所以促凝剂化合物中pep1和/或pep2多肽介导的生物活性基本上得到保留。在其他实施方案中，形成无规卷曲结构域的pas序列是生物学惰性的，特别是关于血浆中的蛋白水解、免疫原性、等电点/静电行为、与细胞表面受体的结合或内化，但仍然是可生物降解的，这提供了相对于合成聚合物诸如peg的明显优点。形成无规卷曲构象的pas序列的非限制性实例包括选自aspaapapaspaapapsapa、aapaspapaapsapapaaps、apsspspsapsspspaspss、apsspspsapsspspasps、sspsapspsspaspspsspa、aaspaapsappaaaspaapsappa和asaaapaaasaaasapsaaa或其任何组合的氨基酸序列。pas序列的另外实例从例如美国专利公开号2010/0292130al和pct申请公开号wo2008/155134al是已知的。在某些实施方案中，所述异源部分是羟乙基淀粉(hes)或其衍生物。羟乙基淀粉(hes)是天然存在的支链淀粉(amylopectin)的衍生物，并被体内的α-淀粉酶降解。hes是碳水化合物聚合物支链淀粉(amylopectin)的取代衍生物，其以最高达95重量％的浓度存在于玉米淀粉中。hes表现出有利的生物学特性，并且用作血容量替代剂且用于诊所中的血液稀释疗法(sommermeyer等人,krankenhauspharmazie,8(8),271-278(1987);和weidler等人,arzneim.-forschung/drugres.,41,494-498(1991))。支链淀粉(amylopectin)含有葡萄糖部分，其中在主链中存在α-1,4-糖苷键，并且在支链位点发现α-1,6-糖苷键。该分子的物理-化学特性主要由糖苷键的类型决定。由于缺口的α-1,4-糖苷键，产生每个转角具有约6个葡萄糖单体的螺旋结构。聚合物的物理-化学特性和生物化学特性可以经由取代进行修饰。羟乙基的引入可以经由碱性羟乙基化来实现。通过调整反应条件，可以就羟乙基化而言利用未取代的葡萄糖单体中各羟基的不同反应性。由于该事实，技术人员能够在有限的程度上影响取代模式。hes主要特征在于分子量分布和取代度。表示为ds的取代度涉及摩尔取代，是技术人员已知的。参见sommermeyer等人,krankenhauspharmazie,8(8),271-278(1987)，如上所引用，特别是第273页。在一个实施方案中，羟乙基淀粉具有1至300kd、2至200kd、3至100kd或4至70kd的平均分子量(重量平均值)。羟乙基淀粉可以进一步表现出0.1至3、优选0.1至2、更优选0.1至0.9、优选0.1至0.8的摩尔取代度，以及就羟乙基而言2至20范围内的c2:c6取代之间的比率。具有约130kd的平均分子量的hes的非限制性实例是具有0.2至0.8诸如0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7或0.8、优选0.4至0.7诸如0.4、0.5、0.6或0.7的取代度的hes。在一个具体实施方案中，具有约130kd的平均分子量的hes是来自fresenius的voluven®。voluven®是一种人造胶体，其用于例如用于治疗和预防血容量不足的治疗适应症中的体积置换。voluven®的特征是130,000+/-20,000d的平均分子量，0.4的摩尔取代，和约9:1的c2:c6比率。在其他实施方案中，羟乙基淀粉的平均分子量范围为例如4至70kd或10至70kd或12至70kd或18至70kd或50至70kd或4至50kd或10至50kd或12至50kd或18至50kd或4至18kd或10至18kd或12至18kd或4至12kd或10至12kd或4至10kd。在还有其他实施方案中，所用的羟乙基淀粉的平均分子量在大于4kd且低于70kd的范围内，诸如约10kd，或在9至10kd或10至11kd或9至11kd的范围内，或约12kd，或在11至12kd或12至13kd或11至13kd的范围内，或约18kd，或在17至18kd或18至19kd或17至19kd的范围内，或约30kd，或在29至30或30至31kd的范围内，或约50kd，或在49至50kd或50至51kd或49至51kd的范围内。在某些实施方案中，所述异源部分可以是具有不同平均分子量和/或不同取代度和/或不同c2:c6取代比的羟乙基淀粉的混合物。因此，可以采用这样的羟乙基淀粉的混合物，其具有不同平均分子量和不同取代度以及不同c2:c6取代比，或具有不同平均分子量和不同取代度以及相同或约相同c2:c6取代比，或具有不同平均分子量和相同或约相同取代度以及不同c2:c6取代比，或具有相同或约相同平均分子量和不同取代度以及不同c2:c6取代比，或具有不同平均分子量和相同或约相同取代度以及相同或约相同c2:c6取代比，或具有相同或约相同平均分子量和不同取代度以及相同或约相同c2:c6取代比，或具有相同或约相同平均分子量和相同或约相同取代度以及不同c2:c6取代比，或具有约相同平均分子量和约相同取代度以及约相同c2:c6取代比。在某些实施方案中，所述异源部分是聚唾液酸(psa)或其衍生物。聚唾液酸(psa)是由某些细菌菌株和哺乳动物的某些细胞中产生的唾液酸的天然存在的非支化聚合物rothj.,等人(1993)polysialicacid:frommicrobestoman,编辑rothj.,rutishauseru.,troyf.a.(birkhauserverlag,basel,switzerland),pp335-348.它们可以以n=约80个或更多个唾液酸残基降至n=2的不同聚合度通过有限的酸水解或通过用神经氨酸酶消化，或通过分级天然的、细菌衍生形式的聚合物来产生。不同聚唾液酸的组成也变化，使得存在均聚形式，即包含大肠杆菌菌株k1的荚膜多糖和组b脑膜炎球菌的α-2,8连接的聚唾液酸，其也在神经细胞粘附分子(n-cam)的胚胎形式上发现。也存在异聚形式—诸如大肠杆菌菌株k92的交替α-2,8α-2,9聚唾液酸和脑膜炎奈瑟氏球菌的组c多糖。唾液酸也可以在与唾液酸以外的单体的交替共聚物中发现，诸如脑膜炎奈瑟氏球菌的组w135或组y。聚唾液酸具有重要的生物学功能，包括通过致病细菌逃避免疫和补体系统，以及在胎儿发育期间调节未成熟神经元的神经胶质粘附性(其中聚合物具有抗粘附功能)cho和troy,p.n.a.s.,usa,91(1994)11427-11431，尽管在哺乳动物中没有已知的聚唾液酸受体。大肠杆菌菌株k1的α-2,8连接的聚唾液酸也被称为“多聚乙酰神经氨酸”，并且被用于(以各种长度)以例举本发明。已经描述了将聚唾液酸附着或缀合至肽或多肽的各种方法(例如，参见美国专利号5,846,951；wo-a-0187922，和us2007/0191597al。在某些实施方案中，所述异源部分是富含甘氨酸的均氨基酸聚合物(hap)。所述hap序列可以包含甘氨酸的重复序列，其具有长度至少50个氨基酸、至少100个氨基酸、120个氨基酸、140个氨基酸、160个氨基酸、180个氨基酸、200个氨基酸、250个氨基酸、300个氨基酸、350个氨基酸、400个氨基酸、450个氨基酸或500个氨基酸。在一个实施方案中，所述hap序列能够延长与hap序列融合或连接的部分的半衰期。所述hap序列的非限制性实例包括但不限于(gly)n、(gly4ser)n或s(gly4ser)n，其中n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。在一个实施方案中，n为20、21、22、23、24、25、26、26、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40。在另一个实施方案中，n为50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200。在某些方面，本发明的化合物与至少一个异源部分共价连接，所述异源部分是或包含xten多肽或其片段、变体或衍生物。如本文所用，“xten多肽”是指具有非天然存在的、基本上不重复的序列的延伸长度多肽，所述序列主要由小亲水氨基酸构成，其中所述序列在生理条件下具有低程度或不具有二级或三级结构。作为异源部分，xten可以充当半衰期延长部分。此外，xten可以提供所需特性，包括但不限于增强的药代动力学参数和溶解度特征。将包含xten序列的异源部分并入本发明的缀合物中可以赋予所得缀合物以下有利特性中的一种或多种：构象柔性、增强的水溶性、高度的蛋白酶抗性、低免疫原性、与哺乳动物受体的低结合或增加的流体动力学(或斯托克斯)半径。在某些方面，xten部分可以增加药代动力学特性，诸如更长的体内半衰期或增加的曲线下面积(auc)，使得本发明的化合物或缀合物在体内停留并且与具有相同、但不具有xten异源部分的化合物或缀合物相比具有增加时间段的促凝活性。可用作本发明的促凝血缀合物中的异源部分的xten部分的实例公开于例如美国专利公开号2010/0239554al、2010/0323956al、2011/0046060al、2011/0046061al、2011/0077199al或2011/0172146al或国际专利公开号wo2010091122al、wo2010144502a2、wo2010144508al、wo2011028228al、wo2011028229al或wo2011028344a2。在本发明的含义内，术语“fc”应理解为免疫球蛋白恒定区或其部分，诸如fc区或fcrn结合配偶体。在某些实施方案中，所述化合物或缀合物与一个或多个截短的fc区连接，所述fc区仍足以为fc区赋予fc受体(fcr)结合特性。例如，结合fcrn的fc区的部分(即，fcrn结合部分)包含igg1的约氨基酸282-438，eu编号(其中主要接触位点是ch2结构域的氨基酸248、250-257、272、285、288、290-291、308-311和314以及ch3结构域的氨基酸残基385-387、428和433-436)。因此，本发明的生物活性adm肽衍生物中的fc区可以包含fcrn结合部分或由fcrn结合部分组成。fcrn结合部分可以衍生自任何同种型的重链，包括igg1、igg2、igg3和igg4。在一个实施方案中，使用来自人同种型iggl的抗体的fcrn结合部分。在另一个实施方案中，使用来自人同种型igg4的抗体的fcrn结合部分。在某些实施方案中，fc区包含以下中的至少一个：铰链(例如，上、中和/或下铰链区)结构域(根据eu编号的抗体fc区的约氨基酸216-230)、ch2结构域(根据eu编号的抗体fc区的氨基酸231-404)、ch3结构域(根据eu编号的抗体fc区的氨基酸341-438)、ch4结构域或其变体、部分或片段。在其他实施方案中，fc区包含完整的fc结构域(即，铰链结构域、ch2结构域和ch3结构域)。在一些实施方案中，fc区包含与ch3结构域(或其部分)融合的铰链结构域(或其部分)，与ch2结构域(或其部分)融合的铰链结构域(或其部分)，与ch3结构域(或其部分)融合的ch2结构域(或其部分)，与铰链结构域(或其部分)和ch3结构域(或其部分)融合的ch2结构域(或其部分)，基本上由其组成或由其组成。在还有其他实施方案中，fc区缺少ch2结构域的至少一部分(例如，ch2结构域的全部或部分)。在一个具体实施方案中，fc区包含对应于eu编号221至447的氨基酸或由其组成。本发明的生物活性adm肽衍生物中的fc可以例如包括以下中公开的一个或多个氨基酸位置的改变(例如，取代)：国际pct公开wo88/07089a1、w096/14339a1、wo98/05787a1、w098/23289a1、w099/51642a1、w099/58572a1、wo00/09560a2、wo00/32767a1、wo00/42072a2、wo02/44215a2、wo02/060919a2、wo03/074569a2、wo04/016750a2、wo04/029207a2、wo04/035752a2、wo04/063351a2、wo04/074455a2、wo04/099249a2、wo05/040217a2、wo04/044859、wo05/070963a1、wo05/077981a2、wo05/092925a2、wo05/123780a2、wo06/019447a1、wo06/047350a2和wo06/085967a2；美国专利公开号us2007/0231329、us2007/0231329、us2007/0237765、us2007/0237766、us2007/0237767、us2007/0243188、us2007/0248603、us2007/0286859、us2008/0057056；或美国专利号5,648,260；5,739,277；5,834,250；5,869,046；6,096,871；6,121,022；6,194,551；6,242,195；6,277,375；6,528,624；6,538,124；6,737,056；6,821,505；6,998,253；7,083,784；7,404,956和7,317,091。在一个实施方案中，可以在一个或多个公开的氨基酸位置进行特异性改变(例如，本领域公开的一个或多个氨基酸的特异性取代)。在另一个实施方案中，可以在一个或多个所公开的氨基酸位置进行不同的改变(例如，本领域公开的一个或多个氨基酸位置的不同取代)。用于本发明的fc区还可以包含改变其糖基化的本领域公认的氨基酸取代。例如，fc具有导致糖基化降低(例如，n-或o-连接的糖基化)的突变，或者可以包含野生型fc部分的改变的糖型(例如，低岩藻糖或不含岩藻糖的聚糖)。在某些实施方案中，本发明的化合物或缀合物与包含白蛋白或其功能片段的异源部分连接。人血清白蛋白(hsa或ha)是其全长形式的609个氨基酸的蛋白，负责很大比例的血清渗透压，并且还作为内源和外源配体的载体发挥功能。如本文所用的术语“白蛋白”包括全长白蛋白或其功能片段、变体、衍生物或类似物。白蛋白或其片段或变体的实例公开于美国专利公开号2008/0194481a1、2008/0004206al、2008/0161243al、2008/0261877al或2008/0153751al或pct申请公开号2008/033413a2、2009/058322al或2007/021494a2。在一个实施方案中，所述异源部分是白蛋白、其片段或变体，其进一步连接至选自免疫球蛋白恒定区或其部分(例如fc区)、pas序列、hes和peg的异源部分。在某些实施方案中，所述异源部分是白蛋白结合部分，其包含白蛋白结合肽、细菌白蛋白结合结构域、白蛋白-结合抗体片段或其任何组合。例如，白蛋白结合蛋白可以是细菌白蛋白结合蛋白、抗体或抗体片段(包含结构域抗体)(参见美国专利号6,696,245)。例如，白蛋白结合蛋白可以是细菌白蛋白结合结构域，诸如链球菌蛋白g之一(konig,t.和skerra,a.(1998)j.immunol.methods218,73-83)。可用作缀合配偶体的白蛋白结合肽的其他实例是例如具有cys-xaai-xaa2-xaa3-xaa4-cys共有序列的那些，其中xaai是asp、asn、ser、thr或trp；xaa2是asn、gin、his、he、leu或lys；xaa3是ala、asp、phe、trp或tyr；且xaa4是asp、gly、leu、phe、ser或thr，如美国专利申请2003/0069395或dennis等人(dennis等人(2002)j.biol.chem.277,35035-35043)中所述。如kraulis等人,febslett.378:190-194(1996)和linhult等人,proteinsci.11:206-213(2002)所公开的来自链球菌蛋白g的结构域3是细菌白蛋白结合结构域的实例。