本发明涉及双胍化合物及其用途，更具体地涉及具有优秀的抑制癌细胞增殖、抑制癌转移和癌复发效果的双胍衍生物、其制备方法以及含有其作为有效成分的药学组合物。
背景技术：
在正常细胞中，通过氧化磷酸化过程生成atp，几乎不产生乳酸(lacticacid)，相反地，在癌细胞中，通过糖酵解(glycolysis)和乳酸发酵生成atp。因此，与正常细胞不同，癌细胞需要更多的葡萄糖，并且即使在有氧环境下，葡萄糖(glucose)也是通过偏爱糖酵解过程的致癌代谢机制(pro-oncogenicmetabolism)进行转换(瓦伯格效应：warburgeffect)。癌细胞利用这种用于生产能量源的代谢路径作为主要能量供给源，形成癌细胞生存、增殖、血管新生和转移可以活跃进行的环境，从而发展为恶性肿瘤。因此，如果抑制这种癌细胞的能量代谢，极有可能解决现有的靶标抗癌剂的治疗领域窄和耐药性问题，因此，近年来，以这样的癌细胞代谢特征为靶标的抗癌剂的开发逐渐受到重视(自然癌症综述2011；11:85-95)。
苯乙双胍(phenformin)和二甲双胍(metformin)等双胍类药物是广为人知的线粒体复合物1的抑制剂，通过抑制氧化磷酸化增加癌细胞的能量应激，从而抑制癌细胞的分化和生存。然而，它们的效能还太微弱，不足以开发为抗癌剂，将它们开发为抗癌剂存在着困难。作为相同的双胍类，苯乙双胍因为严重的乳酸酸中毒(lacticacidosis)副作用，在1970年后半年全面禁止了其使用。因此，有必要提供一种物理化学性质改善的双胍类物质，其具有比二甲双胍更优秀的药理作用同时不具有像苯乙双胍一样的副作用。
技术实现要素：
【技术课题】
本发明的目的是提供新型双胍衍生物或其药学上可接受的盐，及其制备方法，所述双胍衍生物或其药学上可接受的盐，与现有药物相比，即使使用较少的量也能发挥优秀的癌细胞增殖抑制效果和癌转移和癌复发抑制效果。
同时，本发明的目的是提供含有上述化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的癌预防或治疗用药学组合物，具体地，上述癌可以是选自由子宫癌、乳腺癌、胃癌、脑癌、直肠癌、大肠癌、肺癌、皮肤癌、血液癌和肝癌组成的组中的疾病。
【技术方案】
本发明提供选自由下述编号1-165号化合物组成的组中的新型胍衍生物化合物或其药学上可接受的盐。
本发明提供含有上述化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的癌预防或治疗用药学组合物。
本发明提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备癌治疗用药物中的用途。
本发明提供癌预防或治疗方法，包括向对象施用治疗有效量的上述化合物或其药学上可接受的盐。
【发明效果】
本发明中的胍衍生物，与现有药物相比，即使使用较少的服用量也能发挥优秀的癌细胞增殖抑制和癌转移和复发抑制效果，因此可以有用地用于治疗子宫癌、乳腺癌、胃癌、脑癌、直肠癌、大肠癌、肺癌、皮肤癌、血液癌和肝癌等多种癌症，抑制癌细胞增殖和抑制癌转移。
【本发明的最佳实施方式】
一方面，本发明提供选自由下述编号1-165号化合物组成的组中的新型胍衍生物化合物或其药学上可接受的盐。
1)n1,n1-二甲基-n5-哌啶双胍,
2)n1-哌啶-n5-哌啶双胍,
3)n1,n1-二甲基-n5-甲基-n5-1-(萘基-1-基)甲基双胍,
4)n1,n1-二甲基-n5-(苯并[d][1,3]二氧环戊烯-5-基)甲基双胍,
5)n1-哌啶-n5-吡咯烷基双胍,
6)n1-异丙基-n5-1-(吡啶-3-基)甲基双胍,
7)n1,n1-二丙基-n5-丙基-n5-乙基双胍,
8)n1,n1-二丙基-n5-哌啶双胍,
9)n1-哌啶-n5-(苯并[d][1,3]二氧环戊烯-5-基)甲基双胍,
10)n1-(4-氯)苯基-n5-叔丁基-n5-苄基双胍,
11)n1-(3-溴)苯基-n5-(3-溴)苯基双胍,
12)n1-哌啶-n5-(2-氯)苄基双胍,
13)n1-哌啶-n5-(4-氯)苯乙基双胍,
14)n1-哌啶-n5-(2-氯)苯乙基双胍,
15)n1,n1-二丙基-n5,n5-二环己基双胍,
16)n1,n1-二丙基-n5,n5-二丙基双胍,
17)n1-异丙基-n5-(4-氯)苯基双胍,
18)n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(4-三氟甲基)苄基双胍,
19)n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(4-三氟甲基)苯基双胍,
20)n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(3-三氟甲基)苄基双胍,
21)n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(3-三氟甲基)苯基双胍,
22)n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(3-三氟甲氧基)苯基双胍,
23)n1-(4-乙氧基)哌啶-n5-(4-三氟甲基)苯基双胍,
24)n1-(4-乙氧基)哌啶-n5-(3-三氟甲基)苯基双胍,
25)n1-(4-乙氧基)哌啶-n5-(3-三氟甲氧基)苯基双胍,
26)n1-(4-乙氧基)哌啶-n5-(4-三氟甲氧基)苯基双胍,
27)n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(4-氯)苯基双胍,
28)n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(3-氟)苯基双胍,
29)n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(3-氯)苯基双胍,
30)n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(2-氯)苯基双胍,
31)n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(4-氯)苄基双胍,
32)n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(2-氯)苄基双胍,
33)n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(4-氟)苯基双胍,
34)n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(2-氟)苯基双胍,
35)n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(3-氯)苄基双胍,
36)n1-(4-甲基)哌嗪-n5-丁基双胍,
37)n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(3,4-二氯)苯基双胍,
38)n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(3,4-二氟)苯基双胍,
39)n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(3,5-二氟)苯基双胍,
40)n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(3,4,5-三氟)苯基双胍,
41)n1-(3-吡啶)-n5-(3-三氟甲基)苯基双胍,
42)n1-3-吡啶-n5-(3-三氟甲氧基)苄基双胍,
43)n1-3-吡啶-n5-(3-三氟甲基)苄基双胍,
44)n1-(3-甲基)哌啶-n5-环戊基双胍,
45)n1-(3-甲基)哌啶-n5-(4-甲氧基)哌啶双胍,
46)n1-(3-甲基)哌啶-n5-(4-乙氧基)哌啶双胍,
47)n1-(3-甲基)哌啶-n5-吡嗪-2基双胍,
48)n1-(4-甲基)哌啶-n5-(4-溴)苯基双胍,
49)n1-(4-甲基)哌啶-n5-(3-三氟甲氧基)苯基双胍,
50)n1-(4-甲基)哌啶-n5-(3-三氟甲基)苯基双胍,
51)n1-(3-甲基)哌啶-n5-(3-三氟甲基)苯基双胍,
52)n1-(4-甲基)哌啶-n5-(4-三氟甲氧基)苯基双胍,
53)n1-(4-甲基)哌啶-n5-(4-三氟甲基)苯基双胍,
54)n1-(4-甲基)哌啶-n5-(3-三氟甲基-4-氟)苯基双胍,
55)n1-(4-甲基)哌啶-n5-(4-氯)苯基双胍,
56)n1-(4-甲基)哌啶-n5-(4-氟)苯基双胍,
57)n1-(4-甲基)哌啶-n5-(3-氟-4-三氟甲基)苯基双胍,
58)n1-(4-甲基)哌啶-n5-(3-三氟甲基-4-氯)苯基双胍,
59)n1-(4-甲基)哌啶-n5-(3-氟-4-三氟甲氧基)苯基双胍,
60)n1-(4-甲基)哌啶-n5-(3-三氟甲基)苄基双胍,
61)n1-(4-甲基)哌啶-n5-(4-三氟甲基)苄基双胍,
62)n1-(3,5-二甲基)哌啶-n5-(4-三氟甲氧基)苯基双胍,
63)n1-(3,5-二甲基)哌啶-n5-(4-三氟甲基)苯基双胍,
64)n1-(3,5-二甲基)哌啶-n5-(4-氟)苯基双胍,
65)n1-(3,5-二甲基)哌啶-n5-(3-三氟甲基-4-氟)苯基双胍,
66)n1-2,5-二氢-1h-吡咯-n5-吡啶-3-基双胍,
67)n1-2,5-二氢-1h-吡咯-n5-2,5-二氢-1h-吡咯双胍,
68)n1-1,2,3,6-四氢吡啶-n5-1,2,3,6-四氢吡啶双胍,
69)n1-(4-甲基)哌啶-n5-(4-氨乙基)苯基双胍,
70)n1-吡咯烷基-n5-(4-乙酰基)苯基双胍,
71)n1-哌啶-n5-(4-吗啉-4-基)苯基双胍,
72)n1-吡咯烷基-n5-(4-溴)苯基双胍,
73)n1-哌啶-n5-(4-甲氧基)苯基双胍,
74)n1-哌啶-n5-(2-丙基)苯基双胍,
75)n1-吡咯烷基-n5-(2-三氟甲基)苯基双胍,
76)n1-吡咯烷基-n5-(2-氯-5-三氟甲基)苯基双胍,
77)n1-吡咯烷基-n5-(3-氯-4-氟)苯基双胍,
78)n1-吡咯烷基-n5-(2,3-二氯)苯基双胍,
79)n1-吡咯烷基-n5-(4-三氟甲基硫)苯基双胍,
80)n1-吡咯烷基-n5-(2,6-二氟)苯基双胍,
81)(3-(3-(亚氨基(哌啶-1-基)甲基)胍基)苄基)三苯基氯化磷,
82)n1-吡咯烷基-n5-甲基-n5-(4-三氟甲氧基)苯基双胍,
83)n1-吡咯烷基-n5-(4-苯氧基)苯基双胍,
84)n1,n1-二甲基-n5-(4-三氟甲氧基)苯基双胍,
85)n1,n1-二甲基-n5-甲基-n5-(4-三氟甲氧基)苯基双胍,
86)n1-2-(苯并[d][1,3]二氧环戊烯-5-基)乙基-n5-(2-噻吩-2-基)乙基双胍,
87)n1-(n-乙酰基)哌嗪-n5-(4-三氟甲氧基)苯基双胍,
88)n1-2-(苯并[d][1,3]二氧环戊烯-5-基)乙基-n5-丁基双胍,
89)n1-2-(苯并[d][1,3]二氧环戊烯-5-基)乙基-n5-苯乙基双胍,
90)n1-(4,4-二氟)哌啶-n5-(3,4-二氯)苯基双胍,
91)n1-(4,4-二氟)哌啶-n5-5,6,7,8-四氢萘基-2-基双胍,
92)n1-丁基-n2-环庚基双胍,
93)n1,n1-二甲基-n2-(4-氟)苄基-n5-哌啶双胍,
94)n1-苯基-n2-苯乙基双胍,
95)n1-苯乙基-n2-(4-溴)苯基双胍,
96)n1-苄基-n2-甲基-n5,n5-二甲基双胍,
97)n1-苯乙基-n2-甲基-n5,n5-二甲基双胍,
98)n1-(4-氯)苄基-n2-环庚基双胍,
99)n1-哌啶-n2-(2-噻吩-2-基)乙基双胍,
100)n1-(苯并[d][1,3]二氧环戊烯-5-基)甲基-n2-乙基双胍,
101)n1-2-(苯并[d][1,3]二氧环戊烯-5-基)乙基-n2-乙基双胍,
102)n1-2-(苯并[d][1,3]二氧环戊烯-5-基)乙基-n2-甲基双胍,
103)n1-(2-噻吩-2-基)乙基-n2-苯乙基双胍,
104)n1-(2-噻吩-2-基)乙基-n2-2-(苯并[d][1,3]二氧环戊烯-5-基)乙基双胍,
105)n1-(4-三氟甲氧基)苯基-n2-甲基-n5-吡咯烷基双胍,