白蛋白结合肽的实例包括一系列具有核心序列diclprwgclw(seqidno:45)的肽。参见例如dennis等人,j.biol.chem.2002,277:35035-35043(2002)。白蛋白结合抗体片段的实例公开于muller和kontermann,curr.opin.mol.ther.9:319-326(2007);roovers等人,cancerimmunol.immunother.56:303-317(2007)，和holt等人,prot.eng.designsci.,21:283-288(2008)，其以其整体通过引用并入本文。此白蛋白结合部分的实例是如trussel等人,bioconjugatechem.20:2286-2292(2009)公开的2-(3-马来酰亚胺基丙酰胺基)-6-(4-(4-碘苯基)丁酰胺基)己酸酯(“albu”标签)。根据本发明的一个实施方案，式(i)的化合物定义如下：z不存在且x1、x2和x3如上所定义；或其生理学上可接受的盐、溶剂合物或盐的溶剂合物。根据该实施方案，如上所定义的异源部分x3以永久方式与x2共价连接。在本发明的含义内，术语部分“以永久方式与肽共价连接”应当理解为该部分在不使用接头z的情况下与肽共价连接。一个实例是用直链或支链c3-c100羧酸、优选c4-c30羧酸将式(i)的肽序列的n末端或其中的任何氨基酸的合适的侧链官能团官能化，所述直链或支链c3-c100羧酸、优选c4-c30羧酸任选地被卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫酸酯或磷酸酯取代，并且其可以是饱和的，或单或双不饱和的。根据本发明的一个实施方案，式(i)的化合物定义如下：z是如上所定义的可切割接头；且x1、x2和x3如上所定义；或其生理学上可接受的盐、溶剂合物或盐的溶剂合物。在本发明的含义内，术语“可切割接头”应理解为x2和x3之间的接头，其允许通过酶促方法或通过ph依赖性亲核过程或通过水解或其任何组合从x2释放异源部分。根据本发明的一个实施方案，式(i)的化合物通过至少一个酰胺键的n-甲基化而进一步修饰。已经针对各种肽描述了n-甲基化对肽的代谢稳定性的影响。例如，环孢菌素是天然存在的、环状的、多次n-甲基化的肽，其表现出优异的药代动力学概况。n-甲基化通常阻断蛋白酶的酶促降解，因为它们不能切割n-甲基化的肽键。显示多重n-甲基化改善了肽的代谢稳定性和肠通透性[chatterjeej,gilonc,hoffmana,kesslerh,n-methylationofpeptides:anewperspectiveinmedicinalchemistry,accchemres.,41(10),1331-1342,2008]。使用与n-甲基化组合的环化来调节肽的物理化学特性，包括代谢稳定性、膜渗透性和口服生物利用度[chatterjeej,lauferb,kesslerh,synthesisofn-methylatedcyclicpeptides,natprotoc.,7(3),432-444,2012]。dongqg,zhangy,wangms,fengj,zhanghh,wuyg,gutj,yuxh,jiangcl,cheny,liw,kongw,improvementofenzymaticstabilityandintestinalpermeabilityofdeuterohemin-peptideconjugatesbyspecificmulti-siten-methylation,aminoacids.,43(6),2431-2441,2012描述了选择位点的n-甲基化显示针对蛋白水解降解的高抗性。在稀释的血清和肠道制备物中观察到高50至140倍的半衰期值。然而，lindey,ovadiao,safraie,xiangz,portillofp,shalevde,haskell-luevanoc,hoffmana,gilonc,structure-activityrelationshipandmetabolicstabilitystudiesofbackbonecyclizationandn-methylationofmelanocortinpeptides,biopolymers.,90(5),671-682,2008描述了α-黑素细胞刺激激素的环状n-甲基化类似物比母体肽更稳定，然而生物活性更低。根据本发明的化合物显示出不可预见的药理活性可用范围。因此，它们适于用作在人和动物中治疗和/或预防疾病的药物。本发明进一步提供本发明的化合物用于治疗和/或预防病症，尤其是心血管病症、水肿性病症和/或炎性病症的用途。对本发明，术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”包括抑制、延缓、减轻、缓解、阻止、减少疾病、病症、病况或状态、其发展和/或进展和/或其症状，或造成疾病、病症、病况或状态、其发展和/或进展和/或其症状的衰退。术语“预防(prevention)”或“预防(preventing)”包括降低患有、感染或经历疾病、病症、病况或状态、其状态、发展和/或进展和/或其症状的风险。术语预防包括防治(prophylaxis)。治疗或预防疾病、病症、病况或状态可以是部分或完全的。基于其药理特性，根据本发明的化合物可用于治疗和/或预防心血管疾病，特别是心力衰竭，尤其是慢性和急性心力衰竭、恶化心力衰竭、舒张性和收缩性(充血性)心力衰竭、急性失代偿性心力衰竭、心脏功能不全、冠心病、心绞痛、心肌梗死、缺血再灌注损伤、缺血性和出血性卒中、动脉硬化、动脉粥样硬化、高血压尤其是原发性高血压、恶性原发性高血压、继发性高血压、肾血管性高血压和肾脏和内分泌病症继发的高血压、高血压性心脏病、高血压性肾疾病、肺动脉高压，尤其是继发性肺动脉高压、具有或不具有急性肺心病的肺栓塞后的肺动脉高压、原发性肺动脉高压和周围动脉闭塞性疾病。根据本发明的化合物此外适于治疗和/或预防妊娠[怀孕引发的]水肿和具有和不具有高血压的蛋白尿(子痫前期)。本发明的化合物此外适于治疗和/或预防肺部病症，诸如慢性阻塞性肺疾病、哮喘、急性和慢性肺水肿、吸入的有机尘埃和真菌、放线菌或其他来源的粒子造成的变应性肺泡炎和肺炎、急性化学性支气管炎、急性和慢性化学性肺水肿(例如在吸入光气、氮氧化物后)、神经源性肺水肿、辐射造成的急性和慢性肺部表现、急性和慢性间质性肺病症(诸如但不限于药物引起的间质性肺病症，例如继发于博来霉素治疗)、成人或儿童包括新生儿的急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征(ali/ards)、肺炎和败血症继发的ali/ards、吸引术继发的吸入性肺炎和ali/ards(诸如但不限于反刍胃内容物造成的吸入性肺炎)、烟气吸入继发的ali/ards、输血相关的急性肺损伤(trali)、外科手术、创伤或烧伤后的ali/ards或急性肺功能不全、呼吸机所致肺损伤(vili)、胎粪吸入后的肺损伤、肺纤维化和高山病。根据本发明的化合物此外适于治疗和/或预防慢性肾脏疾病(阶段1-5)、肾机能不全、糖尿病性肾病变、高血压性慢性肾脏病、肾小球肾炎、急进性和慢性肾炎综合征、非特异性肾炎综合征、肾病综合征、遗传性肾病、急性和慢性肾小管间质性肾炎、急性肾损伤、急性肾功能衰竭、创伤后肾功能衰竭、创伤和手术后肾损伤、心肾综合征以及肾移植的保护与功能改善。该化合物此外适于治疗和/或预防糖尿病及其相继症状，诸如例如糖尿病大血管和微血管病变、糖尿病性肾病变和神经性病变。本发明的化合物此外可用于治疗和/或预防中枢和外周神经系统病症，诸如病毒性和细菌性脑膜炎和脑炎(例如带状疱疹脑炎)、创伤性和毒性脑损伤、脑和脊髓的原发性或继发性[转移]恶性肿瘤、脊神经根炎和多发性神经根炎、格林-巴利综合征[急性(后-)感染性多发性神经炎，米勒费雪综合征]、肌萎缩性脊髓侧索硬化[进行性脊髓性肌萎缩]、帕金森氏病、急性和慢性多发性神经病、疼痛、脑水肿、阿尔茨海默氏病、神经系统的退行性疾病和中枢神经系统的脱髓鞘疾病诸如但不限于多发性硬化。根据本发明的化合物此外适于治疗和/或预防门静脉高血压和肝纤维化[肝硬化]及其后遗症诸如食管静脉曲张和腹水，适于治疗和/或预防恶性肿瘤或炎症继发的胸腔积液和适于治疗和/或预防淋巴水肿和静脉曲张继发的水肿。本发明的化合物此外适于治疗和/或预防胃肠道的炎性病症诸如炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎和肠道的中毒和血管病症。本发明的化合物此外适于治疗和/或预防败血症、败血症性休克、非感染性起因的全身炎症反应综合征(sirs)、出血性休克、具有器官功能障碍或多器官衰竭(mof)的败血症或sirs、创伤性休克、中毒性休克、过敏性休克、荨麻疹、昆虫叮咬和叮咬相关过敏、血管神经性水肿[巨大荨麻疹，昆克氏水肿]、急性喉炎和气管炎、以及急性梗阻性喉炎[哮吼]和会厌炎。该化合物此外适于治疗和/或预防风湿病类型的疾病和视为自身免疫性疾病的其他疾病，诸如但不限于多发性关节炎、红斑狼疮、硬皮病、紫癜和血管炎。根据本发明的化合物还适于治疗水肿性眼部疾病或与受干扰的血管功能相关的眼部疾病，包括但不限于年龄相关性黄斑变性(amd)、糖尿病性视网膜病，特别是糖尿病性黄斑水肿(dme)、视网膜下水肿和视网膜内水肿。在本发明的上下文中，术语年龄相关性黄斑变性(amd)包括amd的湿性(或渗出性、新生血管性)和干性(或非渗出性、非新生血管性)表现。根据本发明的化合物此外适于治疗眼内高压(青光眼)。根据本发明的化合物此外可用于治疗和/或预防外科手术介入，特别是使用心肺机对心脏的介入(例如搭桥手术、心脏瓣膜移植)、对颈动脉的介入、对主动脉的介入和颅盖的工具开启或穿透的介入后的手术相关性局部缺血状态以及其后续症状。该化合物此外适于外科手术介入事件中的一般性治疗和/或预防，目的在于加速伤口愈合和缩短再恢复时间。它们进一步适于促进伤口愈合。该化合物此外适于治疗和/或预防骨密度与结构的病症，诸如但不限于骨质疏松、骨软化症和甲状旁腺功能亢进有关的骨骼病症。该化合物此外适于治疗和/或预防性功能障碍，特别是男性勃起功能障碍。该化合物优选适于治疗和/或预防心力衰竭、慢性心力衰竭、心力衰竭恶化、急性心力衰竭、急性失代偿性心力衰竭、舒张期和收缩期(充血性)心力衰竭、冠心病、缺血性和/或出血性卒中、高血压、肺动脉高压、周围动脉闭塞性疾病、子痫前期、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、急性和/或慢性肺水肿、吸入的有机尘埃和真菌、放线菌或其他来源的粒子造成的变应性肺泡炎和/或肺炎、和/或急性化学性支气管炎、急性和/或慢性化学性肺水肿、神经源性肺水肿、辐射造成的急性和/或慢性肺部表现、急性和/或慢性间质性肺病症、成人或儿童包括新生儿的急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征(ali/ards)、肺炎和败血症继发的ali/ards、吸引术继发的吸入性肺炎和ali/ards、烟气吸入继发的ali/ards、输血相关的急性肺损伤(trali)、外科手术、创伤和/或烧伤后的ali/ards和/或急性肺功能不全、和/或呼吸机所致肺损伤(vili)、胎粪吸入后的肺损伤、肺纤维化、高山病、慢性肾脏疾病、肾小球肾炎、急性肾损伤、心肾综合征、淋巴水肿、炎性肠病、败血症、败血性休克、非感染性起因的全身炎症反应综合征(sirs)、过敏性休克、炎性肠病和/或荨麻疹。该化合物更优选适于治疗和/或预防心力衰竭、慢性心力衰竭、心力衰竭恶化、急性心力衰竭、急性失代偿性心力衰竭、舒张期和收缩期(充血性)心力衰竭、高血压、肺动脉高压、哮喘、急性和/或慢性化学性肺水肿、成人或儿童包括新生儿的急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征(ali/ards)、肺炎和败血症继发的ali/ards、吸引术继发的吸入性肺炎和ali/ards、烟气吸入继发的ali/ards、输血相关的急性肺损伤(trali)、外科手术、创伤和/或烧伤后的ali/ards和/或急性肺功能不全、和/或呼吸机所致肺损伤(vili)、胎粪吸入后的肺损伤、败血症、败血性休克、非感染性起因的全身炎症反应综合征(sirs)、过敏性休克、炎性肠病和/或荨麻疹。本发明进一步提供根据本发明的化合物用于治疗和/或预防病症，特别是上述病症的用途。本发明进一步提供根据本发明的化合物用于制备用于治疗和/或预防病症，特别是上述病症的药物的用途。本发明进一步提供使用有效量的根据本发明的化合物治疗和/或预防病症，特别是上述病症的方法。本发明进一步提供包含根据本发明的化合物和一种或多种其他活性成分，特别是用于治疗和/或预防上述病症的活性成分的药物。示例性和优选活性成分组合是：ace抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、β-2受体激动剂、磷酸二酯酶抑制剂、糖皮质激素受体激动剂、利尿剂或重组血管紧张素转化酶-2或乙酰水杨酸(阿司匹林)。在本发明的优选实施方案中，根据本发明的化合物与ace抑制剂联合施用，所述ace抑制剂诸如例如且优选是依那普利、喹那普利、卡托普利、赖诺普利、雷米普利、地拉普利、福辛普利、培多普利、西拉普利、咪达普利、贝那普利、莫西普利、螺普利或泉多普利(trandopril)。在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与血管紧张素受体拮抗剂联合施用，所述血管紧张素受体拮抗剂诸如例如且优选是氯沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、替米沙坦或恩布沙坦。在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与β-2受体激动剂联合施用，所述β-2受体激动剂诸如例如且优选是沙丁胺醇、吡布特罗、沙美特罗、特布他林、非诺特罗、妥布特罗、克仑特罗、瑞普特罗或福莫特罗。在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与磷酸二酯酶(pde)抑制剂联合施用，所述磷酸二酯酶(pde)抑制剂诸如例如且优选是米利酮、氨吡酮、匹莫苯丹、西洛他唑、西地那非、伐地那非或他达拉非。在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与糖皮质激素受体激动剂联合施用，所述糖皮质激素受体激动剂诸如例如且优选是皮质醇(cortiosol)、可的松、氢化可的松、强的松、甲基强的松龙、甲烯强的松龙(prednylidene)、地夫可特、氟可龙、去炎松、地塞米松或倍他米松。在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与利尿剂联合施用，所述利尿剂诸如例如且优选是呋塞米、托拉塞米和氢氯噻嗪。在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与利钠肽诸如奈西立肽(人b型利钠肽(hbnp))和卡培立肽(α-人心房利钠多肽(hanp))组合施用。在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与尿扩张素(一种仍在开发用于急性心力衰竭中的anp的衍生物)组合施用。在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与lcz696(entresto)、中性溶酶(脑啡肽酶、中性内肽酶、nep，其也参与adm代谢)抑制剂组合施用。本发明进一步涉及包含通常与一种或多种惰性、无毒、药学适宜的赋形剂一起的至少一种本发明的化合物的药物，并涉及其用于前述目的的用途。根据本发明的化合物可以全身和/或局部起作用。为此，它们可以以合适的方式，例如通过肠胃外、经肺、经鼻、舌下、经舌、口腔、皮肤、透皮、结膜、视神经途径或作为植入物或支架进行施用。根据本发明的化合物可以以适于这些施用途径的施用形式施用。可以在避免吸收步骤(例如静脉内、动脉内、心脏内、脊柱内或腰椎内)或包含吸收步骤(例如肌肉内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)的情况下进行肠胃外施用。适于肠胃外施用的施用形式包括用于以溶液、混悬剂、乳剂、冻干物或消毒粉末形式注射或输注的制剂。适于其他施用途径的是例如用于吸入的药物形式(包括粉末吸入装置、喷雾器)、滴鼻剂、滴眼剂、溶液或喷雾剂；膜/片或水性混悬剂(洗液，摇振混合物)、亲脂性混悬剂、软膏剂、霜剂、透皮治疗系统(例如贴剂)、乳剂、糊剂、泡沫剂、扑粉、植入物或支架。肠胃外施用是优选的，尤其是静脉内施用。吸入施用也是优选的，例如，通过使用粉末吸入器或雾化器。根据本发明的化合物可以转化为所述施用形式。这可以以本身已知的方式，通过与惰性、无毒、药学适宜的赋形剂混合来进行。这些赋形剂包括载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧失水山梨糖醇油酸酯(polyoxysorbitanoleate))、粘合剂(例如聚乙烯基吡咯烷酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂，例如抗坏血酸)、着色剂(例如无机颜料，例如氧化铁)和口味和/或气味掩蔽剂。通常发现在肠胃外施用情况下有利的是施用约0.001至5mg/kg体重、优选约0.01至1mg/kg体重的量以实现有效结果。尽管如此，在一些情况下可能需要偏离所述的量，特别是根据体重、施用途径、对活性成分的个体响应、制剂的性质以及进行施用的时间或时间间隔。例如，在一些情况下小于前述最小量可能是足够的，而在其他情况下必须超过所述上限。在施用量较大的情况下将这些分为每天多份独立剂量可能是明智的。下列工作实施例举例说明本发明。本发明不限于这些实施例。下列测试与实施例中的百分比除非另行说明均为重量百分比；份数是重量份。液体/液体溶液的溶剂比、稀释比和浓度数据各自基于体积。附图的解释：图1：内皮细胞中的跨细胞电阻测定(1b)。在≥1nmol/l的浓度下，用实施例16处理依赖性和显著地减少凝血酶剂量刺激后huvec单层的电阻破坏。将值绘制为4个数据点的平均值±sem。图2：内皮细胞中的体外渗透性测定(1c)。在≥0.3nmol/l的浓度下，用实施例18处理依赖性和显著地减少凝血酶剂量刺激后huvec单层对于fitc-右旋糖酐的渗透性。将值绘制为至少4个数据点的平均值±sem。图3：使用用于测定半衰期(慢)的两相衰减分析(测试1e)用graphpadprism5(graphpadsoftware)计算的血浆中肽的稳定性。对照：tam[g14]adm(14-52)；实施例18：tam[k14(pam),(dpr16,e21)lac]adm(14-52))；和实施例27：tam[k14(pam),(dpr16,e21)lac,nα-me-k46]adm(14-52)的n-末端6-羧基四甲基罗丹明-(tam)-标记的类似物。图4：粒细胞变移测定(测试1f)。在≥1nmol/l的浓度下，用实施例18处理显著减少通过tnf-α刺激的huvec的pmns的变移。将值绘制为7个重复的平均值±sem，媒介物对照n=12。抗icam-1抗体充当阳性对照，n=6。图5：遥测的、血压正常的wistar大鼠的血压和心率的测量。(测试2a)在皮下施用所示剂量的实施例18或媒介物(虚线)后，从遥测的、血压正常的雌性wistar大鼠记录的平均动脉血压(mabp)的24小时曲线。将数据点绘制为每组6只动物的平均30分钟间隔的平均值±sem。以100μg/kg的剂量施用实施例18，使mabp减少约20至25％，直至施用后3.5小时(实心圆形)。在施用后4小时和8小时之间，mabp逐渐恢复至基线值，并最终处于媒介物处理动物的范围内。当以≤300μg/kg体重的剂量(参考wo2013/064508a1，图1)测试时，野生型肾上腺髓质素(bachem,h-2932)在该试验中诱导血压降低，持续时间≤4小时。根据本发明的物质以≤200μg/kg体重(参考肽组分)的剂量诱导血压降低长达8小时。a.实施例肾上腺髓质素-类似物缩写aa氨基酸acn乙腈acoh乙酸adm肾上腺髓质素(人)all烯丙基alloc烯丙基氧基羰基approx.近似boc叔丁基氧基羰基c16→u21/u16→c21胱硫醚dab2,4-二氨基丁酸dcm二氯甲烷dden-γ-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己-1-亚基)乙基ddtc二乙基二硫代氨基甲酸钠dicn,n′-二异丙基碳二亚胺dipean,n-二异丙基二乙胺dmfn,n-二甲基甲酰胺dprn-β-4-甲基三苯甲基-l-二氨基丙酸edt乙烷-1,2-二硫醇eq.当量esi电喷雾电离(以ms)fmocn-[(9h-芴-9-基甲氧基)羰基hcl盐酸hobt1-羟基苯并三唑hplc高压、高效液相色谱ivdden-γ-1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己-1-亚基)-3-甲基丁基maldi基质辅助激光解吸/电离(以ms)mmt甲氧基三苯甲基ms质谱mtt甲基三苯甲基nacl氯化钠naoh氢氧化钠n-men-甲基nmmn-甲基吗啉nmpn-甲基-2-吡咯烷酮opp2-苯基异丙基oxyma2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯pam棕榈酸pbf2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基rp反相(在hplc中)ta硫代苯甲醚tbsttris缓冲盐水/tween®20tbu叔丁基tfa三氟乙酸tis三异丙基甲硅烷tpp-pd四(三苯基膦)钯(0)trt三苯甲基u16→u212,7-二氨基辛二酸v/v体积/体积。氨基酸和肽序列的命名法根据：internationalunionofpureandappliedchemistryandinternationalunionofbiochemistry:nomenclatureandsymbolismforaminoacidsandpeptides(recommendations1983).在：pure&appl.chem.56,第5卷,1984,第595–624页。惯用名符号单字母符号丙氨酸alaa精氨酸argr天冬酰胺asnn天冬氨酸aspd半胱氨酸cysc谷氨酸glue谷氨酰胺glnq甘氨酸glyg组氨酸hish异亮氨酸ilei亮氨酸leul赖氨酸lysk甲硫氨酸metm苯丙氨酸phef脯氨酸prop丝氨酸sers苏氨酸thrt色氨酸trpw酪氨酸tyry缬氨酸valv方法一般信息：所有反应和程序均在室温下进行。在每次偶联和脱保护步骤后，用溶剂洗涤树脂以除去过量的试剂。肽合成的一般方法：用自动肽合成仪(syroi,multisyntech)在novasyn®tgrr树脂(novabiochem)上逐步合成adm类似物。反应容器装有15µmolnovasyn®tgrr树脂。以8倍摩尔过量(120μmol)添加各氨基酸和试剂oxyma和dic。如果没有另外指明，氨基酸是n-α-fmoc保护的；下示保护基用于侧链官能团。所有反应均在dmf中进行。每个偶联步骤进行两次，反应时间为40分钟。在每个偶联步骤后，使用40％哌啶/dmf(v/v)3分钟和20％哌啶/dmf(v/v)10分钟来实现fmoc保护基的切割。内酰胺桥联的肾上腺髓质素-类似物实施例1和2合成：使用上述一般方法合成实施例1和2。偶联序列如下：在自动化合成序列adm(15-52)后，对于实施例1，氨基酸fmoc-glu(opp)(aa16)和fmoc-gly-oh(aa15)以及n-末端氨基酸boc-gly-oh(对于实施例1和2)与5倍摩尔过量的hobt和dic手动偶联。反应在作为溶剂的dmf中进行24小时。通过用由tfa/tis/dcm(1:5:94,v/v/v)组成的切割混合物处理树脂(20x2min)来实现opp和mmt保护基的除去。随后，用5％dipea/dmf洗涤(2x5min)树脂。经由在aa16和aa21的侧链之间形成酰胺键来引入内酰胺桥。使用10倍过量(150μmol)的hobt和dic在作为溶剂的dmf中进行反应近似24小时。用tfa/tis/h2o(90:3.5:3.5,v/v/v)实现从树脂切割肽和同时的侧链脱保护，持续3小时。将肽沉淀并用冰冷的乙醚洗涤，随后冻干。粗肽的纯化使用c18柱(phenomenexjupiter10uproteo90å:250mm×21.2mm,10μm,90å)上的制备型rp-hplc进行。应用40分钟内10％至60％洗脱液b/a的线性梯度(洗脱液a=0.1％tfa/水；洗脱液b=0.08％tfa/acn)。流速为10ml/min，在λ=220nm测量uv检测。分析：经由分析型rp-hplc、maldi-ms(ultraflexiii,bruker)和esi-ms(hct,bruker)证实肽的身份。使用分析型rp-hplc分析纯度。实施例：1:[g14,(e16,k21)lac]adm(14-52)((2s,5s,11s,14s,23s)-23-(2-(2-氨基乙酰胺基)乙酰胺基)-5-苄基-2-(3-胍基丙基)-11-((r)-1-羟基乙基)-3,6,9,12,20,24-六氧代-1,4,7,10,13,19-六氮杂环二十四烷-14-羰基)-l-苏氨酰基-adm(22-52)化学式：c195h306n58o58精确质量：4388.278da分子量：4390.94g/mol。实施例1以15μmol规模合成。产量为6.0mg(理论值的9.0％)。经由分析型rp-hplc使用jupiter5µmc18300å柱(phenomenex,250mm×4.6mm,5μm,300å)应用50分钟内10％至60％洗脱液b/a的线性梯度分析实施例1。rt=30.4min，纯度≥90％。此外，使用jupiter®4µmproteo90å柱(phenomenex,250mm×4.6mm,4μm,90å)，应用60分钟内10％至100％洗脱液b/a的线性梯度(洗脱液a=0.1％tfa/水；洗脱液b=0.08%tfa/acn；流速=0.6ml/min；λ=220nm)。rt=21.7min，纯度≥90％。观察到的质量对应于计算的质量。esi离子阱：m/z=1098.5[m+4h]4+,879.1[m+5h]5+,732.8[m+6h]6+,628.4[m+7h]7+,550.1[m+8h]8+;maldi-tof:m/z=4389.4[m+h]+,2195.1[m+2h]2+。实施例：2:[g14,(k16,e21)lac]adm(14-52)((2s,5s,11s,14s,23s)-23-(2-(2-氨基乙酰胺基)乙酰胺基)-5-苄基-2-(3-胍基丙基)-11-((r)-1-羟基乙基)-3,6,9,12,17,24-六氧代-1,4,7,10,13,18-六氮杂环二十四烷-14-羰基)-l-苏氨酰基-adm(22-52)化学式：c195h306n58o58精确质量：4388.278da分子量：4390.94g/mol。实施例2以15μmol规模合成。产量为3.8mg(理论值的5.8％)。经由分析型rp-hplc使用jupiter®5µmc18300å柱(phenomenex,250mm×4.6mm,5μm,300å)应用50分钟内10％至60％洗脱液b/a的线性梯度(洗脱液a=0.1%tfa/水；洗脱液b=0.08%tfa/acn；0.6ml/min的流速)分析实施例2。rt=30.1min，纯度≥90％。此外，使用kinetex®5µmxb-c18柱(phenomenex,250x4.6mm,5µm,100å)，应用50分钟内10％至60%洗脱液b/a的线性梯度(洗脱液a=0.1％tfa/水；洗脱液b=0.08%tfa/acn；流速=1.25ml/min；λ=220nm)。rt=23.0min，纯度≥90％。观察到的质量对应于计算的质量。esi离子阱：m/z=1098.5[m+4h]4+,879.1[m+5h]5+,732.8[m+6h]6+,628.4[m+7h]7+,547.9[m+8h]8+;maldi-tof:m/z=4389.4[m+h]+,2195.0[m+2h]2+,1464.0[m+3h]3+。内酰胺桥联的肾上腺髓质素-类似物实施例3-11、19-22和26合成：使用如一般方法中所述的序列adm(22-52)的自动化肽合成来进行实施例3-8、10、11和19-22的合成。随后，手动并入位置21至14。以如一般方法中所述的自动化方式合成序列实施例9的[g14,orn16(ivdde),d21(opp)]adm(14-52)和实施例26的[g14,d16(opp),dpr21(mtt)]adm(14-52)。所有化合物的n-末端用fmoc保护，除了实施例9和26，其中并入bocgly-oh作为末端氨基酸。adm(22-52)的偶联序列如下：化合物9和26的偶联序列如下：使用5倍摩尔过量的氨基酸、hobt和dic在作为溶剂的dmf中手动偶联化合物3-8、10、11和19-22的氨基酸21(参见下表)，持续近似24小时。通过用20％哌啶/dmf(v/v)处理树脂两次10分钟来实现随后的fmoc-脱保护。使用5倍摩尔过量的氨基酸、hobt和dic在作为溶剂的dmf中手动偶联化合物3-8、10、11和19-22的以下四个氨基酸，持续近似24小时。通过用20％哌啶/dmf(v/v)处理树脂两次10分钟来实现前三次偶联后的fmoc-脱保护。偶联序列如下：偶联循环实施例3-8、10和11人adm的aa1.fmoc-thr(tbu)-oh202.fmoc-gly-oh193.fmoc-phe-oh184.fmoc-arg(pbf)-oh17使用5倍摩尔过量的氨基酸、hobt和dic在作为溶剂的dmf中手动偶联实施例3-8、10、11和19-22的氨基酸16(参见下表)，持续近似24小时。通过用20％哌啶/dmf(v/v)处理树脂两次10分钟来实现随后的fmoc-脱保护。使用5倍摩尔过量的氨基酸、hobt和dic在作为溶剂的dmf中手动偶联化合物3-8、10、11和19-22的以下两个氨基酸，持续近似24小时。通过用20％哌啶/dmf(v/v)处理树脂两次5分钟来实现第一次偶联后的fmoc-脱保护。偶联序列如下：偶联循环实施例3-8、10和11人adm的aa1.fmoc-gly-oh152.boc-gly-oh14为了同时除去dde/ivdde保护基，用3％肼一水合物/dmf(v/v)(15x10min,1ml)处理化合物4-6和8-11、19和20的树脂。应用以下步骤来合成化合物3-11、19-22和26。为了同时除去mmt/opp保护基，用tfa/tis/dcm(2:5:93,v/v/v)(15x2min,1ml)处理树脂。随后，用2％dipea/dmf(v/v)洗涤树脂两次10分钟(1ml)。使用6倍过量的hobt和dic在作为溶剂的dmf中进行环化近似24小时。用tfa/ta/edt(90:7:3,v/v/v)实现从树脂切割肽和同时的侧链脱保护，持续近似3小时。将肽沉淀并用冰冷的乙醚/正己烷(4/1;v/v)洗涤，随后冻干。使用制备型rp-hplc在c18柱(xbridgebeh130prepc1810µmobd:250mm×19mm,10μm)上进行化合物3-11、19和20的纯化。