106)n1-甲基-n1-(4-三氟甲氧基)苯基-n2-甲基-n5-吡咯烷基双胍,
107)n1-(苯并[d][1,3]二氧环戊烯-5-基)甲基-n2-环戊基双胍,
108)n1-甲基双胍,
109)n1-己基双胍,
110)n1-(4-氯)苯基双胍,
111)n1-(2-丙烯)双胍,
112)n1-(苯并[d][1,3]二氧环戊烯-5-基)甲基双胍,
113)n1-苯基双胍,
114)n1-丙基双胍,
115)n1,n1-二异丙基双胍,
116)n1-(4-溴)苯基双胍,
117)n1-(4-乙酰基)苯基双胍,
118)n1-吗啉-4基双胍,
119)n1-(2-三氟甲基)苯基双胍,
120)n1-(4-甲氧基)苯基双胍,
121)n1-(2-丙基)苯基双胍,
122)n1-(4-吗啉-4-基)苯基双胍,
123)n1-哌啶双胍,
124)n1-苄基双胍,
125)n1-4-(n-乙酰氨基)苯基双胍,
126)n1-吡咯烷基双胍,
127)n1-4-(吡啶-2-基)哌嗪双胍,
128)n1-(4-三氟甲基)苯基双胍,
129)n1-(4-氯)苄基双胍,
130)n1,n1-二苄基双胍,
131)n1-(4-甲氧基)苄基双胍,
132)n1-(4-氟)苄基双胍,
133)n1,n1-二己基双胍,
134)n1-甲基-n1-丁基双胍,
135)n1-甲基-n1-环己基双胍,
136)n1,n1-二环己基双胍,
137)n1-(4-氯)苯乙基双胍,
138)n1-(4-羟基)苯乙基双胍,
139)n1-环己亚胺双胍,
140)n1-(4-三氟甲氧基)苯基双胍,
141)n1-(4-三氟甲基)苄基双胍,
142)n1-(4-三氟甲氧基)苄基双胍,
143)n1-2-(苯并[d][1,3]二氧环戊烯-5-基)乙基双胍,
144)n1-(呋喃-2-基)甲基双胍,
145)n1-(2-噻吩-2-基)乙基双胍,
146)n1-(2-氟-4-羟基)苄基双胍,
147)n1-(4-氟)苯基丙基双胍盐酸盐,
148)n1-(4-甲氧基)苯基丙基双胍,
149)n1-(2-碘)苄基双胍,
150)n1-(3-碘)苄基双胍,
151)n-(6,6-二甲基-4-氧-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酰亚胺酰胺,
152)1-(6,6-二甲基-4-氧-1,4,5,6-四氢嘧啶-3-基)胍,
153)n-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酰亚胺酰胺,
154)n-(6-甲基-4-氧-1,4,5,6-四氢嘧啶-2基)哌啶-1-甲酰亚胺酰胺,
155)n-(5-甲基-4-氧-1,4,5,6-四氢嘧啶-2基)哌啶-1-甲酰亚胺酰胺,
156)n-(4-氧-1,4,5,6-四氢嘧啶-2基)哌啶-1-甲酰亚胺酰胺,
157)n-(6-环丙基-4-氧-1,4,5,6-四氢嘧啶-2基)哌啶-1-甲酰亚胺酰胺,
158)n-(5-甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶-2基)哌啶-1-甲酰亚胺酰胺,
159)n-(6-异丙基-4-氧-1,4,5,6-四氢嘧啶-2基)哌啶-1-甲酰亚胺酰胺,
160)1-(5-甲基-4-氧-1,4,5,6-四氢嘧啶-3-基)胍,
161)n-(6-异丁基-4-氧-1,4,5,6-四氢嘧啶-2基)哌啶-1-甲酰亚胺酰胺,
162)n-(4-甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酰亚胺酰胺,
163)n-(6-丙基-4-氧-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酰亚胺酰胺,
164)1-(6-甲基-4-氧-1,4,5,6-四氢嘧啶-3-基)胍,和
165)n-(4-乙基-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酰亚胺酰胺。
本发明的n1,n1-二甲基-n5-哌啶双胍化合物可以通过下述反应式1表示的方法制备。进一步地，本发明的化合物中n1，n5有取代基的双胍结构的化合物，可以通过仅改变下述反应式1中的氰基胍化合物和胺类化合物制备。
[反应式1]
具体地，将哌啶溶解在正丁醇中，加入氰基胍化合物1当量，浓盐酸1当量，回流搅拌15小时，反应结束后，减压除去溶剂进行提纯，可以得到化合物。
本发明的n1-丁基-n2-环庚基双胍盐酸盐化合物可以通过下述反应式2表示的方法制备。进一步地，本发明的化合物中n1，n2有取代基的双胍结构的化合物，可以通过仅改变下述反应式2中的硫脲化合物和胍化合物制备。
[反应式2]
具体地，将硫脲化合物溶解在乙醇中，加入胍盐酸盐3当量和氧化汞2当量，回流搅拌1小时，反应结束后进行过滤，减压除去溶剂进行提纯，可以得到化合物。
本发明的n1-甲基双胍盐酸盐化合物可以通过下述反应式3表示的方法制备。进一步地，本发明的化合物中n1有取代基的双胍化合物，可以通过仅改变下述反应式3中的胺类化合物制备。
[反应式3]
具体地，将胺类化合物溶解在正丁醇中，加入氰基胍1当量和浓盐酸1当量，回流搅拌15小时，反应结束后，减压除去溶剂进行提纯，可以得到化合物。
本发明的n-(6,6-二甲基-4-氧-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酰亚胺酰胺盐酸盐化合物可以通过下述反应式4表示的方法制备。进一步地，本发明的化合物中具有四氢嘧啶结构的胍化合物，可以通过仅改变下述反应式3中的氰基胍化合物和胺类化合物制备。
[反应式4]
具体地，将氨基丁酸酯溶解在乙醇中，加入氰基胍1当量，回流搅拌15小时，反应结束后，减压除去溶剂进行提纯，可以得到化合物。
另一方面，本发明的上述化合物的药学上可接受的盐可以是利用有机酸或无机酸形成的酸盐。上述有机酸包括，例如，甲酸、乙酸、丙酸、乳酸、丁酸、异丁酸、三氟乙酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、反丁烯二酸、丁二酸、丁二酸单酰胺、谷氨酸、酒石酸、草酸、柠檬酸、乙醇酸、葡糖醛酸、抗坏血酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、水杨酸、邻氨基苯甲酸、二氯乙酸、氨基氧乙酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸和甲烷磺酸；无机酸包括，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸和硼酸。上述酸盐可以利用一般的盐制备方法制备，例如，a)直接混合上述化学式1的化合物和酸，b)将其中的一个溶解或混合在溶剂或含水溶剂中，或c)将化学式1的化合物和酸在溶剂或水合溶剂下混合。
举例来讲，上述化合物的药学上可接受的盐可以是与从由甲酸、乙酸、丙酸、乳酸、丁酸、异丁酸、三氟乙酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、反丁烯二酸、丁二酸、丁二酸单酰胺、谷氨酸、酒石酸、草酸、柠檬酸、乙醇酸、葡糖醛酸、抗坏血酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、水杨酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲烷磺酸、二氯乙酸、氨基氧乙酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸和硼酸组成的组中选择的酸形成的盐。
另一方面，本发明提供含有上述胍衍生物化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的药学组合物。本发明的药学组合物具有优秀的癌细胞增殖效果，可以用在多种癌症的预防和治疗用途中。因此，本发明还提供用于癌预防或治疗的上述胍衍生物化合物或其药学上可接受的盐的用途，以及癌预防或治疗方法，包括向对象施用治疗有效量的上述胍衍生物化合物或其药学上可接受的盐。
举例来讲，上述癌症包括子宫癌、乳腺癌、胃癌、脑癌、直肠癌、大肠癌、肺癌、皮肤癌、血液癌和肝癌等，但是不限于此。
本发明的药学组合物可以包含除有效成分以外的一种以上药剂学上可接受的载体。本发明中，“药剂学上可接受的载体”指的是用于将给药用药学活性化合物制成制剂的，在使用条件下实质上无毒和非敏感性的公知的制剂赋形剂。这样的赋形剂的准确比例不仅由活性化合物的溶解度和化学特性以及选择的给药途径决定，还由标准的药剂学上的惯例决定。
本发明的药学组合物可以使用合适的生理学上可接受的赋形剂、崩解剂、甜味剂、粘合剂、包衣剂、膨胀剂、润滑剂、抗粘剂、香料等助剂，以适合期望的给药方法的形式制成制剂。
上述药学组合物不受此限制，可以制成片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、散剂、注射剂或液体剂型。
药学组合物的剂型和药剂学上可接受的载体可以根据本领域公知的技术进行适当选择。
另外，本发明中“对象”指的是患有特定疾病、障碍或疾患的哺乳动物等温血动物，例如，人类、猩猩、黑猩猩、小鼠、大鼠、狗、牛、鸡、猪、山羊、绵羊等，但不限于此。
另外，“治疗”包括减轻症状，暂时性或永久性地除去病灶，或者预防或放缓症状发作以及上述疾病、障碍或疾患的进程，但不限于此。
本发明的药学组合物中的有效成分的有效量指的是实现疾病的治疗所需要的量。因此，可以根据疾病的种类，疾病等级，组合物中含有的有效成分和其他成分的种类和含量，制剂的种类和患者的年龄、体重、一般健康状态、性别和饮食，给药时间，给药途径和组合物的分泌率，治疗周期，同时使用的药物等多种因素调节。例如，对于成人的情况，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以一日一次至数次给药，总共给药50mg/kg至3000mg/kg。然而，给药量可以根据前述多种因素变化，根据具体情况可以以比上述给药量范围更少或更多的量给药。
具体实施方式
下文将通过实施例和比较例详细说明本发明。但是，下述实施例是为了举例说明本发明，并不能限定本发明的范围。
实施例1:n1,n1-二甲基-n5-哌啶双胍盐酸盐的合成
室温下，将哌啶(0.85g,9.98mmol)溶解在正丁醇(20ml)溶液中。加入n,n-二甲基氰基胍(1.12g,9.98mmol)和浓盐酸(0.9ml,9.98mmol)，回流搅拌15小时。减压浓缩反应混合物后，在二氯甲烷(mc):甲醇(meoh)＝9:1的条件下，利用层析法进行分离提纯，得到白色固体的目标化合物(1.5g,64.0％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ2.90(t,j＝6hz,4h),2.82(s,6h),1.64(m,4h),1.49(m,2h)
lcms:198.0[m+h]+
实施例2:n1-哌啶-n5-哌啶双胍盐酸盐的合成
利用哌啶氰基胍替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(1.28g,47.0％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ2.93(t,j＝6hz,8h),1.62(m,8h),1.47(m,4h)
lcms:238.0[m+h]+
实施例3:n1,n1-二甲基-n5-甲基-n5-1-(萘基-1-基)甲基双胍盐酸盐的合成
利用n-甲基-1-(萘基-1-基)甲烷胺替代实施例1中的哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.62g,70.7％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ8.26(d,j＝8.4hz),8.02(d,j＝8.4hz,1h),7.79(d,j＝8.4hz,1h),7.57(m,4h),4.61(s,2h),3.05(s,9h)
lcms:284.0[m+h]+
实施例4:n1,n1-二甲基-n5-(苯并[d][1,3]二氧环戊烯-5基)甲基双胍盐酸盐的合成
利用苯并[d][1,3]二氧环戊烯-5-基甲烷胺替代实施例1中的哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(1.8g,60.0％)。
1hnmr(600mhz,dmsod)δ7.06(s,1h),6.90(s,2h),5.99(s,2h),3.87(s,2h),3.32(s,6h)
lcms:264.0[m+h]+
实施例5:n1-哌啶-n5-吡咯烷基双胍盐酸盐的合成
利用哌啶氰基胍和吡咯烷基替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.65g,50.0％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ3.07(m,2h),2.97(t,j＝6hz,6h),1.83(m,2h),1.69(m,6h),1.54(m,2h)
lcms:224.1[m+h]+
实施例6:n1-异丙基-n5-1-(吡啶-3-基)甲基双胍盐酸盐的合成
利用异丙基氰基胍和1-(吡啶-3-基)甲烷胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.11g,15.0％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ8.52(s,1h),8.46(m,1h),7.72(m,1h),7.37(m,1h),4.37(s,2h),3.65(m,1h),1.04(s,6h)
lcms:235.1[m+h]+
实施例7:n1,n1-二丙基-n5-丙基-n5-乙基双胍盐酸盐的合成
利用n,n-二异丙基氰基胍和n-乙基丙烷-1-胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.52g,30.2％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ2.86(m,4h),2.77(m,4h),1.57(m,6h),1.15(m,6h),0.87(m,6h)
lcms:256.1[m+h]+
实施例8:n1,n1-二丙基-n5-哌啶双胍盐酸盐的合成
利用n,n-二丙基氰基胍替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.60g,31.0％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ3.22(m,8h),1.53(m,8h),0.91(m,8h)
lcms:254.1[m+h]+
实施例9:n1-哌啶-n5-(苯并[d][1,3]二氧环戊烯-5-基)甲基双胍盐酸盐的合成
利用哌啶氰基胍和苯并[d][1,3]二氧环戊烯-5基甲烷胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(1.00g,40.0％)。
1hnmr(600mhz,dmsod)δ7.04(s,1h),6.93(s,2h),5.97(s,2h),3.87(s,2h),3.33(m,4h),1.62(m,4h),1.47(m,2h)
lcms:304.1[m+h]+
实施例10:n1-(4-氯)苯基-n5-叔丁基-n5-苄基双胍盐酸盐的合成
利用4-氯苯基氰基胍和n-苄基-2-甲基丙烷-2-胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.56g,57.0％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ7.66(m,4h),7.38(m,5h),4.07(s,2h),1.42(s,9h)
lcms:358.1[m+h]+
实施例11:n1-(3-溴)苯基-n5-(3-溴)苯基双胍盐酸盐的合成
利用3-溴苯基氰基胍和3-溴苯胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.58g,26.0％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ7.58(s,2h),7.29(m,6h)
lcms:411.1[m+h]+
实施例12:n1-哌啶-n5-(2-氯)苄基双胍盐酸盐的合成
利用哌啶氰基胍和2-氯苄基胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.43g,41.3％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ7.60(m,1h),7.42(m,1h),7.25(m,2h),4.00(s,2h),2.93(m,4h),1.65(m,4h),1.52(m,2h)
lcms:294.1[m+h]+
实施例13:n1-哌啶-n5-(4-氯)苯乙基双胍盐酸盐的合成
利用哌啶氰基胍和4-氯苯乙基胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.42g,36.8％)。
1hnmr(600mhz,cd3od)δ7.40(m,2h),3.01(m,8h),1.70(m,4h),1.55(m,2h)
lcms:308.1[m+h]+
实施例14:n1-哌啶-n5-(2-氯)苯乙基双胍盐酸盐的合成
利用哌啶氰基胍和2-氯苯乙基胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.42g,36.8％)。
1hnmr(600mhz,cd3od)δ7.38(m,2h),3.03(m,8h),1.68(m,4h),1.53(m,2h)
lcms:308.1[m+h]+
实施例15:n1,n1-二丙基-n5,n5-二环己基双胍盐酸盐的合成
利用n,n-丙基氰基胍和二环己基胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.27g,21.1％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ2.55(m,6h),1.49(m,20h),1.44(m,4h),0.96(m,6h)
lcms:350.1[m+h]+
实施例16:n1,n1-二丙基-n5,n5-二丙基双胍盐酸盐的合成
利用n,n-二丙基氰基胍和二丙基胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.36g,25.0％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ3.30(m,8h),1.48(m,8h),0.80(m,12h)
lcms:270.2[m+h]+
实施例17:n1-异丙基-n5-(4-氯)苯基双胍盐酸盐的合成
利用异丙基氰基胍和2-氯苯胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(3.00g,45.0％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ7.17(d,j＝7.8hz,2h),6.40(d,j＝7.8hz,2h),2.97(m,1h),1.05(m,6h)
lcms:254.1[m+h]+
实施例18:n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(4-三氟甲基)苄基双胍盐酸盐的合成
利用4-甲基哌嗪氰基胍和4-三氟甲基苄基胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.29g,40.0％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ7.70(d,j＝7.8hz,2h),7.52(d,j＝7.8hz,2h),4.40(d,j＝5.4hz,2h),3.33(m,4h),2.25(m,4h),2.16(s,3h)
lcms:343.2[m+h]+
实施例19:n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(4-三氟甲基)苯基双胍盐酸盐的合成
利用4-甲基哌嗪氰基胍和4-三氟甲基苯胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.18g,10.0％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ7.64(m,4h),3.30(m,4h),2.25(m,4h),2.19(s,3h)
lcms:329.2[m+h]+
实施例20:n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(3-三氟甲基)苄基双胍盐酸盐的合成
利用4-甲基哌嗪氰基胍和3-三氟甲基苄基胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.15g,23.0％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ7.62(m,4h),4.41(d,j＝6hz,2h),3.48(m,4h),2.60(m,4h),2.36(s,3h)
lcms:343.2[m+h]+
实施例21:n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(3-三氟甲基)苯基双胍盐酸盐的合成
利用4-甲基哌嗪氰基胍和3-三氟甲基苯胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.51g,52.0％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ7.82(s,1h),7.59(d,j＝8.4hz,1h),7.54(t,j＝8.4hz,1h),7.37(d,j＝8.4hz,1h),3.47(m,4h),2.34(m,4h),2.19(s,3h)
lcms:329.2[m+h]+
实施例22:n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(3-三氟甲氧基)苯基双胍盐酸盐的合成
利用4-甲基哌嗪氰基胍和3-三氟甲氧基苯胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.10g,15.5％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ7.52(s,1h),7.42(t,j＝8.4hz,1h),7.30(d,j＝8.4hz,1h),7.00(d,j＝8.4hz,1h),3.47(m,4h),2.35(m,4h),2.19(s,3h)
lcms:345.2[m+h]+
实施例23:n1-(4-乙氧基)哌啶-n5-(4-三氟甲基)苯基双胍盐酸盐的合成
利用4-乙氧基哌啶氰基胍和3-三氟甲基苯胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.04g,47.0％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ7.64(m,4h),3.70(m,3h),3.48(m,2h),3.28(m,2h),1.86(m,2h),1.52(m,2h),1.12(m,3h)
lcms:358.2[m+h]+
实施例24:n1-(4-乙氧基)哌啶-n5-(3-三氟甲基)苯基双胍盐酸盐的合成
利用4-乙氧基哌啶氰基胍和3-三氟甲基苯胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.12g,60.6％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ7.60(d,j＝7.8hz,1h),7.53(t,j＝7.8hz,1h),7.36(d,j＝7.8hz,1h),7.00(s,1h),3.71(m,2h)3.53(m,2h),3.28(m,2h),1.85(m,2h),1.50(m,2h),1.10(m,3h)
lcms:358.2[m+h]+
实施例25:n1-(4-乙氧基)哌啶-n5-(3-三氟甲氧基)苯基双胍盐酸盐的合成