应用30分钟内10％至45％洗脱液b/a的线性梯度(洗脱液a=0.1％tfa/水；洗脱液b=0.08％tfa/acn)。流速为20ml/min，在λ=220nm测量uv检测。使用制备型rp-hplc在c18-柱(kinetex®5µmxb-c18100å:250mm×21.2mm,5μm)上进行化合物21、22和26的纯化。应用30分钟内10％至45％洗脱液b/a的线性梯度(洗脱液a=0.1％tfa/水；洗脱液b=0.08％tfa/acn)。流速为20ml/min，在λ=220nm测量uv检测。分析：经由maldi-ms(ultraflexiii,bruker)和esi-ms(hct,bruker)证实肽的身份。使用分析型rp-hplc分析纯度。实施例：3:[g14,(dpr16,d21)lac]adm(14-52)((2s,5s,11s,14s,19s)-19-(2-(2-氨基乙酰胺基)乙酰胺基)-5-苄基-2-(3-胍基丙基)-11-((r)-1-羟基乙基)-3,6,9,12,16,20-六氧代-1,4,7,10,13,17-六氮杂环二十烷-14-羰基)-l-苏氨酰基-adm(22-52)化学式：c191h298n58o58精确质量：4332.215da分子量：4334.83g/mol。实施例3以15μmol规模合成。产量为1.9mg(理论值的2.9%)。经由分析型rp-hplc使用jupiter®4µmproteo90å柱(phenomenex,250mm×4.6mm,4μm,90å)应用50分钟内10％至60％洗脱液b/a的线性梯度(洗脱液a=0.1%tfa/水；洗脱液b=0.08%tfa/acn；流速=0.6ml/min；λ=220nm)分析实施例3。rt=27.8min，纯度≥95％。此外，使用jupiter®5µmc18300å柱(phenomenex,250mm×4.6mm,5μm,300å)，应用50分钟内10％至60％洗脱液b/a的线性梯度(洗脱液a=0.1％tfa/水；洗脱液b=0.08%tfa/acn；流速=0.6ml/min；λ=220nm)。rt=31.3min，纯度≥95％。观察到的质量对应于计算的质量。esi离子阱：m/z=1084.5[m+4h]4+,867.8[m+5h]5+,723.5[m+6h]6+,620.3[m+7h]7+,542.8[m+8h]8+;maldi-tof:m/z=4333.2[m+h]+,2167.1[m+2h]2+。实施例：4:[g14,(d16,dab21)lac]adm(14-52)((2s,5s,11s,14s,20s)-20-(2-(2-氨基乙酰胺基)乙酰胺基)-5-苄基-2-(3-胍基丙基)-11-((r)-1-羟基乙基)-3,6,9,12,18,21-六氧代-1,4,7,10,13,17-六氮杂环二十一烷-14-羰基)-l-苏氨酰基-adm(22-52)化学式：c192h300n58o58精确质量：4346.231da分子量：4348.86g/mol。实施例4以15μmol规模合成。产量为1.8mg(理论值的2.6%)。经由分析型rp-hplc使用jupiter®4µmproteo90å柱(phenomenex,250mm×4.6mm,4μm,90å)应用50分钟内10％至60％洗脱液b/a的线性梯度(洗脱液a=0.1%tfa/水；洗脱液b=0.08%tfa/acn；流速=0.6ml/min；λ=220nm)分析实施例4。rt=26.3min，纯度≥95％。此外，使用jupiter®5µmc18300å柱(phenomenex,250mm×4.6mm,5μm,300å)，应用50分钟内10％至60％洗脱液b/a的线性梯度(洗脱液a=0.1％tfa/水；洗脱液b=0.08%tfa/acn；流速=0.6ml/min；λ=220nm)。rt=29.5min，纯度≥95％。观察到的质量对应于计算的质量。esi离子阱：m/z=1088.3[m+4h]4+,870.7[m+5h]5+,725.9[m+6h]6+,622.2[m+7h]7+,544.5[m+8h]8+;maldi-tof:m/z=4347.2[m+h]+,2174.1[m+2h]2+。实施例：5:[g14,(dab16,d21)lac]adm(14-52)((2s,5s,11s,14s,20s)-20-(2-(2-氨基乙酰胺基)乙酰胺基)-5-苄基-2-(3-胍基丙基)-11-((r)-1-羟基乙基)-3,6,9,12,16,21-六氧代-1,4,7,10,13,17-六氮杂环二十一烷-14-羰基)-l-苏氨酰基-adm(22-52)化学式：c192h300n58o58精确质量：4346.231da分子量：4348.86g/mol。实施例5以15μmol规模合成。产量为1.4mg(理论值的1.9%)。经由分析型rp-hplc使用jupiter®5µmproteo90å柱(phenomenex,250mm×4.6mm,4μm,90å)应用50分钟内10％至60％洗脱液b/a的线性梯度(洗脱液a=0.1%tfa/水；洗脱液b=0.08%tfa/acn；流速=0.6ml/min；λ=220nm)分析实施例5。rt=26.1min，纯度≥90％。此外，使用jupiter®5µmc18300å柱(phenomenex,250mm×4.6mm,5μm,300å)，应用50分钟内10％至60％洗脱液b/a的线性梯度(洗脱液a=0.1％tfa/水；洗脱液b=0.08%tfa/acn；流速=0.6ml/min；λ=220nm)。rt=29.1min，纯度≥90％。观察到的质量对应于计算的质量。esi离子阱：m/z=1088.1[m+4h]4+,870.7[m+5h]5+,725.8[m+6h]6+,622.2[m+7h]7+,544.5[m+8h]8+;maldi-tof:m/z=4347.2[m+h]+,2174.1[m+2h]2+。实施例：6:[g14,(e16,dpr21)lac]adm(14-52)((3s,6s,12s,15s,18s)-18-(2-(2-氨基乙酰胺基)乙酰胺基)-12-苄基-15-(3-胍基丙基)-6-((r)-1-羟基乙基)-5,8,11,14,17,21-六氧代-1,4,7,10,13,16-六氮杂环二十一烷-3-羰基)-l-苏氨酰基-adm(22-52)化学式：c192h300n58o58精确质量：4346.231da分子量：4348.86g/mol。实施例6以15μmol规模合成。产量为1.2mg(理论值的1.7%)。经由分析型rp-hplc使用jupiter®4µmproteo90å柱(phenomenex,250mm×4.6mm,4μm,90å)应用40分钟内10％至60％洗脱液b/a的线性梯度(洗脱液a=0.1%tfa/水；洗脱液b=0.08%tfa/acn；流速=0.6ml/min；λ=220nm)分析实施例6。rt=22.9min，纯度≥95％。此外，使用jupiter®5µmc18300å柱(phenomenex,250mm×4.6mm,5μm,300å)，应用40分钟内10％至60％洗脱液b/a的线性梯度(洗脱液a=0.1％tfa/水；洗脱液b=0.08%tfa/acn；流速=0.6ml/min；λ=220nm)。rt=22.6min，纯度≥95％。观察到的质量对应于计算的质量。esi离子阱：m/z=1088.3[m+4h]4+,870.6[m+5h]5+,725.7[m+6h]6+,622.2[m+7h]7+,544.5[m+8h]8+;maldi-tof:m/z=4347.2[m+h]+,2174.1[m+2h]2+。实施例：7:[g14,(dpr16,e21)lac]adm(14-52)((3s,9s,12s,15s,21s)-15-(2-(2-氨基乙酰胺基)乙酰胺基)-9-苄基-12-(3-胍基丙基)-3-((r)-1-羟基乙基)-2,5,8,11,14,18-六氧代-1,4,7,10,13,17-六氮杂环二十一烷-21-羰基)-l-苏氨酰基-adm(22-52)化学式：c192h300n58o58精确质量：4346.231da分子量：4348.86g/mol。实施例7以15μmol规模合成。产量为1.8mg(理论值的2.7%)。经由分析型rp-hplc使用jupiter®4µmproteo90å柱(phenomenex,250mm×4.6mm,4μm,90å)应用40分钟内10％至60％洗脱液b/a的线性梯度(洗脱液a=0.1%tfa/水；洗脱液b=0.08%tfa/acn；流速=0.6ml/min；λ=220nm)分析实施例7。rt=23.4min，纯度≥95％。此外，使用jupiter®5µmc18300å柱(phenomenex,250mm×4.6mm,5μm,300å)，应用40分钟内10％至60％洗脱液b/a的线性梯度(洗脱液a=0.1％tfa/水；洗脱液b=0.08%tfa/acn；流速=0.6ml/min；λ=220nm)。rt=23.2min，纯度≥95％。观察到的质量对应于计算的质量。esi离子阱：m/z=1088.6[m+4h]4+,870.6[m+5h]5+,725.7[m+6h]6+,622.2[m+7h]7+,544.5[m+8h]8+;maldi-tof:m/z=4347.2[m+h]+,2174.0[m+2h]2+。实施例：8:[g14,(d16,orn21)lac]adm(14-52)((2s,5s,11s,14s,21s)-21-(2-(2-氨基乙酰胺基)乙酰胺基)-5-苄基-2-(3-胍基丙基)-11-((r)-1-羟基乙基)-3,6,9,12,19,22-六氧代-1,4,7,10,13,18-六氮杂环二十二烷-14-羰基)-l-苏氨酰基-adm(22-52)化学式：c193h302n58o58精确质量：4360.247da分子量：4362.89g/mol。实施例8以15μmol规模合成。产量为2.4mg(理论值的3.7%，纯度≥95%)。经由分析型rp-hplc使用jupiter®4µmproteo90å柱(phenomenex,250mm×4.6mm,4μm,90å)应用40分钟内10％至60％洗脱液b/a的线性梯度(洗脱液a=0.1%tfa/水；洗脱液b=0.08%tfa/acn；流速=0.6ml/min；λ=220nm)分析实施例8。rt=23.1min，纯度≥95％。此外，使用jupiter®5µmc18300å柱(phenomenex,250mm×4.6mm,5μm,300å)，应用40分钟内10％至60％洗脱液b/a的线性梯度(洗脱液a=0.1％tfa/水；洗脱液b=0.08%tfa/acn；流速=0.6ml/min；λ=220nm)。rt=22.8min，纯度≥95％。观察到的质量对应于计算的质量。esi离子阱：m/z=1091.5[m+4h]4+,873.8[m+5h]5+,728.1[m+6h]6+,624.3[m+7h]7+,546.3[m+8h]8+;maldi-tof:m/z=4361.3[m+h]+,2181.1[m+2h]2+。实施例：9:[g14,(orn16,d21)lac]adm(14-52)((2s,5s,11s,14s,21s)-21-(2-(2-氨基乙酰胺基)乙酰胺基)-5-苄基-2-(3-胍基丙基)-11-((r)-1-羟基乙基)-3,6,9,12,16,22-六氧代-1,4,7,10,13,17-六氮杂环二十二烷-14-羰基)-l-苏氨酰基-adm(22-52)化学式：c193h302n58o58精确质量：4360.247da分子量：4362.89g/mol。实施例9以15μmol规模合成。产量为7.9mg(理论值的12.1%)。经由分析型rp-hplc使用jupiter®4µmproteo90å柱(phenomenex,250mm×4.6mm,4μm,90å)应用40分钟内10％至60％洗脱液b/a的线性梯度(洗脱液a=0.1%tfa/水；洗脱液b=0.08%tfa/acn；流速=0.6ml/min；λ=220nm)分析实施例9。rt=23.1min，纯度≥95％。此外，使用jupiter®5µmc18300å柱(phenomenex,250mm×4.6mm,5μm,300å)，应用40分钟内10％至60％洗脱液b/a的线性梯度(洗脱液a=0.1％tfa/水；洗脱液b=0.08%tfa/acn；流速=0.6ml/min；λ=220nm)。rt=22.9min，纯度≥95％。观察到的质量对应于计算的质量。esi离子阱：m/z=1091.7[m+4h]4+,873.5[m+5h]5+,728.1[m+6h]6+,624.3[m+7h]7+,546.3[m+8h]8+;maldi-tof:m/z=4361.2[m+h]+,2181.0[m+2h]2+。实施例：10:[g14,(e16,dab21)lac]adm(14-52)((2s,5s,11s,14s,21s)-21-(2-(2-氨基乙酰胺基)乙酰胺基)-5-苄基-2-(3-胍基丙基)-11-((r)-1-羟基乙基)-3,6,9,12,18,22-六氧代-1,4,7,10,13,17-六氮杂环二十二烷-14-羰基)-l-苏氨酰基-adm(22-52)化学式：c193h302n58o58精确质量：4360.247u分子量：4362.89g/mol。实施例10以15μmol规模合成。产量为1.9mg(理论值的3.0%)。经由分析型rp-hplc使用jupiter®4µmproteo90å柱(phenomenex,250mm×4.6mm,4μm,90å)应用40分钟内10％至60％洗脱液b/a的线性梯度(洗脱液a=0.1%tfa/水；洗脱液b=0.08%tfa/acn；流速=0.6ml/min；λ=220nm)分析实施例10。rt=22.5min，纯度≥95％。此外，使用jupiter®5µmc18300å柱(phenomenex,250mm×4.6mm,5μm,300å)，应用40分钟内10％至60％洗脱液b/a的线性梯度(洗脱液a=0.1％tfa/水；洗脱液b=0.08%tfa/acn；流速=0.6ml/min；λ=220nm)。rt=22.3min，纯度≥95％。观察到的质量对应于计算的质量。esi离子阱：m/z=1091.7[m+4h]4+,873.6[m+5h]5+,728.1[m+6h]6+,624.3[m+7h]7+,546.3[m+8h]8+;maldi-tof:m/z=4361.2[m+h]+,2181.0[m+2h]2+。实施例：11:[g14,(dab16,e21)lac]adm(14-52)((2s,5s,11s,14s,21s)-21-(2-(2-氨基乙酰胺基)乙酰胺基)-5-苄基-2-(3-胍基丙基)-11-((r)-1-羟基乙基)-3,6,9,12,17,22-六氧代-1,4,7,10,13,18-六氮杂环二十二烷-14-羰基)-l-苏氨酰基-adm(22-52)化学式：c193h302n58o58精确质量：4360.247da分子量：4362.89g/mol。实施例11以15μmol规模合成。产量为1.5mg(理论值的2.3%)。经由分析型rp-hplc使用jupiter®4µmproteo90å柱(phenomenex,250mm×4.6mm,4μm,90å)应用40分钟内10％至60％洗脱液b/a的线性梯度(洗脱液a=0.1%tfa/水；洗脱液b=0.08%tfa/acn；流速=0.6ml/min；λ=220nm)分析实施例11。rt=22.8min，纯度≥95％。此外，使用jupiter®5µmc18300å柱(phenomenex,250mm×4.6mm,5μm,300å)，应用40分钟内10％至60％洗脱液b/a的线性梯度(洗脱液a=0.1％tfa/水；洗脱液b=0.08%tfa/acn；流速=0.6ml/min；λ=220nm)。