利用4-乙氧基哌啶氰基胍和3-三氟甲氧基苯胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.10g,48.3％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ7.52(s,1h),7.42(t,j＝8.4hz,1h),7.30(d,j＝8.4hz,1h),7.00(d,j＝8.4hz,1h),3.71(m,2h)3.67(m,2h),3.28(m,2h),1.84(m,2h),1.50(m,2h),1.11(m,3h)
lcms:374.2[m+h]+
实施例26:n1-(4-乙氧基)哌啶-n5-(4-三氟甲氧基)苯基双胍盐酸盐的合成
利用4-乙氧基哌啶氰基胍和4-三氟甲基苯胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.09g,44.7％)。
1hnmr(600mhz,dmsoδ7.47(m,2h),7.30(m,2h),3.66(m,2h)3.53(m,2h),3.24(m,2h),1.83(m,2h),1.49(m,2h),1.12(m,3h)
lcms:374.2[m+h]+
实施例27:n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(4-氯)苯基双胍盐酸盐的合成
利用4-甲基哌嗪氰基胍和4-氯苯胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.09g,27.0％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ7.39(m,4h),3.45(m,4h),2.34(m,4h),2.19(s,3h)
lcms:295.2[m+h]+
实施例28:n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(3-氟)苯基双胍盐酸盐的合成
利用4-甲基哌嗪氰基胍和3-氟苯胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.12g,44.3％)。
hnmr(600mhz,dmso)δ7.36(d,j＝12hz,1h),7.31(m,1h),7.11(d,j＝7.8hz,1h),6.85(t,j＝7.8hz,1h),3.34(m,4h),2.83(m,4h),2.19(s,3h)
lcms:279.2[m+h]+
实施例29:n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(3-氯)苯基双胍盐酸盐的合成
利用4-甲基哌嗪氰基胍和3-氟苯胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.02g,6.0％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ7.29(m,1h),7.09(m,1h),7.02(m,1h),6.89(m,1h),3.39(m,4h),2.31(m,4h),2.13(s,3h)
lcms:295.4[m+h]+
实施例30:n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(2-氯)苯基双胍盐酸盐的合成
利用4-甲基哌嗪氰基胍和2-氯苯胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.04g,1.0％)。
1hnmr(600hz,cd3od)δ7.43(m,1h),7.25(m,1h),7.08(m,1h),6.98(m,1h)3.34(s,4h),2.37(s,4h)2.17(s,3h)
lcms:295.4[m+h]+
实施例31:n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(4-氯)苄基双胍盐酸盐的合成
利用4-甲基哌嗪氰基胍和4-氯苄基胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.02g,7.0％)。
1hnmr(600hz,cd3od)δ7.12(m,4h),4.17(s,2h),3.27(s,4h),2.25(s,4h),2.14(s,3h)
lcms:309.4[m+h]+
实施例32:n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(2-氯)苄基双胍盐酸盐的合成
利用4-甲基哌嗪氰基胍和2-氯苄基胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.02g,6.0％)。
1hnmr(600hz,cd3od)δ7.42(m,2h),7.31(m,2h),4.52(s,2h),3.76(s,4h),3.07(s,4h),2.70(s.3h)
lcms:309.4[m+h]+
实施例33:n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(4-氟)苯基双胍盐酸盐的合成
利用4-甲基哌嗪氰基胍和4-氟苯胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.10g,36.1％)。
1hnmr(600hz,dmso-d6)δ7.76(s,1h),7.37(m,1h),7.12(t,1h),7.02(s,1h)3.46(m,4h),2.33(m,4h),2.19(s,3h)
lcms:279.4[m+h]+
实施例34:n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(2-氟)苯基双胍盐酸盐的合成
利用4-甲基哌嗪氰基胍和2-氟苯胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.10g,35.9％)。
1hnmr(600hz,dmso-d6)δ7.75(s,1h),7.15(m,2h),7.13(s,1h),3.43(s,4h),2.38(s,4h),2.19(s,3h)
lcms:279.4[m+h]+
实施例35:n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(3-氯)苄基双胍盐酸盐的合成
利用4-甲基哌嗪氰基胍和3-氯苄基胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.03g,0.8％)。
1hnmr(600hz,cd3od)δ7.31(m,4h),4.18(s,2h),3.47(s,4h),2.44(s,4h),2.31(s,3h)
lcms:309.4[m+h]+
实施例36:n1-(4-甲基)哌嗪-n5-丁基双胍盐酸盐的合成
利用4-甲基哌嗪氰基胍和1-丁基胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.22g,41.0％)。
1hnmr(600hz,cd3od)δ4.29(m,2h),3.71(s,4h),3.50(m,3h),2.98(m,4h),1.68(m,2h),1.45(m,2h),0.98(m,3h)
lcms:241.2[m+h]+
实施例37:n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(3,4-二氯)苯基双胍盐酸盐的合成
利用4-甲基哌嗪氰基胍和3,4-二氯苯胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.06g,12.0％)。
1hnmr(600hz,cd3od)δ7.38(s,2h),7.19(s,1h),3.69(m,4h),3.52(t,3h),2.97(s,4h)
lcms:329.1,331.1[m,m+2]+
实施例38:n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(3,4-二氟)苯基双胍盐酸盐的合成
利用4-甲基哌嗪氰基胍和3,4-二氟苯胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.06g,18.0％)。
1hnmr(600hz,cd3od)δ7.43(m,1h),7.22(q,1h),7.07(m,1h),3.57(t,4h),2.50(t,4h),2.34(s,3h)
lcms:297.2[m+h]+
实施例39:n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(3,5-二氟)苯基双胍盐酸盐的合成
利用4-甲基哌嗪氰基胍和3,5-二氟苯胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.49g,13.0％)。
1hnmr(600hz,cd3od)δ7.04(m,2h),6.65(m,1h),3.61(m,4h),2.53(m,4h),2.34(s,3h)
lcms:297.2[m+h]+
实施例40:n1-(4-甲基)哌嗪-n5-(3,4,5-三氟)苯基双胍盐酸盐的合成
利用4-甲基哌嗪氰基胍和3,4,5-三氟苯胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.12g,40.0％)。
1hnmr(600hz,cd3od)δ7.20(m,2h),3.58(m,4h),2.52(m,4h),2.34(s,3h)
lcms:315.2[m+h]+
实施例41:n1-3-吡啶-n5-(3-三氟甲基)苯基双胍盐酸盐的合成
利用3-吡啶氰基胍和3-三氟苯胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.25g,43.0％)。
1hnmr(600hz,cd3od)δ8.56(m,2h),8.33(s,1h),7.85(d,1h),7.67(s,1h),7.52(m,2h),7.45(m,1h)
lcms:323.2[m+h]+
实施例42:n1-3-吡啶-n5-(3-三氟甲氧基)苄基双胍盐酸盐的合成
利用3-吡啶氰基胍和4-三氟甲氧基苄基胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.20g,37.0％)。
1hnmr(600hz,cd3od)δ8.48(s,1h),8.00(d,1h),7.82(s,1h),7.75(s,1h),7.51(s,1h)7.31(m,4h),4.50(m,2h)
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实施例43:n1-3-吡啶-n5-(3-三氟甲基)苄基双胍盐酸盐的合成
利用3-吡啶氰基胍和3-三氟甲基苄基胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.05g,8.0％)。
1hnmr(600hz,cd3od)δ9.01(m,h),8.87(s,1h),8.49(m,2h),8.08(m,1h,7.65(3h),4.69(m,2h)
lcms:337.2[m+h]+
实施例44:n1-(3-甲基)哌啶-n5-环戊基双胍盐酸盐的合成
利用3-甲基哌啶氰基胍和环戊基胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.05g,14.6％)。
1hnmr(400hz,cd3od)δ4.05(m,4h),2.96(m,1h),2.68(m,1h),1.98(m,3h),1.65(m,9h),1.32(m,1h),0.95(m,4h)
lcms:252.2[m+h]+
实施例45:n1-(3-甲基)哌啶-n5-(4-甲氧基)哌啶双胍盐酸盐的合成
利用3-甲基哌啶氰基胍和4-甲氧基哌啶替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.03g,8.5％)。
1hnmr(600hz,cd3od)δ3.96(m,2h),3.75(m,2h),3.48(m,1h),3.34(s,3h),3.30(m,1h),2.80(m,1h),2.59(m,1h),1.88(m,3h),1.66(m,2h),1.58(m,3h),1.23(m,1h),0.95(d,3h)
lcms:282.2[m+h]+