rt=22.6min，纯度≥95％。观察到的质量对应于计算的质量。esi离子阱：m/z=1091.9[m+4h]4+,873.5[m+5h]5+,728.1[m+6h]6+,624.3[m+7h]7+,546.3[m+8h]8+;maldi-tof:m/z=4361.2[m+h]+,2181.0[m+2h]2+。实施例：19:[g14,(e16,orn21)lac]adm(14-52)((2s,5s,11s,14s,22s)-22-(2-(2-氨基乙酰胺基)乙酰胺基)-5-苄基-2-(3-胍基丙基)-11-((r)-1-羟基乙基)-3,6,9,12,19,23-六氧代-1,4,7,10,13,18-六氮杂环二十三烷-14-羰基)-l-苏氨酰基-adm(22-52)化学式：c194h304n58o58精确质量：4374.26da分子量：4376.91g/mol。实施例19以15μmol规模合成。产量为1.6mg(理论值的2.4%)。经由分析型rp-hplc使用jupiter®4µmproteo90å柱(phenomenex,250mm×4.6mm,4μm,90å)应用40分钟内10％至60％洗脱液b/a的线性梯度(洗脱液a=0.1%tfa/水；洗脱液b=0.08%tfa/acn；流速=0.6ml/min；λ=220nm)分析实施例19。rt=23.2min，纯度≥95％。此外，使用jupiter®5µmc18300å柱(phenomenex,250mm×4.6mm,5μm,300å)，应用40分钟内10％至60％洗脱液b/a的线性梯度(洗脱液a=0.1％tfa/水；洗脱液b=0.08%tfa/acn；流速=0.6ml/min；λ=220nm)。rt=23.2min，纯度≥95％。观察到的质量对应于计算的质量。esi离子阱：m/z=1095.4[m+4h]4+,876.4[m+5h]5+,730.5[m+6h]6+,626.3[m+7h]7+,548.1[m+8h]8+;maldi-tof:m/z=4375.3[m+h]+,2188.0[m+2h]2+。实施例：20:[g14,(orn16,e21)lac]adm(14-52)((2s,5s,11s,14s,22s)-22-(2-(2-氨基乙酰胺基)乙酰胺基)-5-苄基-2-(3-胍基丙基)-11-((r)-1-羟基乙基)-3,6,9,12,17,23-六氧代-1,4,7,10,13,18-六氮杂环二十三烷-14-羰基)-l-苏氨酰基-adm(22-52)化学式：c194h304n58o58精确质量：4374.26da分子量：4376.91g/mol。实施例20以15μmol规模合成。产量为1.7mg(理论值的2.6%)。经由分析型rp-hplc使用jupiter®4µmproteo90å柱(phenomenex,250mm×4.6mm,4μm,90å)应用40分钟内10％至60％洗脱液b/a的线性梯度(洗脱液a=0.1%tfa/水；洗脱液b=0.08%tfa/acn；流速=0.6ml/min；λ=220nm)分析实施例20。rt=22.8min，纯度≥95％。此外，使用jupiter®5µmc18300å柱(phenomenex,250mm×4.6mm,5μm,300å)，应用40分钟内10％至60％洗脱液b/a的线性梯度(洗脱液a=0.1％tfa/水；洗脱液b=0.08%tfa/acn；流速=0.6ml/min；λ=220nm)。rt=22.9min，纯度≥95％。观察到的质量对应于计算的质量。esi离子阱：m/z=1095.4[m+4h]4+,876.3[m+5h]5+,730.5[m+6h]6+,626.3[m+7h]7+,548.1[m+8h]8+;maldi-tof:m/z=4375.2[m+h]+,2188.0[m+2h]2+。实施例：21:[g14,(k16,d21)lac]adm(14-52)((2s,5s,11s,14s,22s)-22-(2-(2-氨基乙酰胺基)乙酰胺基)-5-苄基-2-(3-胍基丙基)-11-((r)-1-羟基乙基)-3,6,9,12,16,23-六氧代-1,4,7,10,13,17-六氮杂环二十三烷-14-羰基)-l-苏氨酰基-adm(22-52)化学式：c194h304n58o58精确质量：4374.26da分子量：4376.91g/mol。实施例21以15μmol规模合成。产量为0.3mg(理论值的0.5%)。经由分析型rp-hplc使用jupiter®4µmproteo90å柱(phenomenex,250mm×4.6mm,4μm,90å)应用50分钟内10％至60％洗脱液b/a的线性梯度(洗脱液a=0.1%tfa/水；洗脱液b=0.08%tfa/acn；流速=0.6ml/min；λ=220nm)分析实施例21。rt=26.1min，纯度≥95％。此外，使用jupiter®5µmc18300å柱(phenomenex,250mm×4.6mm,5μm,300å)，应用50分钟内10％至60％洗脱液b/a的线性梯度(洗脱液a=0.1％tfa/水；洗脱液b=0.08%tfa/acn；流速=0.6ml/min；λ=220nm)。rt=25.9min,purity≥95%观察到的质量对应于计算的质量。esi离子阱：m/z=1095.5[m+4h]4+,876.3[m+5h]5+,730.5[m+6h]6+,626.3[m+7h]7+,548.1[m+8h]8+;maldi-tof:m/z=4375.2[m+h]+,2188.1[m+2h]2+,1459.1[m+3h]3+。实施例：22:[g14,(d16,k21)lac]adm(14-52)((3s,9s,12s,15s,23s)-15-(2-(2-氨基乙酰胺基)乙酰胺基)-9-苄基-12-(3-胍基丙基)-3-((r)-1-羟基乙基)-2,5,8,11,14,17-六氧代-1,4,7,10,13,18-六氮杂环二十三烷-23-羰基)-l-苏氨酰基-adm(22-52)化学式：c194h304n58o58精确质量：4374.26da分子量：4376.91g/mol。实施例22以15μmol规模合成。产量为0.8mg(理论值的1.2%)。经由分析型rp-hplc使用jupiter®4µmproteo90å柱(phenomenex,250mm×4.6mm,4μm,90å)应用50分钟内10％至60％洗脱液b/a的线性梯度(洗脱液a=0.1%tfa/水；洗脱液b=0.08%tfa/acn；流速=0.6ml/min；λ=220nm)分析实施例22。rt=25.9min，纯度≥95％。此外，使用jupiter®5µmc18300å柱(phenomenex,250mm×4.6mm,5μm,300å)，应用50分钟内10％至60％洗脱液b/a的线性梯度(洗脱液a=0.1％tfa/水；洗脱液b=0.08%tfa/acn；流速=0.6ml/min；λ=220nm)。rt=25.8min，纯度≥95％。观察到的质量对应于计算的质量。esi离子阱：m/z=1095.0[m+4h]4+,876.3[m+5h]5+,730.5[m+6h]6+,626.3[m+7h]7+,548.1[m+8h]8+;maldi-tof:m/z=4375.2[m+h]+,2188.1[m+2h]2+,1459.1[m+3h]3+。实施例：26:[g14,(d16,dpr21)lac]adm(14-52)((3s,6s,12s,15s,18s)-18-(2-(2-氨基乙酰胺基)乙酰胺基)-12-苄基-15-(3-胍基丙基)-6-((r)-1-羟基乙基)-5,8,11,14,17,20-六氧代-1,4,7,10,13,16-六氮杂环二十烷-3-羰基)-l-苏氨酰基-adm(22-52)化学式：c191h298n58o58精确质量：4332.215da分子量：4334.83g/mol。实施例26以15μmol规模合成。产量为3.8mg(理论值的5.8%)。经由分析型rp-hplc使用jupiter®4µmproteo90å柱(phenomenex,250mm×4.6mm,4μm,90å)应用50分钟内10％至60％洗脱液b/a的线性梯度(洗脱液a=0.1%tfa/水；洗脱液b=0.08%tfa/acn；流速=0.6ml/min；λ=220nm)分析实施例26。rt=26.1min，纯度≥90％。此外，使用jupiter®5µmc18300å柱(phenomenex,250mm×4.6mm,5μm,300å)，应用50分钟内10％至60％洗脱液b/a的线性梯度(洗脱液a=0.1％tfa/水；洗脱液b=0.08%tfa/acn；流速=0.6ml/min；λ=220nm)。rt=26.1min，纯度≥90％。观察到的质量对应于计算的质量。esi离子阱：m/z=1084.5[m+4h]4+,867.9[m+5h]5+,723.5[m+6h]6+,620.3[m+7h]7+,542.9[m+8h]8+;maldi-tof:m/z=4333.2[m+h]+,2167.1[m+2h]2+。棕榈酰化的内酰胺桥联的肾上腺髓质素-类似物12、13和18合成：使用上述一般方法合成实施例12、13和18。偶联序列如下：在自动化合成序列adm(15-52)后，对于实施例12和13，n-末端氨基酸boc-lys(fmoc)-oh与5倍摩尔过量(75μmol)的hobt和dic手动偶联。反应在作为溶剂的dmf中进行24小时。对于实施例18，使用5倍摩尔过量的氨基酸、hobt和dic在作为溶剂的dmf中手动偶联fmoc-glu(opp)-oh(aa21)，持续近似24小时。在fmoc-脱保护后，使用上述一般方法自动延长肽序列。偶联序列如下：33.thr(tbu)2034.gly1935.phe1836.arg(pbf)17对于实施例18，其后使用5倍摩尔过量的氨基酸、hobt和dic在作为溶剂的dmf中手动偶联fmoc-dpr(mtt)-oh(aa16)，持续近似24小时。通过用由tfa/tis/dcm(1:5:94,v/v/v)(对于实施例12和13)和tfa/tis/dcm(2:5:93,v/v/v)(对于实施例18)组成的切割混合物处理树脂(20x2min)来实现opp、mmt和mtt保护基的除去。随后，用5％dipea/dmf(对于实施例12和13)和2％dipea/dmf(实施例16)洗涤树脂(2x5min)。经由在aa16和aa21的侧链之间形成酰胺键来引入内酰胺桥。使用10倍过量(150μmol)(对于实施例12和13)和6倍过量(90μmol)(对于实施例18)的hobt和dic在作为溶剂的dmf中在室温下进行反应近似24小时。对于实施例18，氨基酸fmoc-gly-oh(aa15)和boc-lys(fmoc)-oh(aa14)与5倍摩尔过量(75μmol)的hobt和dic手动偶联。反应在作为溶剂的dmf中进行24小时。随后，使用30％哌啶/dmf(v/v)从n-末端赖氨酸中除去fmoc两次10分钟。使用5倍过量(75μmol)的棕榈酸、hobt和dic在作为溶剂的dmf中实现游离赖氨酸侧链的棕榈酰化，持续近似24小时。用tfa/tis/h2o(90:5:5,v/v/v)(对于实施例12和13)和tfa/ta/edt(90:7:3,v/v/v)(对于实施例18)实现从树脂切割肽和同时的侧链脱保护，持续3小时。将肽沉淀并用冰冷的乙醚洗涤，随后冻干。粗肽的纯化使用c18柱(phenomenexjupiter10uproteo90å:250mm×21.2mm,10μm,90å)上的制备型rp-hplc进行。应用40分钟内10％至60％洗脱液b/a的线性梯度(对于实施例12)以及50分钟内20％至70％洗脱液b/a的线性梯度(对于实施例13)(洗脱液a=0.1％tfa/水；洗脱液b=0.08％tfa/acn)。流速为10ml/min(对于实施例12)和15ml/min(对于实施例13)，在λ=220nm测量uv检测。使用制备型rp-hplc在c18柱(kinetex®5µmxb-c18100å:250mm×21.2mm,5μm)上进行实施例18的纯化。应用50分钟内20％至70％洗脱液b/a的线性梯度(洗脱液a=0.1％tfa/水；洗脱液b=0.08％tfa/acn)。流速为20ml/min，在λ=220nm测量uv检测。分析：经由maldi-ms(ultraflexiii,bruker)和esi-ms(hct,bruker)证实肽的身份。使用分析型rp-hplc分析纯度。实施例：12:[k14(pam),(e16,k21)lac]adm(14-52)((2s,5s,11s,14s,23s)-23-(2-((s)-2-氨基-6-棕榈酰胺基己酰胺基)乙酰胺基)-5-苄基-2-(3-胍基丙基)-11-((r)-1-羟基乙基)-3,6,9,12,20,24-六氧代-1,4,7,10,13,19-六氮杂环二十四烷-14-羰基)-l-苏氨酰基-adm(22-52)化学式：c215h345n59o59精确质量：4697.58da分子量：4700.47g/mol。实施例12以15μmol规模合成。产量为5.3mg(理论值的7.6%)。经由分析型rp-hplc使用jupiter®5µmc18300å柱(phenomenex,250mm×4.6mm,5μm,300å)应用50分钟内20%至70%洗脱液b/a的线性梯度分析实施例12。rt=39.7min，纯度≥95％。此外，使用jupiter®4µmproteo90å柱(phenomenex,250mm×4.6mm,4μm,90å)，应用60分钟内10％至100％洗脱液b/a的线性梯度(洗脱液a=0.1％tfa/水；洗脱液b=0.08%tfa/acn；流速=0.6ml/min；λ=220nm)。rt=30.7min，纯度≥95％。观察到的质量对应于计算的质量。esi离子阱：m/z=1175.9[m+4h]4+,941.0[m+5h]5+,784.4[m+6h]6+,672.6[m+7h]7+,588.8[m+8h]8+;maldi-tof:m/z=4698.8[m+h]+,2349.7[m+2h]2+。实施例：13:[k14(pam),(k16,e21)lac]adm(14-52)((2s,5s,11s,14s,23s)-23-(2-((s)-2-氨基-6-棕榈酰胺基己酰胺基)乙酰胺基)-5-苄基-2-(3-胍基丙基)-11-((r)-1-羟基乙基)-3,6,9,12,17,24-六氧代-1,4,7,10,13,18-六氮杂环二十四烷-14-羰基)-l-苏氨酰基-adm(22-52)化学式：c215h345n59o59精确质量：4697.58da分子量：4700.47g/mol。实施例13以15μmol规模合成。产量为3.5mg(理论值的5.0%)。经由分析型rp-hplc使用jupiter®5µmc18300å柱(phenomenex,250mm×4.6mm,5μm,300å)应用50分钟内10％至60％洗脱液b/a的线性梯度分析实施例13。rt=41.2min，纯度≥95％。此外，使用60分钟内10％至100％洗脱液b/a的线性梯度。(洗脱液a=0.1％tfa/水；洗脱液b=0.08％tfa/acn；流速=0.6ml/min；λ=220nm)。rt=30.8min，纯度≥95％。观察到的质量对应于计算的质量。esi离子阱：m/z=1175.9[m+4h]4+,941.0[m+5h]5+,784.4[m+6h]6+,672.6[m+7h]7+,588.8[m+8h]8+;maldi-tof:m/z=4698.7[m+h]+,2349.75[m+2h]2+。实施例：18:[k14(pam),(dpr16,e21)lac]adm(14-52)((3s,9s,12s,15s,21s)-15-(2-((s)-2-氨基-6-棕榈酰胺基己酰胺基)乙酰胺基)-9-苄基-12-(3-胍基丙基)-3-((r)-1-羟基乙基)-2,5,8,11,14,18-六氧代-1,4,7,10,13,17-六氮杂环二十一烷-21-羰基)-l-苏氨酰基-adm(22-52)化学式：c212h339n59o59精确质量：4655.53da分子量：4658.40g/mol。实施例18以15μmol规模合成。产量为2.4mg(理论值的3.4%)。经由分析型rp-hplc使用jupiter®5µmc18300å柱(phenomenex,250mm×4.6mm,5μm,300å)应用40分钟内20％至70％洗脱液b/a的线性梯度分析实施例18。rt=34.1min，纯度≥95％。此外，使用jupiter®4µmproteo90å柱(phenomenex,250mm×4.6mm,4μm,90å)，应用50分钟内20％至70％洗脱液b/a的线性梯度(洗脱液a=0.1％tfa/水；洗脱液b=0.08%tfa/acn；流速=0.6ml/min；λ=220nm)。rt=29.4min，纯度≥95％。观察到的质量对应于计算的质量。esi离子阱：m/z=1165.5[m+4h]4+,932.7[m+5h]5+,777.3[m+6h]6+,666.5[m+7h]7+,583.3[m+8h]8+;maldi-tof:m/z=4656.6[m+h]+,2328.7[m+2h]2+。具有n-甲基化异亮氨酸47的肾上腺髓质素-类似物14合成：使用上述一般方法合成序列adm(48-52)。偶联序列如下：自动化合成序列adm(48-52)后，fmoc保护的n-甲基化异亮氨酸与5倍摩尔过量的hobt和dic手动偶联。反应在作为溶剂的dmf中进行24小时。除去fmoc保护基后，fmoc-lys(boc)-oh与5倍摩尔过量的氨基酸和10倍摩尔(150μmol)过量的hobt和dic在dmf/dcm/nmp(1:1:1,v/v/v)中手动偶联。反应在50℃下进行24小时，同时以1300rpm振荡(thermomixer,eppendorf)。随后，使用上述一般方法进行肽链的伸长。偶联序列如下：延长后，将n-末端氨基酸boc-lys(fmoc)-oh与5倍摩尔过量(75μmol)的hobt和dic在作为溶剂的dmf中手动偶联近似24小时。通过用由tfa/tis/dcm(2:5:93,v/v/v)组成的切割混合物处理树脂(15x2min)来实现opp和mmt保护基的除去。随后，用5％dipea/dmf洗涤(2x5min)树脂。经由在aa16和aa21的侧链之间形成酰胺键来引入内酰胺桥。使用10倍过量(150μmol)的hobt和dic在作为溶剂的dmf中进行反应近似24小时。随后，使用30％哌啶/dmf(v/v)从n-末端赖氨酸中除去fmoc两次10分钟。使用5倍过量(75μmol)的棕榈酸、hobt和dic在作为溶剂的dmf中实现游离赖氨酸侧链的棕榈酰化，持续近似24小时。用tfa/ta/edt(90:7:3,v/v/v)实现从树脂切割肽和同时的侧链脱保护，持续近似3小时。将肽沉淀并用冰冷的乙醚洗涤，随后冻干。粗肽的纯化使用c18柱(phenomenexjupiter10uproteo90å:250mm×21.2mm,10μm,90å)上的制备型rp-hplc进行。应用50分钟内20％至70％洗脱液b/a的线性梯度(洗脱液a=0.1％tfa/水；洗脱液b=0.08％tfa/acn)。流速为10ml/min，在λ=220nm测量uv检测。分析：经由maldi-ms(ultraflexiii,bruker)和esi-ms(hct,bruker)证实肽的身份。使用分析型rp-hplc分析纯度。实施例：14:[k14(pam),(e16,k21)lac,n-me-i47]adm(14-52)((2s,5s,11s,14s,23s)-23-(2-((s)-2-氨基-6-棕榈酰胺基己酰胺基)乙酰胺基)-5-苄基-2-(3-胍基丙基)-11-((r)-1-羟基乙基)-3,6,9,12,20,24-六氧代-1,4,7,10,13,19-六氮杂环二十四烷-14-羰基)-l-苏氨酰基-[n-me-i47]adm(22-52)化学式：c216h347n59o59精确质量：4711.60da分子量：4714.49g/mol。实施例14以15μmol规模合成。产量为0.6mg(理论值的0.9%)。经由分析型rp-hplc使用jupiter®5µmc18300å柱(phenomenex,250mm×4.6mm,5μm,300å)应用40分钟内20％至70％洗脱液b/a的线性梯度(洗脱液a=0.1%tfa/水；洗脱液b=0.08%tfa/acn；流速=0.6ml/min；λ=220nm)分析实施例14。rt=34.3min，纯度≥90％。此外，使用vydac218tpc18柱(gracevydac,250mm×4.6mm,5μm,300å)，应用40分钟内20％至70％洗脱液b/a的线性梯度(洗脱液a=0.1％tfa/水；洗脱液b=0.08%tfa/acn；流速=0.6ml/min；λ=220nm)。rt=30.9min，纯度≥90％。观察到的质量对应于计算的质量。esi离子阱：m/z=1179.6[m+4h]4+,943.8[m+5h]5+,786.8[m+6h]6+,674.5[m+7h]7+,590.3[m+8h]8+;maldi-tof:m/z=4712.74[m+h]+,2356.7[m+2h]2+。具有n-甲基化赖氨酸46的肾上腺髓质素-类似物27合成：使用上述一般方法合成序列adm(47-52)。偶联序列如下：偶联循环实施例27人adm的aa1.tyr(tbu)522.gly513.gln(trt)504.pro495.ser(tbu)486.ile(tbu)47自动化合成序列adm(47-52)后，fmoc保护的n-甲基化赖氨酸与5倍摩尔过量(75µmol)的hobt和dic手动偶联。反应在作为溶剂的dmf中进行24小时。除去fmoc保护基后，fmoc-ser(tbu)-oh与5倍摩尔过量(75µmol)的氨基酸和10倍摩尔过量(150μmol)过量的hobt和dic在dmf/dcm/nmp(1:1:1,v/v/v)中手动偶联。反应在50℃下进行24小时，同时以1300rpm振荡(thermomixer,eppendorf)。随后，使用上述一般方法进行肽链的伸长。偶联序列如下：fmoc-glu(opp)-oh与5倍摩尔过量(75μmol)的hobt和dic手动偶联。反应在作为溶剂的dmf中进行24小时。使用上述一般方法自动延长肽序列。偶联序列如下：偶联循环实施例27人adm的aa33.thr(tbu)2034.gly1935.phe1836.arg(pbf)17fmoc-dpr(mtt)-oh与5倍摩尔过量(75μmol)的hobt和dic手动偶联。反应在作为溶剂的dmf中进行24小时。通过用由tfa/tis/dcm(2:5:93,v/v/v)组成的切割混合物处理树脂(12x2min)来实现opp和mtt保护基的除去。随后，用2％dipea/dmf洗涤(2x5min)树脂。经由在aa16和aa21的侧链之间形成酰胺键来引入内酰胺桥。使用6倍过量(90μmol)的hobt和dic在作为溶剂的dmf中进行反应近似24小时。随后，将fmoc-gly-oh和boc-lys(fmoc)-oh与5倍摩尔过量(75μmol)的hobt和dic在dmf中手动偶联近似24小时。在每个偶联步骤前和完成合成后用30%哌啶/dmf(v/v)除去fmoc以产生游离的赖氨酸侧链。使用5倍过量(75μmol)的棕榈酸、hobt和dic在作为溶剂的dmf中实现游离赖氨酸侧链的棕榈酰化，持续近似24小时。用tfa/ta/edt(90:7:3,v/v/v)实现从树脂切割肽和同时的侧链脱保护，持续近似3小时。将肽沉淀并用冰冷的乙醚洗涤，随后冻干。使用制备型rp-hplc在c18-柱(xbridgebeh130prepc1810µmobd:250mm×19mm,10μm)上进行粗肽的纯化。应用60分钟内10％至70％洗脱液b/a的线性梯度(洗脱液a=0.1％tfa/水；洗脱液b=0.08％tfa/acn)。流速为20ml/min，在λ=220nm测量uv检测。分析：经由maldi-ms(ultraflexiii,bruker)和esi-ms(hct,bruker)证实肽的身份。使用分析型rp-hplc分析纯度。实施例：27:[k14(pam),(dpr16,e21)lac,n-me-k46]adm(14-52)((3s,9s,12s,15s,21s)-15-(2-((s)-2-氨基-6-棕榈酰胺基己酰胺基)乙酰胺基)-9-苄基-12-(3-胍基丙基)-3-((r)-1-羟基乙基)-2,5,8,11,14,18-六氧代-1,4,7,10,13,17-六氮杂环二十一烷-21-羰基)-l-苏氨酰基-[n-me-k46]adm(22-52)化学式：c213h341n59o59精确质量：4669.55da分子量：4672.43g/mol。实施例27以15μmol规模合成。产量为0.6mg(理论值的0.9%)。经由分析型rp-hplc使用jupiter®5µmc18300å柱(phenomenex,250mm×4.6mm,5μm,300å)应用40分钟内20％至70％洗脱液b/a的线性梯度(洗脱液a=0.1%tfa/水；洗脱液b=0.08%tfa/acn；流速=0.6ml/min；λ=220nm)分析实施例27。rt=34.5min，纯度≥95％。此外，使用jupiter®4µmproteo90å柱(phenomenex,250mm×4.6mm,4μm,90å)，应用60分钟内10％至100％洗脱液b/a的线性梯度(洗脱液a=0.1％tfa/水；洗脱液b=0.08%tfa/acn；流速=0.6ml/min；λ=220nm)。rt=29.6min，纯度≥95％。观察到的质量对应于计算的质量。esi离子阱：m/z=1168.7[m+4h]4+,935.5[m+5h]5+,779.6[m+6h]6+,668.5[m+7h]7+,584.9[m+8h]8+;maldi-tof:m/z=4670.5[m+h]+,2336.6[m+2h]2+。具有二硫键-模拟物的肾上腺髓质素-类似物15-17合成：使用如一般方法中所述的序列adm(22-52)的自动化肽合成来进行化合物15-17的合成。随后，手动并入位置21至14。已经对于具有非蛋白性氨基酸的内酰胺桥联的类似物3-11显示了adm(22-52)的偶联序列。以下显示的二硫键模拟物用作二硫键模拟物。它们在替代adm-c21和nalloc的位置的n末端被fmoc保护，在替代adm-c16的位置的n-和c-末端被oall-保护。使用5倍摩尔过量的氨基酸、hobt和dic在作为溶剂的dmf中偶联模拟物，持续近似24小时。使用20%哌啶/dmf(v/v)进行fmoc-切割两次5分钟。a:fmoc-[c16→u21](nalloc,oall)-oh;n-[(9h-芴-9-基甲氧基)羰基]-s-[(2r)-3-氧代-3-(丙-2-烯-1-基氧基)-2-{[(丙-2-烯-1-基氧基)羰基]氨基}丙基]-l-高半胱氨酸所述化合物根据以下文献程序制备：p.j.knerr,a.tzekou,d.ricklin,h.qu,h.chen,w.a.vanderdonk,j.d.lambris,acschem.biol.2011,6,753-760和h.-k.cui,y.guo,y.he,f.-l.wang,h.-n.chang,y.-j.wang,f.-m.wu,c.-l.tian,l.liu,angew.chem.int.ed.2013,52,9558–9562。b:fmoc-[u16→c21](nalloc,oall)-oh;n-[(9h-芴-9-基甲氧基)羰基]-3-{[(3s)-4-氧代-4-(丙-2-烯-1-基氧基)-3-{[(丙-2-烯-1-基氧基)羰基]氨基}丁基]硫烷基}-l-丙氨酸所述化合物根据以下文献程序制备：p.j.knerr,a.tzekou,d.ricklin,h.qu,h.chen,w.a.vanderdonk,j.d.lambris,acschem.biol.2011,6,753-760和h.-k.cui,y.guo,y.he,f.-l.wang,h.-n.chang,y.-j.wang,f.-m.wu,c.-l.tian,l.liu,angew.chem.int.ed.2013,52,9558–9562。c:fmoc-[u16→u21](nalloc,oall)-oh;(2s,7s)-2-{[(9h-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基}-8-氧代-8-(丙-2-烯-1-基氧基)-7-{[(丙-2-烯-1-基氧基)羰基]氨基}辛酸所述化合物根据以下文献程序制备：h.-k.cui,y.guo,y.he,f.-l.wang,h.-n.chang,y.-j.wang,f.-m.wu,c.-l.tian,l.liu,angew.chem.int.ed.2013,52,9558–9562。使用5倍摩尔过量的氨基酸、hobt和dic在作为溶剂的dmf中手动偶联化合物15-17的以下四个氨基酸，持续近似24小时。通过用20％哌啶/dmf(v/v)处理树脂两次5分钟来实现前三次偶联后的fmoc-脱保护。偶联序列如下：在40℃真空下干燥树脂后，使用1.5倍摩尔过量的tpp-pd在chcl3/acoh/nmm(37:2:1,v/v/v,1.5ml)中除去烯丙基和alloc保护基。将混合物在氩气气氛下搅拌2小时。将树脂用0.5%dipea/dmf和0.5%ddtc/dmf(w/w)洗涤两次，每次10分钟。通过用20％哌啶/dmf(v/v)处理树脂两次5分钟来实现fmoc-脱保护。使用5倍摩尔过量的hobt和dic且使用dmf作为溶剂进行内酰胺化近似24小时。使用5倍摩尔过量的氨基酸、hobt和dic在作为溶剂的dmf中手动偶联化合物15-17的以下两个氨基酸，持续近似24小时。通过用20％哌啶/dmf(v/v)处理树脂两次5分钟来实现第一次偶联后的fmoc-脱保护。偶联序列如下：用tfa/ta/edt(90:7:3,v/v/v)实现从树脂切割肽和同时的侧链脱保护，持续近似3小时。将肽沉淀并用冰冷的乙醚洗涤，随后冻干。使用制备型rp-hplc在c18-柱(xbridgebeh130prepc1810µmobd:250mm×19mm,10μm)上进行粗肽的纯化。应用50分钟内10％至60％洗脱液b/a的线性梯度(洗脱液a=0.1％tfa/水；洗脱液b=0.08％tfa/acn)。流速为15ml/min，在λ=220nm测量uv检测。分析：经由maldi-ms(ultraflexiii,bruker)和esi-ms(hct,bruker)证实肽的身份。使用分析型rp-hplc分析纯度。实施例：15:[g14,c16→u21]adm(14-52)((4s,7s,13s,16s,19r)-19-(2-(2-氨基乙酰胺基)乙酰胺基)-13-苄基-16-(3-胍基丙基)-7-((r)-1-羟基乙基)-6,9,12,15,18-五氧代-1-硫杂-5,8,11,14,17-五氮杂环二十烷-4-羰基)-l-苏氨酰基-adm(22-52)化学式：c191h299n57o57s精确质量：4335.197da分子量：4337.90g/mol。实施例15以15μmol规模合成。产量为1.6mg(理论值的2.5%)。经由分析型rp-hplc使用jupiter®4µmproteo90å柱(phenomenex,250mm×4.6mm,4μm,90å)应用40分钟内10％至60％洗脱液b/a的线性梯度分析实施例15。rt=25.3min，纯度≥90％。