实施例46:n1-(3-甲基)哌啶-n5-(4-乙氧基)哌啶双胍盐酸盐的合成
利用3-甲基哌啶氰基胍和4-乙氧基哌啶替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.04g,12.2％)。
1hnmr(600hz,cd3od)δ4.01(m,2h),3.82(m,2h),3.58(m,4h),3.31(m,4h),2.80(m,1h),2.58(m,1h),2.01(m,3h),1.56(m,5h),1.28(m,1h),0.95(d,3h)
lcms:292.2[m+h]+
实施例47:n1-(3-甲基)哌啶-n5-吡嗪-2-基双胍盐酸盐的合成
利用3-甲基哌啶氰基胍和吡嗪-2-胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.01g,4.7％)。
1hnmr(600hz,cd3od)δ8.48(s,1h),8.27(s,1h),8.22(s,1h),3.73(m,2h),3.12(m,1h),2.75(m,1h),1.80(m,4h),1.23(m,1h),0.92(d,3h)
lcms:262.1[m+h]+
实施例48:n1-(4-甲基)哌啶-n5-(4-溴)苯基双胍盐酸盐的合成
利用4-甲基哌啶氰基胍和4-溴苯胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.32g,49.3％)。
1hnmr(600hz,cd3od)δ7.45(m,2h),7.30(m,2h),4.07(s,2h),2.99(t,2h),1.72(m,2h),1.68(m,1h),1.19(m,2h),0.98(d,3h)
lcms:338.0,340.2[m,m+2]+
实施例49:n1-(4-甲基)哌啶-n5-(3-三氟甲氧基)苯基双胍盐酸盐的合成
利用4-甲基哌啶氰基胍和3-三氟甲氧基苯胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.49g,71.9％)。
1hnmr(600hz,cd3od)δ7.53(s,1h),7.37(t,1h),7.26(m,1h),6.97(m,1h),4.07(s,2h),3.02(t,2h),1.74(m,2h),1.70(m,1h)1.23(m,2h),1.00(d,3h)
lcms:344.2[m+h]+
实施例50:n1-(4-甲基)哌啶-n5-(3-三氟甲基)苯基双胍盐酸盐的合成
利用4-甲基哌啶氰基胍和3-三氟甲基苯胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.50g,77.0％)。
1hnmr(600hz,cd3od)δ7.84(s,1h),7.55(d,1h),7.48(t,1h),7.31(d,1h),4.07(s,2h),3.02(t,2h),1.76(m,2h),1.70(m,1h),1.23(m,2h),0.99(d,3h)
lcms:328.2[m+h]+
实施例51:n1-(3-甲基)哌啶-n5-(3-三氟甲基)苯基双胍盐酸盐的合成
利用3-甲基哌啶氰基胍和3-三氟甲基苯胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.49g,75.4％)。
1hnmr(600hz,cd3od)δ7.86(s,1h),7.55(d,1h),7.48(t,1h),7.31(d,1h),3.97(s,2h),3.01(t,1h),2.71(t,1h),1.89(m,1h),1.77(m,1h),1.70(m,1h),1.59(m,1h),1.23(m,1h),0.94(d,3h)
lcms:328.2[m+h]+
实施例52:n1-(4-甲基)哌啶-n5-(4-三氟甲氧基)苯基双胍盐酸盐的合成
利用4-甲基哌啶氰基胍和4-三氟甲氧基苯胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.68g,60.0％)。
1hnmr(600hz,cd3od)δ7.45(d,2h),7.23(d,2h),4.07(d,2h),2.99(t,2h),1.75(d,2h),1.69(m,1h),1.21(m,2h),0.99(d,3h)
lcms:344.2[m+h]+
实施例53:n1-(4-甲基)哌啶-n5-(4-三氟甲基)苯基双胍盐酸盐的合成
利用4-甲基哌啶氰基胍和4-三氟甲基苯胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.66g,61.0％)。
1hnmr(600hz,cd3od)δ7.58(s,4h),4.06(s,2h),3.04(t,2h),1.76(m,2h),1.70(m,1h),1.23(m,2h),1.00(d,3h)
lcms:328.2[m+h]+
实施例54:n1-(4-甲基)哌啶-n5-(3-三氟甲基-4-氟)苯基双胍盐酸盐的合成
利用4-甲基哌啶氰基胍和3-三氟甲基-4-氟苯胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.76g,66.7％)。
1hnmr(600hz,cd3od)δ7.83(d,1h),7.58(m,1h),7.28(t,1h),3.01(t,2h),1.75(m,2h),1.56(m,1h),1.21(m,2h),0.99(d,3h)
lcms:3.46.2[m+h]+
实施例55:n1-(4-甲基)哌啶-n5-(4-氯)苯基双胍盐酸盐的合成
利用4-甲基哌啶氰基胍和4-氯苯胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.30g,50.3％)。
1hnmr(600hz,cd3od)δ7.36(d,2h),7.31(d,2h),4.07(d,2h),2.99(t,2h),1.75(m,2h),1.69(m,1h),1.21(m,2h),0.99(d,3h)
lcms:294.2[m+h]+
实施例56:n1-(4-甲基)哌啶-n5-(4-氟)苯基双胍盐酸盐的合成
利用4-甲基哌啶氰基胍和4-氟苯胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.44g,7.1％)。
1hnmr(600hz,cd3od)δ7.35(m,2h),7.06(m,2h),4.07(d,2h),2.97(t,2h),1.74(d,2h),1.67(m,1h),1.98(m,2h),0.99(d,3h)
lcms:278.2[m+h]+
实施例57:n1-(4-甲基)哌啶-n5-(3-氟-4-三氟甲基)苯基双胍盐酸盐的合成
利用4-甲基哌啶氰基胍和3-氟-4-三氟甲基苯胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.29g,42.7％)。
1hnmr(600hz,cd3od)δ7.62(m,2h),7.24(d,2h),4.07(s,2h),3.06(s,2h),1.78(d,2h),1.72(m,1h),1.26(d,2h),0.98(d,3h)
lcms:346.2[m+h]+
实施例58:n1-(4-甲基)哌啶-n5-(3-三氟甲基-4-氯)苯基双胍盐酸盐的合成
利用4-甲基哌啶氰基胍和3-三氟甲基-4-氯苯胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.50g,70.1％)。
1hnmr(600hz,cd3od)δ7.95(s,1h),7.53(q,2h),4.07(s,2h),3.04(t,2h),1.76(m,2h),1.72(m,1h),1.24(m,2h),1.00(d,3h)
lcms:362.2[m+h]+
实施例59:n1-(4-甲基)哌啶-n5-(3-氟-4-三氟甲氧基)苯基双胍盐酸盐的合成
利用4-甲基哌啶氰基胍和3-氟-4-三氟甲氧基苯胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.35g,49.7％)。
1hnmr(600hz,cd3od)δ7.56(d,1h),7.33(t,1h),7.15(d,1h),4.06(s,2h),3.03(t,2h),1.77(d,2h),1.70(m,1h),1.24(m,2h),1.00(d,3h)
lcms:362.2[m+h]+
实施例60:n1-(4-甲基)哌啶-n5-(3-三氟甲基)苄基双胍盐酸盐的合成
利用4-甲基哌啶氰基胍和3-三氟甲基苄基胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.11g,17.2％)。
1hnmr(600hz,cd3od)δ7.63(s,1h),7.54(m,3h),4.46(s,2h),3.95(d,2h),2.88(t,2h),1.67(m,3h),1.13(m,2h),0.95(d,3h)
lcms:342.2[m+h]+
实施例61:n1-(4-甲基)哌啶-n5-(4-三氟甲基)苄基双胍盐酸盐的合成
利用4-甲基哌啶氰基胍和4-三氟甲基苄基胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.07g,10.8％)。
1hnmr(600hz,cd3od)δ7.64(d,2h),7.51(d,2h),4.47(s,2h),3.98(d,2h),2.89(t,2h),1.65(m,3h),1.10(m,2h),0.94(d,3h)
lcms:342.2[m+h]+
实施例62:n1-(3,5-二甲基)哌啶-n5-(4-三氟甲氧基)苯基双胍盐酸盐的合成
利用3,5-二甲基哌啶氰基胍和4-三氟甲氧基苯胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.21g,30.0％)。
1hnmr(600hz,dmso-d6)δ7.77(s,2h),7.49(m,2h),7.30(m,2h),6.98(s,2h),3.95(d,2h),2.48(t,2h),1.77(d,1h),1.64(s,2h),0.88(s,6h),0.87(m,1h)
lcms:358.2[m+h]+
实施例63:n1-(3,5-二甲基)哌啶-n5-(4-三氟甲基)苯基双胍盐酸盐的合成
利用3,5-二甲基哌啶氰基胍和4-三氟甲基苯胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.25g,31.2％)。
1hnmr(600mhz,cd3od)δ8.90(m,1h),8.56(m,1h),8.43(m,1h),8.39(m,1h),7.91(m,1h),7.76(m,2h),7.41(m,1h)
lc-msm/z339.2[m+1]+
实施例64:n1-(3,5-二甲基)哌啶-n5-(4-氟)苯基双胍盐酸盐的合成
利用3,5-二甲基哌啶氰基胍和4-氟苯胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.30g,29.8％)。
1hnmr(600hz,dmso-d6)δ7.69(s,1h),7.45(m,1h),7.39(m,2h),7.32(m,1h),6.95(s,1h),3.95(d,2h),2.40(t,2h),1.68(d,1h),1.62(s,2h),0.88(s,6h),089(m,1h)
lcms:292.2[m+h]+
实施例65:n1-(3,5-二甲基)哌啶-n5-(3-三氟甲基-4-氟)苯基双胍盐酸盐的合成
利用3,5-二甲基哌啶氰基胍和3-三氟甲基-4-氟苯胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.15g,15.0％)。
1hnmr(600hz,dmso-d6)δ7.89(m,1h),7.80(s,1h),7.65(m,1h),7.44(m,1h),7.04(m,1h),3.98(d,2h),2.43(m,2h),1.77(d,1h),1.62(s,2h),0.83(s,6h),0.84(m,1h)
lcms:[m+h]+
实施例66:n1-2,5-二氢-1h-吡咯-n5-吡啶-3-基双胍盐酸盐的合成
利用2,5-二氢-1h-吡咯氰基胍和吡嗪-2-胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.18g,31.3％)。