此外，使用jupiter®5µmc18300å柱(phenomenex,250mm×4.6mm,5μm,300å)，应用40分钟内10％至60％洗脱液b/a的线性梯度(洗脱液a=0.1％tfa/水；洗脱液b=0.08%tfa/acn；流速=0.6ml/min；λ=220nm)。rt=26.0min，纯度≥90％。观察到的质量对应于计算的质量。esi离子阱：m/z=1085.4[m+4h]4+,868.5[m+5h]5+,723.9[m+6h]6+,602.7[m+7h]7+,543.3[m+8h]8+;maldi-tof:m/z=4336.2[m+h]+,2168.6[m+2h]2+。实施例：16:[g14,u16→c21]adm(14-52)((3r,6s,12s,15s,18s)-18-(2-(2-氨基乙酰胺基)乙酰胺基)-12-苄基-15-(3-胍基丙基)-6-((r)-1-羟基乙基)-5,8,11,14,17-五氧代-1-硫杂-4,7,10,13,16-五氮杂环二十烷-3-羰基)-l-苏氨酰基-adm(22-52)化学式：c191h299n57o57s精确质量：4335.197da分子量：4337.90g/mol。实施例16以15μmol规模合成。产量为2.2mg(理论值的3.4%)。经由分析型rp-hplc使用phenomenexjupiter4uproteo90å(phenomenex,250mm×4.6mm,4μm,90å)应用40分钟内10％至60％洗脱液b/a的线性梯度和0.6ml/min的流速分析实施例16。rt=25.2min。此外，使用phenomenexjupiter5uproteo300å柱(phenomenex,250mm×4.6mm,5μm,300å)，应用40分钟内10％至60％洗脱液b/a的线性梯度和0.6ml/min的流速。rt=29.8min。观察到的质量对应于计算的质量。esi离子阱：m/z=1085.6[m+4h]4+,868.5[m+5h]5+,723.9[m+6h]6+,602.7[m+7h]7+,543.2[m+8h]8+;maldi-tof:m/z=4336.3[m+h]+,2168.6[m+2h]2+。实施例：17:[g14,u16→u21]adm(14-52)((2s,5s,11s,14s,19s)-19-(2-(2-氨基乙酰胺基)乙酰胺基)-5-苄基-2-(3-胍基丙基)-11-((r)-1-羟基乙基)-3,6,9,12,20-五氧代-1,4,7,10,13-五氮杂环二十烷-14-羰基)-l-苏氨酰基-adm(22-52)化学式：c192h301n57o57精确质量：4317.241da分子量：4319.86g/mol。实施例17以15μmol规模合成。产量为2.6mg(理论值的4.0%)。经由分析型rp-hplc使用jupiter®4µmproteo90å柱(phenomenex,250mm×4.6mm,4μm,90å)应用40分钟内10％至60％洗脱液b/a的线性梯度分析实施例17。rt=23.2min，纯度≥95％。此外，使用jupiter®5µmc18300å柱(phenomenex,250mm×4.6mm,5μm,300å)，应用40分钟内10％至60％洗脱液b/a的线性梯度(洗脱液a=0.1％tfa/水；洗脱液b=0.08%tfa/acn；流速=0.6ml/min；λ=220nm)。rt=23.4min，纯度≥95％。观察到的质量对应于计算的质量。esi离子阱：m/z=1080.9[m+4h]4+,864.9[m+5h]5+,721.0[m+6h]6+,618.2[m+7h]7+,540.9[m+8h]8+;maldi-tof:m/z=4318.4[m+h]+,2159.7[m+2h]2+。具有二硫键-模拟物的棕榈酰化的肾上腺髓质素-类似物23-25合成：使用如一般方法中所述的序列adm(22-52)的自动化肽合成来进行实施例23-25的合成。随后，手动并入位置21至14和棕榈酰化。已经对于内酰胺桥联的类似物3-11、19-22和26显示了adm(22-52)的偶联序列。化合物a、b和c(上面显示)用作二硫键模拟物。它们在替代adm-c21和nalloc的位置的n末端被fmoc保护，在替代adm-c16的位置的n-和c-末端被oall-保护。使用5倍摩尔过量的氨基酸、hobt和dic在作为溶剂的dmf中偶联模拟物，持续近似24小时。使用20%哌啶/dmf(v/v)进行fmoc-切割两次5分钟。随后，使用上述一般方法进行氨基酸17-20的伸长。偶联序列如下：偶联循环实施例23-25人adm的aa1.fmoc-thr(tbu)-oh202.fmoc-gly-oh193.fmoc-phe-oh184.fmoc-arg(pbf)-oh17在40℃真空下干燥树脂后，使用1.5倍摩尔过量的tpp-pd在chcl3/acoh/nmm(37:2:1,v/v/v,1.5ml)中除去烯丙基和alloc保护基。将混合物在氩气气氛下搅拌2小时。将树脂用0.5%dipea/dmf(v/v)、0.5%ddtc/dmf(w/w)洗涤两次，每次10分钟。通过用30％哌啶/dmf(v/v)处理树脂两次10分钟来实现fmoc-脱保护。使用15倍摩尔过量的hobt和10倍摩尔过量的dic在作为溶剂的dmf中进行内酰胺化6-8小时。使用5倍摩尔过量的氨基酸、hobt和dic在作为溶剂的dmf中手动偶联实施例23-25的以下两个氨基酸，持续近似24小时。通过用30％哌啶/dmf(v/v)处理树脂两次10分钟来实现第一次偶联后的fmoc-脱保护。偶联序列如下：随后，使用30％哌啶/dmf(v/v)从n-末端氨基酸除去fmoc两次10分钟。使用5倍过量(75μmol)的棕榈酸、hobt和dic在作为溶剂的dmf中实现n-末端(实施例23和24)或游离赖氨酸侧链(实施例25)的棕榈酰化，持续近似24小时。用tfa/ta/edt(90:7:3,v/v/v)实现从树脂切割肽和同时的侧链脱保护，持续近似3小时。将肽沉淀并用冰冷的乙醚洗涤，随后冻干。使用制备型rp-hplc在c18-柱(kinetex®5µmxb-c18100å:250mm×21.2mm,5μm)上进行粗肽的纯化。应用60分钟内20％至60％洗脱液b/a的线性梯度(洗脱液a=0.1％tfa/水；洗脱液b=0.08％tfa/acn)。流速为20ml/min，在λ=220nm测量uv检测。分析：经由maldi-ms(ultraflexiii,bruker)和esi-ms(hct,bruker)证实肽的身份。使用分析型rp-hplc分析纯度。实施例：23:pam[g14,c16→u21]adm(14-52)((4s,7s,13s,16s,19r)-13-苄基-16-(3-胍基丙基)-7-(羟基甲基)-6,9,12,15,18-五氧代-19-(2-(2-棕榈酰胺基乙酰胺基)乙酰胺基)-1-硫杂-5,8,11,14,17-五氮杂环二十烷-4-羰基)-l-苏氨酰基-adm(22-52)化学式：c207h329n57o58s精确质量：4573.43da分子量：4576.31g/mol。实施例23以15μmol规模合成。产量为2.0mg(理论值的2.9%)。经由分析型rp-hplc使用jupiter®4µmproteo90å柱(phenomenex,250mm×4.6mm,4μm,90å)应用40分钟内10％至60％洗脱液b/a的线性梯度(洗脱液a=0.1%tfa/水；洗脱液b=0.08%tfa/acn；流速=0.6ml/min；λ=220nm)分析实施例23。rt=34.1min，纯度≥95％。此外，使用jupiter®5µmc18300å柱(phenomenex,250mm×4.6mm,5μm,300å)，应用40分钟内10％至60％洗脱液b/a的线性梯度(洗脱液a=0.1％tfa/水；洗脱液b=0.08%tfa/acn；流速=0.6ml/min；λ=220nm)。rt=34.1min，纯度≥95％。观察到的质量对应于计算的质量。esi离子阱：m/z=916.4[m+5h]5+,763.7[m+6h]6+,654.8[m+7h]7+;maldi-tof:m/z=4574.9[m+h]+,2287.1[m+2h]2+。实施例：24:pam[k14,c16→u21]adm(14-52)((4s,7s,13s,16s,19r)-19-(2-(6-氨基-2-棕榈酰胺基己酰胺基)乙酰胺基)-13-苄基-16-(3-胍基丙基)-7-((r)-1-羟基乙基)-6,9,12,15,18-五氧代-1-硫杂-5,8,11,14,17-五氮杂环二十烷-4-羰基)-l-苏氨酰基-adm(22-52)化学式：c211h338n58o58s精确质量：4644.50da分子量：4647.43g/mol。实施例24以15μmol规模合成。产量为1.3mg(理论值的1.9%)。经由分析型rp-hplc使用jupiter®4µmproteo90å柱(phenomenex,250mm×4.6mm,4μm,90å)应用40分钟内20％至70％洗脱液b/a的线性梯度(洗脱液a=0.1%tfa/水；洗脱液b=0.08%tfa/acn；流速=0.6ml/min；λ=220nm)分析实施例24。rt=23.7min，纯度≥95％。此外，使用jupiter®5µmc18300å柱(phenomenex,250mm×4.6mm,5μm,300å)，应用40分钟内20％至70％洗脱液b/a的线性梯度(洗脱液a=0.1％tfa/水；洗脱液b=0.08%tfa/acn；流速=0.6ml/min；λ=220nm)。rt=31.0min，纯度≥95％。观察到的质量对应于计算的质量。esi离子阱：m/z=1163.0[m+4h]4+,930.3[m+5h]5+,775.5[m+6h]6+,664.8[m+7h]7+,581.9[m+8h]8+;maldi-tof:m/z=4645.5[m+h]+,2323.1[m+2h]2+。实施例：25:[k14(pam),c16→u21]adm(14-52)((4s,7s,13s,16s,19r)-19-(2-((s)-2-氨基-6-棕榈酰胺基己酰胺基)乙酰胺基)-13-苄基-16-(3-胍基丙基)-7-((r)-1-羟基乙基)-6,9,12,15,18-五氧代-1-硫杂-5,8,11,14,17-五氮杂环二十烷-4-羰基)-l-苏氨酰基-adm(22-52)化学式：c211h338n58o58s精确质量：4644.50da分子量：4647.43g/mol。实施例25以15μmol规模合成。产量为2.0mg(理论值的2.9%)。经由分析型rp-hplc使用jupiter®4µmproteo90å柱(phenomenex,250mm×4.6mm,4μm,90å)应用40分钟内20％至70％洗脱液b/a的线性梯度(洗脱液a=0.1%tfa/水；洗脱液b=0.08%tfa/acn；流速=0.6ml/min；λ=220nm)分析实施例25。rt=24.4min，纯度≥95％。此外，使用jupiter®5µmc18300å柱(phenomenex,250mm×4.6mm,5μm,300å)，应用40分钟内20％至70％洗脱液b/a的线性梯度(洗脱液a=0.1％tfa/水；洗脱液b=0.08%tfa/acn；流速=0.6ml/min；λ=220nm)。rt=33.5min，纯度≥95％。观察到的质量对应于计算的质量。esi离子阱：m/z=1162.7[m+4h]4+,930.4[m+5h]5+,775.6[m+6h]6+,664.9[m+7h]7+,581.9[m+8h]8+;maldi-tof:m/z=4645.5[m+h]+,2323.1[m+2h]2+。b.药理活性的评价使用以下缩写：acn乙腈balf支气管肺泡灌洗液bp动脉血压cho中国仓鼠卵巢细胞co心输出量ec50半最大有效浓度evwli血管外肺水指数fio2吸入氧分数fitc异硫氰酸荧光素hepes羟乙基-哌嗪乙磺酸hr动脉心率huvec人脐静脉细胞ibmx3-异丁基-1-甲基黄嘌呤i.v.静脉内地lps脂多糖lvp左心室压力oa油酸pao2动脉血中的氧分压pap肺动脉压peg聚乙二醇s.c.皮下地tam6-羧基四甲基罗丹明teer跨内皮电阻tfa三氟乙酸tnf肿瘤坏死因子v/v体积/体积可以使用下列试验体系来表明根据本发明的化合物治疗疾病的适用性：1)测试说明(体外)1a)在重组肾上腺髓质素-受体报告细胞上的试验借助于携带人肾上腺髓质素受体的重组中国仓鼠卵巢(cho)细胞系定量本发明的化合物的活性。通过水母发光蛋白发光测量配体对受体的活化。已经详细描述了细胞系的构建和测量程序[wunderf.,rebmanna.,geertsa和kalthofb.,molpharmacol,73,1235–1243(2008)]。简而言之：细胞以4000个细胞/孔的密度在不透明的384孔微量滴定板上接种并生长24小时。在除去培养基后，在细胞培养孵育器中在补充有0.2mm3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(ibmx)的不含ca2+的tyrode溶液(130mm氯化钠，5mm氯化钾，20mmhepes(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸)，1mm氯化镁和4.8mm碳酸氢钠，ph7.4)中用0.6µg/ml腔肠素负载细胞3小时。在含有0.1%的牛血清白蛋白的不含钙2+的tyrode溶液中经6分钟添加实施例。在临添加钙2+至3mm的最终浓度前通过使用合适的光度计开始测量水母发光蛋白发光。发光测量60秒。在一个典型的实验中，在1×10-13至3×10-6m的浓度范围内测试化合物。在下表1中给出了实施方案实施例的代表性ec50值：表1wtadm的ec50主要在0.5nm至2.5nm的范围内。1b)内皮细胞中的跨细胞电阻测定在体外渗透测定中在人脐静脉细胞(huvec，lonza)中表征根据本发明的化合物的活性。通过使用ecis设备(ecis：electriccell-substrateimpedancesensing；appliedbiophysicsinc;troy,ny)，通过使用已经在其上接种细胞的小的金电极连续测量在内皮单层上的跨内皮电阻(teer)的变化。huvec在96孔传感器电极板(96w1e，ibidigmbh，martinsried)上生长以汇合单层并通过炎性刺激诸如均已经证实导致内皮细胞接触瓦解(breakdown)和teer降低的凝血酶、tnf-α、il-1β、vegf、组胺和过氧化氢来诱发高渗透性(hyperpermeability)。凝血酶以0.5u/ml的最终浓度使用。测试化合物在添加凝血酶之前或之后添加。在典型试验中，在1×10-10至1×10-6m浓度范围内测试化合物。根据本发明的物质防止在>1nmol/l的浓度下剂量依赖地用凝血酶刺激后huvec单层的电阻分解[图1]。1c)内皮细胞中的体外渗透性测定在另一种内皮高渗透性体外模型中，对于调节大分子渗透性检查根据本发明的化合物的活性。人脐静脉内皮细胞(huvecs)生长至纤连蛋白包被的transwell®过滤膜(24孔板，6.5毫米，具有0.4微米聚碳酸酯的膜插入物；costar#3413)上汇合，该过滤膜将上部组织培养室与下部组织培养室分开，内皮细胞在上部室的底部上生长。上部室的介质补充有250µg/ml的40kdafitc-右旋糖酐(invitrogen，d1844)。通过添加凝血酶至0.5u/ml的最终浓度来诱导该单层的高渗透性。每30分钟从下部室中收集介质样品，并在合适的荧光计中测量作为大分子渗透性经时变化的参数的相对荧光。凝血酶攻击诱导几乎加倍的跨越内皮单层的fitc-右旋糖酐转换。在典型试验中，在1×10-10至1×10-6m浓度范围内测试化合物。