1hnmr(600hz,cd3od)δ8.57(s,1h),8.23(s,1h),7.91(s,1h),7.36(s,1h),5.91(s,2h),4.24(d,4h)
lcms:231.2[m+h]+
实施例67:n1-2,5-二氢-1h-吡咯-n5-2,5-二氢-1h-吡咯双胍盐酸盐的合成
利用2,5-二氢-1h-吡咯氰基胍和2,5-二氢-1h-吡咯替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.40g,28.8％)。
1hnmr(600hz,cd3od)δ5.99(s,4h),4.39(m,8h)
lcms:206.2[m+h]+℃
实施例68:n1-1,2,3,6-四氢吡啶-n5-1,2,3,6-四氢吡啶双胍盐酸盐的合成
利用1,2,3,6-四氢吡啶氰基胍和1,2,3,6-四氢吡啶替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.59g,16.3％)。
1hnmr(600hz,cd3od)δ5.97(s,2h),5.75(d,2h),3.98(s,4h),2.25(s,4h)
lcms:234.2[m+h]+
实施例69:n1-(4-甲基)哌啶-n5-(4-氨乙基)苯基双胍盐酸盐的合成
利用4-甲基哌啶氰基胍和4-氨乙基苯胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.06g,16.9％)。
1hnmr(600hz,cd3od)δ7.37(d,2h),7.25(d,2h),4.09(d,2h),3.2(m,2h),3.01(m,4h),1.75(m,3h),1.21(m,2h),0.98(m,3h)
lcms:303.2[m+h]+
实施例70:n1-吡咯烷基-n5-(4-乙酰基)苯基双胍盐酸盐的合成
利用吡咯烷基氰基胍和4-乙酰基苯胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.49g,44.1％)。
1hnmr(600hz,cd3od)δ7.95(d,2h),7.56(d,2h),3.31(d,4h),2.56(s,3h),2.10(d,4h)
lcms:274.2[m+h]+
实施例71:n1-哌啶-n5-(4-吗啉-4-基)苯基双胍盐酸盐的合成
利用哌啶氰基胍和4-吗啉-4-基苯胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.93g,69.1％)。
1hnmr(600hz,cd3od)δ7.22(d,2h),6.96(d,2h),3.83(m,4h),3.50(m,4h),3.12(m,4h),1.69(m,2h),1.63(s,4h)
lcms:331.2[m+h]+
实施例72:n1-吡咯烷基-n5-(4-溴)苯基双胍盐酸盐的合成
利用吡咯烷基氰基胍和4-溴苯胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.91g,73.2％)。
1hnmr(600hz,cd3od)δ7.43(d,2h),7.35(d,2h),3.48(d,4h),2.06(d,4h)
lcms:310.0,312.0[m,m+2]+
实施例73:n1-哌啶-n5-(4-甲氧基)苯基双胍盐酸盐的合成
利用哌啶氰基胍和4-甲氧基苯胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.31g,30.4％)。
1hnmr(600hz,cd3od)δ7.24(d,2h),6.91(d,2h),3.78(s,3),3.50(s,4h),1.69(m,2h),1.62(s,4h)
lcms:276.2[m+h]+
实施例74:n1-哌啶-n5-(2-丙基)苯基双胍盐酸盐的合成
利用哌啶氰基胍和2-丙基苯胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.67g,63.6％)。
1hnmr(600hz,cd3od)δ7.31(m,1h),7.27(m,1h),7.21(m,2h),3.47(m,4h0,2.65(t,2h),1.63(m,8h),0.97(m,3h)
lcms:288.2[m+h]+
实施例75:n1-吡咯烷基-n5-(2-三氟甲基)苯基双胍盐酸盐的合成
利用吡咯烷基氰基胍和2-三氟甲基苯胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.53g,44.4％)。
1hnmr(600hz,cd3od)δ7.70(m,3h),7.60(s,1h),3.04(d,4h),2.08(d,4h)
lcms:300.2[m+h]+
实施例76:n1-吡咯烷基-n5-(2-氯-5-三氟甲基)苯基双胍盐酸盐的合成
利用吡咯烷基氰基胍和2-氯-5-三氟甲基苯胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.36g,32.3％)。
1hnmr(600hz,cd3od)δ7.58(s,1h),7.32(m,2h),3.24(d,4h),2.21(d,4h)
lcms:334.2[m+h]+
实施例77:n1-吡咯烷基-n5-(3-氯-4-氟)苯基双胍盐酸盐的合成
利用吡咯烷基氰基胍和3-氯-4-氟苯胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.72g,54.3％)。
1hnmr(600hz,cd3od)δ7.64(m,1h),7.29(m,1h),7.21(m,1h),3.49(d,4h0,2.07(d,4h)
lcms:284.2[m+h]+
实施例78:n1-吡咯烷基-n5-(2，3-二氯)苯基双胍盐酸盐的合成
利用吡咯烷基氰基胍和2,3-二氯苯胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.74g,60.8％)。
1hnmr(600hz,cd3od)δ7.77(m,1h),7.22(m,1h),7.25(m,1h),3.46(d,4h),2.05(4h)
lcms:300.1[m+h]+
实施例79:n1-吡咯烷基-n5-(4-三氟甲基
利用吡咯烷基氰基胍和4-三氟甲硫基苯胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.94g,71.2％)。
1hnmr(600hz,cd3od)δ7.59(m,4h,3.52(d,4h),2.08(d,4h)lcms:332.2[m+h]+
实施例80:n1-吡咯烷基-n5-(2,6-二氟)苯基双胍盐酸盐的合成
利用吡咯烷基氰基胍和2,6-二氟苯胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.09g,48.0％)。
1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ7.47(s,2h),7.34(m,1h),7.14(t,2h),7.01(s,2h)3.27(d,4h),1.94(d,4h)
lcms:268.2[m+h]+
实施例81:(3-(3-(亚氨基(哌啶-1-基)甲基)胍基)苄基)三苯基氯化磷的合成
利用哌啶氰基胍和(3-氨苄基)三苯基氯化磷替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.01g,5.0％)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.82(m,6h),7.77(m,3h),7.50(m,6h),7.38(m,2h),7.17(m,1h),4.65(s,2h),3.11(t,4h),1.30(m,4h)
lcms:554.2[m+h]+
实施例82:n1-吡咯烷基-n5-甲基-n5-(4-三氟甲氧基)苯基双胍盐酸盐的合成
利用吡咯烷基氰基胍和n-甲基-4-三氟甲氧基苯胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(1.32g,76.7％)。
1hnmr(600mhz,cd3od)δ7.41(d,2h),7.20(d,2h),3.20(d,4h),2.84(s,3h),1.98(d,4h)
lcms:330.1[m+h]+
实施例83:n1-吡咯烷基-n5-(4-苯氧基)苯基双胍盐酸盐的合成
利用吡咯烷基氰基胍和4-苯氧基苯胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.09g,8.3％)。
1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.31(m,4h),7.03(m,1h),6.89(m,4h),3.43(d,4h),1.98(d,4h)
lcms:324.2[m+h]+
实施例84:n1,n1-二甲基-n5-(4-三氟甲氧基)苯基双胍盐酸盐的合成
利用4-三氟甲氧基苯胺替代实施例1中的哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.30g,34.5％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ7.41(d,j＝8hz,2h),7.20(d,j＝8hz,2h),3.20(s,6h)
lcms:290.1[m+h]+
实施例85:n1,n1-二甲基-n5-甲基-n5-(4-三氟甲氧基)苯基双胍盐酸盐的合成
利用n-甲基-4-三氟甲氧基苯胺替代实施例1中的哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.70g,77.0％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ7.39(d,j＝8hz,2h),7.18(d,j＝8hz,2h),3.23(s,6h),2.86(s,3h)
lcms:304.2[m+h]+
实施例86:n1-2-(苯并[d][1,3]二氧环戊烯-5-基)乙基-n5-噻吩乙基双胍盐酸盐的合成
利用2-(苯并[d][1,3]二氧环戊烯-5-基)乙基氰基胍和乙基噻吩替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.09g,10.0％)。
1hnmr(600hz,cd3od)δ6.91(m,3h),6.70(m,3h),5.83(s,2h),3.10(m,4h),2.99(m,2h),2.70(m,2h)
lcms:360.1[m+h]+
实施例87:n1-(n-乙酰基)哌嗪-n5-(4-三氟甲氧基)苯基双胍盐酸盐的合成
利用n-乙酰基哌嗪氰基胍和4-三氟甲氧基苯胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.40g,40.6％)。
1hnmr(600mhz,cd3od)δ7.47(d,2h),7.23(d,2h),3.69(m,3h),3.79(m,4h),2.13(s,4h)
lcms:373.1[m+h]+
实施例88:n1-2-(苯并[d][1,3]二氧环戊烯-5-基)乙基-n5-丁基双胍盐酸盐的合成
利用2-(苯并[d][1,3]二氧环戊烯-5-基)乙基氰基胍和1-丁基胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.01g,22.0％)。
1hnmr(600hz,cd3od)δ6.70(m,3h),5.83(s,2h),3.10(t,4h),2.99(m,2h),2.70(t,2h),1.5(m,2h),0.99(m,3h)
lcms:306.2[m+h]+
实施例89:n1-2-(苯并[d][1,3]二氧环戊烯-5-基)乙基-n5-苯乙基双胍盐酸盐的合成
利用2-(苯并[d][1,3]二氧环戊烯-5-基)乙基氰基胍和乙基苯替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.50g,28.0％)。
1hnmr(600hz,cd3od)δ7.21(m,5h),6.78(m,3h),5.99(s,2h),3.13(t,4h),2.99(m,2h),2.87(t,2h)
lcms:354.2[m+h]+
实施例90:n1-(4,4-二氟)哌啶-n5-(3,4-二氯)苯基双胍盐酸盐的合成
利用4,4-二氟哌啶氰基胍和3,4-二氯苯胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.20g,50.0％)。
实施例91:n1-(4,4-二氟)哌啶-n5-(5,6,7,8-四氢萘基)双胍盐酸盐的合成
利用4,4-二氟哌啶氰基胍和5,6,7,8-四氢萘基-2-胺替代实施例1中的n,n-二甲基氰基胍和哌啶，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.30g,60.0％)。
实施例92:n1-丁基-n2-环庚基双胍盐酸盐的合成
室温下，将1-丁基-3-环庚基硫脲(4.1g,18.0mmol)溶解在乙醇(150ml)溶液中。加入氧化汞(7.8g,30.1mmol)和胍盐酸盐(5.1g,54.0mmol)，回流搅拌15小时。过滤反应混合物，减压浓缩后，在二氯甲烷:甲醇＝9:1的条件下，利用层析法分离提纯，得到白色固体的目标化合物(2.00g,38.0％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ3.55(m,1h),3.01(m,2h),1.77(m,2h),1.58(s,2h),1.49(m,8h),1.37(m,2h),1.28(m,2h),0.84(m,3h)
lcms:254.4[m+h]+
实施例93:n1,n1-二甲基-n2-(4-氟)苄基-n5-哌啶双胍盐酸盐的合成
利用1-(1,1-二甲基)-3-(4-氟)苄基硫脲和哌啶胍替代实施例92中的1-丁基-3-环庚基硫脲和胍盐酸盐，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.15g,42.3％)。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.34(m,1h),6.96(m,2h),3.57(s,2h),2.84(m,6h),1.64(m,4h),1.42(m,4h),1,19(m,2h)
lcms:306.1[m+h]+
实施例94:n1-苯基-n2-苯乙基双胍盐酸盐的合成
利用1-苯基-3-苯乙基硫脲替代实施例92中的1-丁基-3-环庚基硫脲，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.02g,2.0％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ7.32(m,7h),7.17(d,j＝8.4hz,2h),7.17(t,j＝8.4hz,1h),3.38(m,2h),2.86(t,j＝7.2hz,2h)
lcms:282.1[m+h]+
实施例95:n1-苯乙基-n2-(4-溴)苯基双胍盐酸盐的合成
利用1-苯乙基-3-(4-溴)苯基硫脲替代实施例92中的1-丁基-3-环庚基硫脲，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.15g,31.5％)。
1hnmr(400mhz,dmso)δ8.01(s,1h),7.86(d,j＝7.6hz,1h),7.46(d,j＝7.6hz,1h),7.32(t,j＝7.6hz,2h),7.23(m,3h),7.14(t,j＝7.6hz,1h),3.44(m,2h),2.77(t,j＝7.2hz,2h)
lcms:360.0[m+h]+
实施例96:n1-苄基-n2-甲基-n5,n5-二甲基双胍盐酸盐的合成
利用1-苄基-3-甲基硫脲和n,n-二甲基胍替代实施例92中的1-丁基-3-环庚基硫脲和胍盐酸盐，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.03g,2.0％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ7.35(d,j＝7.2hz,2h),7.29(t,j＝7.2hz,2h),7.20(t,j＝7.2hz,1h),4.52(s,2h),3.45(s,3h),3.29(s,3h),2.97(s,6h)
lcms:234.1[m+h]+
实施例97:n1-苯乙基-n2-甲基-n5,n5-二甲基双胍盐酸盐的合成
利用1-苯乙基-3-甲基硫脲和n,n-二甲基胍替代实施例92中的1-丁基-3-环庚基硫脲和胍盐酸盐，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.35g,24.8％)。
1hnmr(600mhz,cd3od)δ7.28(m,2h),7.20(m,3h),3.53(m,2h),3.30(m,8h),3.13(s,3h),
lcms:248.1[m+h]+
实施例98:n1-(4-氯)苄基-n2-环庚基双胍盐酸盐的合成
利用1-(4-氯)苄基-3-环庚基硫脲替代实施例92中的1-丁基-3-环庚基硫脲，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.18g,27.0％)。
1hnmr(400mhz,dmso)δ7.37(q,j＝7.2hz,4h),4.26(s,2h),3.53(m,1h),1.48(m,12h)
lcms:322.2[m+h]+
实施例99:n1-哌啶-n2-(2-噻吩-2-基)乙基双胍盐酸盐
利用1-哌啶-3-噻吩乙基硫脲替代实施例92中的1-丁基-3-环庚基硫脲，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.06g,22.0％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ7.36(d,j＝7.8hz,1h),6.97(d,j＝7.8hz,1h),6.89(m,1h),3.29(m,4h),3.04(m,4h),1.57(m,6h)
lcms:280.2[m+h]+
实施例100:n1-(苯并[d][1,3]二氧环戊烯-5-基)甲基-n2-乙基双胍盐酸盐的合成
利用1-(苯并[d][1,3]二氧环戊烯-5-基)甲基-3-乙基硫脲替代实施例92中的1-丁基-3-环庚基硫脲，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.33g,34.0％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ6.91(s,1h),6.86(d,j＝7.8hz,1h),6.78(m,1h),5.99(s,2h),3.11(m,2h),1.09(t,j＝7.2hz,3h)
lcms:264.1[m+h]+
实施例101:n1-2-(苯并[d][1,3]二氧环戊烯-5-基)乙基-n2-乙基双胍盐酸盐的合成
利用1-(2-(苯并[d][1,3]二氧环戊烯-5-基)乙基)-3-乙基硫脲替代实施例92中的1-丁基-3-环庚基硫脲，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.17g,48.0％)。
1hnmr(600hz,cd3od)δ6.75(m,2h),6.69(m,1h),4.85(s,2h),3.39(t,2h),3.20(q,2h),2.77(t,2h),1.15(t,3h)
lcms:278.1[m+h]+
实施例102:n1-2-(苯并[d][1,3]二氧环戊烯-5-基)乙基-n2-甲基双胍盐酸盐的合成
利用1-(2-(苯并[d][1,3]二氧环戊烯-5-基)乙基)-3-甲基硫脲替代实施例92中的1-丁基-3-环庚基硫脲，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.12g,30.1％)。
1hnmr(600hz,dmso-d6)δ6.79(m,2h),6.64(m,1h),5.91(s,2h),3.24(s,3h),2.66(s,4h)
lcms:264.2[m+h]+
实施例103:n1-(2-噻吩-2-基)乙基-n2-苯乙基双胍盐酸盐的合成
利用1-噻吩乙基-3-苯乙基硫脲替代实施例92中的1-丁基-3-环庚基硫脲，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.58g,95.1％)。
1hnmr(600hz,cd3od)δ7.42(m,5h),6.70(m,3h),3.10(m,4h),2.90(m,4h)
lcms:360.1[m+h]+
实施例104:n1-(2-噻吩-2-基)乙基-n2-2-(苯并[d][1,3]二氧环戊烯-5-基)乙基双胍盐酸盐的合成
利用1-噻吩乙基-3-(2-(苯并[d][1,3]二氧环戊烯-5-基)乙基)硫脲替代实施例92中的1-丁基-3-环庚基硫脲，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.06g,26.7％)。
1hnmr(600hz,cd3od)δ7.01(m,1h),6.98(m,2h),6.70(m,3h),5.83(s,2h),3.10(m,4h),2.99(m,2h),2.70(m,2h)
lcms:316.2[m+h]+
实施例105:n1-(4-三氟甲氧基)苯基-n2-甲基-n5-吡咯烷基双胍盐酸盐的合成
利用1-(4-三氟甲氧基)苯基-3-甲基硫脲和吡咯烷基胍替代实施例92中的1-丁基-3-环庚基硫脲和胍盐酸盐，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.04g,8.6％)。
1hnmr(600mhz,cd3od)δ7.32(d,2h),7.25(d,2h),3.20(d,4h),2.98(s,3h),1.99(d,4h)
lcms:330.1[m+h]+
实施例106:n1-甲基-n1-(4-三氟甲氧基)苯基-n2-甲基-n5-吡咯烷基双胍盐酸盐的合成
利用1-(n-甲基-4-三氟甲氧基)苯基-3-甲基硫脲和吡咯烷基胍替代实施例92中的1-丁基-3-环庚基硫脲和胍盐酸盐，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.01g,5.6％)。
1hnmr(600mhz,cd3od)δ7.40(d,2h),7.34(d,2h),3.34(s,3h),3.30(m,4h),3.20(s,3h),1.86(s,4h)
lcms:344.1[m+h]+
实施例107:n1-(苯并[d][1,3]二氧环戊烯-5-基)甲基-n2-环戊基双胍盐酸盐的合成
利用1-(苯并[d][1,3]二氧环戊烯-5-基)甲基-3-环戊基硫脲替代实施例92中的1-丁基-3-环庚基硫脲，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.65g,53.3％)。
1hnmr(600mhz,cd3od)δ6.93(m,1h),6.88(m,1h),6.83(m,1h),5.98(s,2h),4.51(s,2h),3.34(s,1h),2.12(s,2h),1.80(s,2h),1.66(s,4h)
lcms:304.4[m+h]+
实施例108:n1-甲基双胍盐酸盐的合成
室温下，将甲胺盐酸盐(1.3g,19.84mmol)溶解在正丁醇(30ml)溶液中。加入氰基胍(1.68g,19.98mmol)，回流搅拌15小时。减压浓缩反应混合物后，在二氯甲烷:甲醇＝9:1的条件下，利用层析法分离提纯，得到白色固体的目标化合物(0.90g,61.0％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ2.86(s,3h)
lcms:116.1[m+h]+
实施例109:n1-己基双胍盐酸盐的合成
利用1-正己胺替代实施例109中的甲胺盐酸盐，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.60g,23.0％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ3.24(q,j＝6.6hz,2h),1.52(m,2h),1.31(m,6h),0.85(t,j＝6.6hz,3h)
lcms:186.2[m+h]+
实施例110:n1-(4-氯)苯基双胍盐酸盐的合成