根据本发明的物质降低在≥0.3nmol/l的浓度下剂量依赖地用凝血酶刺激后40kdafitc-右旋糖酐的huvec单层的渗透性[图2]。1d)camp测定缩写cfp青色荧光蛋白clr降钙素受体样受体crecamp反应元件dmemdulbecco氏改良的eagle氏培养基dpbsdulbecco氏磷酸盐-缓冲的盐水ecfp增强型青色荧光蛋白eyfp增强型黄色荧光蛋白fcs胎牛血清ramp2受体活性-修饰蛋白2供应商细胞培养将hek-293细胞(人胚肾细胞)在75cm2细胞培养瓶中在含有15％fcs的ham´sf-12/dmem(1/1;v/v)中在加湿气氛下在37℃和5%co2下培养。hek293细胞的瞬时共转染将细胞在75cm2烧瓶中培养至70-80％汇合度。将45µlmetafectenerpro稀释于900µlham´sf-12/dmem(1/1;v/v)中，并在室温下孵育20分钟。将9000ng含有与eyfp融合的clr的dna的质粒和3000ng含有与ecfp融合的ramp2dna的质粒溶解于900µlham´sf-12/dmem(1/1;v/v)中。将质粒溶液与metafectenerpro溶液混合，并在室温下孵育25分钟。从细胞去除培养基，并用6ml含有15%fcs的ham´sf-12/dmem(1/1;v/v)替换。添加转染溶液后，将细胞在加湿气氛下在37℃和5%co2下孵育3小时。对于第二次转染，将45µlmetafectene®pro稀释于900µlham´sf-12/dmem(1/1;v/v)中，并在室温下孵育20分钟。将12000ng含有荧光素酶报告基因luc2p(具有cre启动子区)的dna的pgl4.29[luc2p/cre/hygro]质粒溶解于900µlham´sf-12/dmem(1/1;v/v)中。将质粒溶液与metafectene®pro溶液混合，并在室温下孵育25分钟。从细胞去除培养基，并用6ml含有15%fcs的ham´sf-12/dmem(1/1;v/v)替换。添加转染溶液后，将细胞在加湿气氛下在37℃和5%co2下孵育过夜。camp-测定在96孔板中接种瞬时转染的细胞对于96孔板的包被，将50μl聚-d-赖氨酸溶液(1ml聚-d-赖氨酸-氢溴酸/10mldpbs的储备溶液)吸取至每个孔中并孵育40分钟。除去聚-d-赖氨酸后，每孔用50μldpbs洗涤。通过除去培养基、用5mldpbs洗涤两次并重悬浮于13ml含有15％fcs的ham´sf-12/dmem(1/1;v/v)中来将瞬时转染的细胞从细胞培养瓶中分离出来。每孔接种150μl含有15％fcs的ham´sf-12/dmem(1/1;v/v)中的90000至120000个细胞，并将板在加湿气氛下在37℃和5%co2下孵育过夜。细胞刺激对于每种配体，使用ham´sf-12/dmem(1/1;v/v)制备得到八种不同浓度的连续稀释液。在刺激之前，细胞上的培养基通过100µlham´sf-12/dmem(1/1;v/v)替换，并将板在加湿气氛下在37℃和5%co2下孵育1小时。对于刺激，再次除去培养基，并将细胞在加湿气氛下在37℃和5%co2下在80μl配体溶液中孵育3小时。另外，使用80μl的5μm毛喉素溶液(在ham´sf-12/dmem(1/1;v/v)中)作为阳性对照，并使用80μl的ham´sf-12/dmem(1/1;v/v)作为阴性对照。将每种浓度和对照测试为一式三份。发光测量刺激3小时后，除去溶液，并将细胞用每孔50µl的ham´sf-12/dmem(1/1;v/v)洗涤。在室温下在30μlham´sf-12/dmem(1/1;v/v)孵育10分钟后，添加30μl荧光素酶-溶液(one-glotm荧光素酶测定系统)，并使用infinitem200(tecan)测量直接发光。数据分析用graphpadprism5进行发光测量的数据分析。因此，首先基于毛喉素刺激的相应平均值校正每个板的测量的发光值。然后将其针对[g14]adm(14-52)均一化，所述[g14]adm(14-52)在每次测定中用作标准肽。在校正和均一化后，使用非线性回归分析数据，得到每种测试的配体的剂量-反应曲线。表2：结果camp测定1e)人血浆中的稳定性使用n-末端6-羧基四甲基罗丹明(tam)标记的类似物研究肽的稳定性。通过使用如前所述的固相肽合成(spps)(肽合成的一般方法)制备荧光标记的adm类似物。在恒定振荡下如前所述(böhmed.,beck-sickingera.g.chemmedchem2015,10:804-14)用3倍摩尔过量的dmf中的荧光染料2-(1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲阳离子六氟磷酸盐(hbtu)和n,n-二异丙基乙胺(dipea)进行6-羧基四甲基罗丹明(tam)与肽的n-末端的手性偶联，持续24小时。通过质谱法用maldi-ms(ultraflexiii,bruker)和esi-ms(hct,bruker)证实肽的身份。观察到的质量对应于计算的质量。所有类似物的纯度通过分析型rp-hplc证明，且为≥90％。将肽溶解于1.5ml人血浆中至10e-5m的浓度，并在37℃下在恒温振荡下孵育。在不同时间点，在-20℃下，将150μl的样品用300μl乙醇/acn(1:1)沉淀至少1小时。以12000rpm离心30秒后，将上清液转移至costar®spin-x®离心管过滤器(0.22μm)中，并以12000rpm离心1小时。通过rp-hplc使用varianvaritiderpc柱(粒径6μm；孔径200å；250x4.6mm)以0.1％tfa/水和0.08%tfa/acn的线性梯度分析样品；在λ=573nm处检测荧光发射。通过峰积分测定完整肽的百分比。通过比较使用maldi-ms分析(ultraflexiii,bruker)的切割片段和完整肽的强度来校正含有额外切割片段的峰的值。用graphpadprism5(graphpad软件)使用两相指数衰减函数计算肽的稳定性，所述两相指数衰减函数用于测定慢衰减期半衰期(ln(2)/k慢；k慢：指数衰减的慢部分的速率常数)(表3和图3)。表3：人血浆中的稳定性1f)粒细胞变移测定将第2代的人脐静脉内皮细胞(huvec,lonza)以内皮细胞培养基(ebm2,lonzacc-3156,补充有生长补充剂，lonzacc-4176)中的每盘2x104个细胞的密度接种于transwell®过滤盘(24孔板，6.5mm-插入物5μm孔径；costar#3421，包被有纤连蛋白，sigmaf-1141)中，并在37℃和5%co2下孵育36小时。用含有肿瘤坏死因子-α(tnf-α，0.5nm)的新鲜的完整ebm2培养基替换培养基，并将细胞再孵育7小时。随后将细胞在mam培养基(补充有20％fcs和25mmhepes的培养基199)中洗涤，并且在将测试化合物添加至盘中后，再孵育30分钟。此后将盘转移至含有具有白介素8(il-8,5ng/ml)的mam培养基的新板。将人多形核粒细胞(pmn，50μl中的3.7x105个细胞)添加至插入物。30分钟后，通过使用casy®tt细胞计数器(rocheinnovatisag)在来自孔的500μl培养基中测定变移细胞的数目。使用浓度为100µg/ml的抗icam-1igg(r&dsystems,bba4)作为阳性对照。人类粒细胞(pmn)从15ml外周静脉edta血液新鲜分离，所述外周静脉edta血液在给予其知情同意后从健康志愿者收集。简言之：将血液铺层在histopaque™1077/histopaque™1119(各12ml)梯度的顶部，并在以2100xrcf离心30分钟后收集pmn。在裂解红细胞和几个洗涤步骤后，将pmn最终重新悬浮于mam缓冲液中。在典型的实验中，化合物以1x10-9至1x10-6m的浓度范围内进行测试。根据本发明的物质降低在≥1nmol/l的浓度下pmntnf-α刺激的huvecs的变移[图4]。2．测试说明(体内)2a)遥测的、血压正常的wistar大鼠的血压和心率测量通过无线电遥测测量血压和心率在自由活动的清醒的雌性wistar大鼠(体重>200克)中研究根据本发明的化合物诱导的心血管作用。简而言之，该遥测系统(dsidatascienceinternational，mn，usa)由3个基本部件组成：植入式发射器(ta11pa-c40)、接收器(ra1010)和基于计算机的采集软件(dataquest™a.r.t.4.1，适用于windows)。在实验前用仪器为大鼠装备长期使用至少14天的压力植入物。传感器导管用4-0缝线系住数次以制造距导管尖端0.5厘米的制动器(stopper)。在导管植入中用戊巴比妥(nembutal，sanofi：50mg/kgi.p.)麻醉大鼠。在将腹部皮肤剃毛后，在腹部正中切口，并将流体填充的传感器导管向上插入到髂分叉与肾动脉之间的暴露的降主动脉中。导管在制动器处系住数次。遥测导管尖端恰好位于肾动脉尾部并用组织粘合剂固定。发射器主体在腹部闭合前贴到内腹膜壁上。采用腹部切口的双层闭合，分别缝合腹膜和肌肉壁，之后闭合外皮。为了术后防止感染和疼痛，注射单剂抗生素(土霉素10%r，5.0ml/kgs.c.，beta-pharmagmbh&co，germany)和镇痛药(rimadylr，5.0ml/kgs.c.，pfizer，germany)。为24只动物安装硬件配置。各鼠笼定位在单独的接收器平台顶部。在激活植入的发射器后，联机数据采集系统，采样数据并将遥感压力信号转换为mmhg。气压参考考虑了绝对压力(相对于真空)与环境大气压的关系。数据采集软件每5分钟以10秒间隔对样品血流动力学数据预先定义。数据采集至文件在施用测试化合物前2小时开始，并在24小时周期完成后结束。在典型测试中，测试化合物以0.1至1000µg/kg体重的剂量(参考肽组分)以大剂量(bolus)形式皮下或静脉内施用。野生型肾上腺髓质素(bachem，h-2932)在以≤300μg/kg体重的剂量测试时在该测试中以≤4小时的持续时间诱导血压降低[参考wo2013/064508a1]。本发明的物质在≤200µg/kg体重剂量(参考肽组分)下诱导最长8小时的血压降低[图5]。2b)wistar大鼠的皮肤血管渗漏测定采用皮内组胺激发测试评价根据本发明的化合物对健康动物的血管屏障功能的作用。雄性spraguedawley大鼠(体重>200克)用异氟烷(环境空气中2%-3%)麻醉并令其呈仰卧位。将腹部剃毛并将导管插入股静脉。以静脉大剂量形式施用单独的媒介物(0.5mlpbs+0.1%牛血清白蛋白)或适当剂量的测试化合物。在15分钟后，施用第二次注射的100µl/kg2%伊文思蓝(sigma)溶液并随后立即将100微升适当浓度的组胺溶液(例如0–2.5–5–10–20–40µg/ml)皮内注射到腹部皮肤中。伊文思蓝是一种高度血浆蛋白结合染料，并因此用作富含蛋白的流体外渗和血管渗漏的指示剂。该程序后30分钟，通过过量使用异氟烷并随后颈部错位处死大鼠，并切除腹部皮肤。使用8毫米活检穿孔器切除风疹块，将组织样品称重并转移至甲酰胺中保持48小时以萃取伊文思蓝。样品在合适的光度计上在620纳米和750纳米波长下测量，并根据公式a620(校正的)=a620-(1.426×a750+0.030)对血红素色素校正及针对标准曲线计算该样品的伊文思蓝含量[方法改编自wangl.f.,patelm.,razavih.m.,weickers.,josephm.g.,mccormackd.g.,mehtas.,am.respircritcaremed,165(12),1634-9(2002)]。2c)小鼠的lps气管内滴注采用脂多糖(lps)的气管内攻击用于检查根据本发明的化合物对急性肺损伤的作用。雄性balb/c小鼠(平均动物体重20-23克)用异氟烷(7%)麻醉并通过使用微量移液管滴注在100微升盐水中的来自大肠杆菌的lps(例如血清型055:b5；sigma)。用于攻击的lps的通常剂量为1至10mg/kg体重。在滴注之前和之后的不同时间点，通过皮下途径施用测试化合物。通常剂量为1至300µg/kg体重。在该测试中，施用测试化合物的典型时间点为lps攻击之前15分钟或之后1小时。在滴注lps后48小时，小鼠用异氟烷深度麻醉并通过颈部错位处死小鼠。在气管插管后，用0.5ml冰冷的盐水灌洗支气管肺泡空间。制备肺并称重。在细胞计数器(celldyn3700，abbott)上计数支气管肺泡灌洗流体(balf)中的细胞。在该测试中，在lps攻击后48小时，可再现地发现作为肺水肿量度的肺重量相比假手术对照组增加了约50%或更多。由于在各组中肺重量仅显示极低的差异性，使用绝对肺重量作为参数。白细胞计数总是发现在lps攻击后在balf中相比对照显著增加。2d)小型猪的急性肺损伤诱发通过使用脂多糖(lps)或油酸作为攻击物在麻醉的小型猪中诱发急性肺损伤。具体地：约3.5至5.5kg体重的雌性göttingen小型猪(ellegaard，denmark)通过在用肌内注射ketavet®/stresnil®术前用药后连续静脉输注ketavet®、dormicum®和pancuronium®保持麻醉状态。在气管内插管后，使用小儿呼吸器(sulla808v；dräger，germany)以30至50ml换气量和25分钟-1的恒定频率用氧气空气混合物对动物进行人工通气。通过经由氧/空气混合物比例调节吸入氧的部分(fio2)，由此将动脉paco2调节至约40mmhg。在放置安装到合适的压力传感器与记录设备上的必要的探针和导管后常规测量下列心血管和呼吸参数：中心静脉压(经由左颈静脉)、动脉血压和心率(bp和hr；经由左颈动脉)、左心室压力(lvp；使用经由右颈动脉引入左心室的millar导管[fmi，mod.:spc-340s，ref:800-2019-1,4f])、肺动脉压(pap；使用经由左侧颈静脉放入肺动脉的arrowberman血管造影球囊导管[ref.:ai-071344fr.50cm])、心输出量(co)和通过使用与置入右股动脉的pulsion4f热稀释导管(pv2014l08n)连接的picco系统(pulsion，germany)获得的血管外肺水指数(evwli)。用于测量cvp、bp、hr、lvp和pap的导管安装到ponemah记录系统。进行动脉血气分析以确定pao2/fio2。根据american-europeanconsensusconferenceonards，<300mmhg的pao2/fio2被视为预示着存在急性肺损伤。取决于采用的方案，实验的持续时间为施用诱导肺损伤的攻击后4至5小时不等。在实验结束时，通过放血处死猪，从肺中收集支气管肺泡灌洗流体(balf)。通过使用血细胞计数器(celldyn3700)测定balf的细胞含量。在一种典型设置中，经由气管内导管气管内滴注盐水中的脂多糖(lps；大肠杆菌0111:b4；sigmal2630)，由此诱发急性肺损伤。响应于该攻击，pap和evwli提高，同时pao2/fio2降低。balf的细胞含量显著提高。在另一方案中，用乙醇(1:1)稀释的油酸(oa；sigma-aldrich，o1008)以100mg/kg体重的最终剂量经15分钟静脉内输注。用oa攻击导致pap和evlwi升高，以及pao2/fio2降低。c．药物组合物的示例性实施方案根据本发明的化合物可以以下列方式转化为药物制剂：静脉内溶液：根据本发明的化合物以低于饱和溶解度的浓度溶解在生理可接受的溶剂(例如ph4至ph7的缓冲液、等渗氯化钠溶液、5%葡萄糖溶液和/或30%peg400溶液)中。该溶液通过过滤灭菌并装入无菌以及无热原的注射容器中。皮下溶液：根据本发明的化合物以低于饱和溶解度的浓度溶解在生理可接受的溶剂(例如ph4至ph7的缓冲液、等渗氯化钠溶液、5%葡萄糖溶液和/或30%peg400溶液)中。该溶液通过过滤灭菌并装入无菌以及无热原的注射容器中。当前第1页12当前第1页12