利用4-氯苯胺替代实施例109中的甲胺盐酸盐，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.75g,30.0％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ7.42(d,j＝8.4hz,2h),7.30(d,j＝8.4hz,2h)
lcms:212.0[m+h]+
实施例111:n1-(2-丙烯)双胍盐酸盐的合成
利用2-丙烯胺替代实施例109中的甲胺盐酸盐，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.52g,24.0％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ5.75(m,1h),5.17(d,j＝16.8hz,2h),3.70(m,2h)
lcms:142.2[m+h]+
实施例112:n1-(苯并[d][1,3]二氧环戊烯-5-基)甲基双胍盐酸盐的合成
利用(苯并[d][1,3]二氧环戊烯-5-基)甲烷胺替代实施例109中的甲胺盐酸盐，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.90g,18.4％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ7.00(s,1h),6.68(s,2h),5.97(s,2h),4.36(s,2h)
lcms:236.0[m+h]+
实施例113:n1-苯基双胍盐酸盐的合成
利用苯胺替代实施例109中的甲胺盐酸盐，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(1.51g,71.4％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ7.33(m,2h),7.25(m,2h),6.99(m,1h)
lcms:178.2[m+h]+
实施例114:n1-丙基双胍盐酸盐的合成
利用1-丙基胺替代实施例109中的甲胺盐酸盐，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(1.91g,53.3％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ3.01(m,2h),1.43(m,2h),0.84(m,3h)
lcms:144.3[m+h]+
实施例115:n1,n1-二异丙基双胍盐酸盐的合成
利用n,n-二异丙基胺替代实施例109中的甲胺盐酸盐，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(1.62g,36.6％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ3.27(m,2h),1.19(m,12h)
lcms:186.2[m+h]+
实施例116:n1-(4-溴)苯基双胍盐酸盐的合成
利用4-溴苯胺替代实施例109中的甲胺盐酸盐，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(1.91g,74.6％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ7.45(m,2h),7.35(m,2h)
lcms:257.1[m+h]+
实施例117:n1-(4-乙酰基)苯基双胍盐酸盐的合成
利用4-乙酰基苯胺替代实施例109中的甲胺盐酸盐，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.61g,27.8％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ7.88(d,j＝8.4hz,2h),7.52(d,j＝8.4hz,2h),2.50(s,3h)
lcms:220.2[m+h]+
实施例118:n1-吗啉-4-基双胍盐酸盐的合成
利用4-基-吗啉替代实施例109中的甲胺盐酸盐，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(1.36g,79.5％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ3.58(m,4h),3.43(m,4h)
lcms:172.1[m+h]+
实施例119:n1-(2-三氟甲基)苯基双胍盐酸盐的合成
利用2-三氟甲基苯胺替代实施例109中的甲胺盐酸盐，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.05g,2.0％)。
1hnmr(400mhz,dmso)δ8.17(s,1h),8.03(d,j＝8hz,1h),7.53(t,j＝8hz,2h),7.79(d,j＝8hz,1h)
lcms:246.0[m+h]+
实施例120:n1-(4-甲氧基)苯基双胍盐酸盐的合成
利用4-甲氧基苯胺替代实施例109中的甲胺盐酸盐，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(1.85g,89.3％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ7.23(d,j＝7.2hz,2h),6.87(d,j＝7.2hz,2h),3.70(s,3h)
lcms:208.1[m+h]+
实施例121:n1-(2-丙基)苯基双胍盐酸盐的合成
利用2-丙基苯胺替代实施例109中的甲胺盐酸盐，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.75g,25.0％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ7.16(m,4h),2.59(m,2h),1.55(m,2h),0.93(m,3h)
lcms:220.2[m+h]+
实施例122:n1-(4-吗啉-4-基)苯基双胍盐酸盐的合成
利用4-吗啉-4-基苯胺替代实施例109中的甲胺盐酸盐，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.96g,36.6％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ7.18(d,j＝8.4hz,2h),6.88(d,j＝8.4hz),3.71(m,4h),3.03(m,4h)
lcms:263.1[m+h]+
实施例123:n1-哌啶双胍盐酸盐的合成
利用哌啶替代实施例109中的甲胺盐酸盐，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.20g,8.0％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ3.42(m,4h),1.57(m,2h),1.49(m,4h)
lcms:170.2[m+h]+
实施例124:n1-苄基双胍盐酸盐的合成
利用苄基胺替代实施例109中的甲胺盐酸盐，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.70g,20.0％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ7.33(m,5h),4.35(d,j＝6hz,2h)
lcms:192.3[m+h]+
实施例125:n1-4-(n-乙酰氨基)苯基双胍盐酸盐的合成
利用4-(n-乙酰氨基)苯胺替代实施例109中的甲胺盐酸盐，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(1.97g,61.0％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ7.46(m,2h),6.97(m,2h),1.97(s,3h)
lcms:235.0[m+h]+
实施例126:n1-吡咯烷基双胍盐酸盐的合成
利用吡咯烷替代实施例109中的甲胺盐酸盐，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.42g,27.0％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ3.31(m,4h),1.87(m,4h)
lcms:156.2[m+h]+
实施例127:n1-4-(吡啶-2-基)哌嗪双胍盐酸盐的合成
利用1-(吡啶-2-基)哌嗪替代实施例109中的甲胺盐酸盐，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(1.74g,51.0％)。
1hnmr(600mhz,d2o)δ7.95(d,j＝7.8hz,1h),7.55(t,j＝7.8hz,1h),6.76(d,j＝7.8hz,1h),6.69(t,j＝7.8hz,1h),3.54(m,4h),3.43(m,4h)
lcms:248.3[m+h]+
实施例128:n1-(4-三氟甲基)苯基双胍盐酸盐的合成
利用4-三氟甲基苯胺替代实施例109中的甲胺盐酸盐，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(1.27g,38.0％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ7.60(q,j＝8.4hz,4h)
lcms:246.0[m+h]+
实施例129:n1-(4-氯)苄基双胍盐酸盐的合成
利用4-氯苄基胺替代实施例109中的甲胺盐酸盐，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.39g,12.0％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ7.41(q,j＝7.8hz,4h),4.36(d,j＝4.8hz,2h)
lcms:226.0[m+h]+
实施例130:n1,n1-二苄基双胍盐酸盐的合成
利用n,n-二苄基胺替代实施例109中的甲胺盐酸盐，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.17g,4.0％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ7.35(t,j＝7.8hz,4h),7.30(d,j＝7.8hz,2h),7.26(d,j＝7.8hz,4h),4.54(s,4h)
lcms:282.3[m+h]+
实施例131:n1-(4-甲氧基)苄基双胍盐酸盐的合成
利用4-甲氧基苄基胺替代实施例109中的甲胺盐酸盐，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.28g,9.0％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ7.24(d,j＝7.8hz,2h),6.90(d,j＝7.8hz,2h),4.29(d,j＝6hz,2h)
lcms:220.0[m+h]+
实施例132:n1-(4-氟)苄基双胍盐酸盐的合成
利用4-氟苄基胺替代实施例109中的甲胺盐酸盐，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.17g,6.0％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ7.36(m,2h),7.17(m,2h),4.32(d,j＝6hz,2h)
lcms:210.0[m+h]+
实施例133:n1,n1-二己基双胍盐酸盐的合成
利用n,n-二己基胺替代实施例109中的甲胺盐酸盐，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.73g,30.0％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ2.82(t,j＝7.8hz,4h),1.58(m,4h),1.29(m,12h),0.86(t,j＝7.8hz,6h)
lcms:270.2[m+h]+
实施例134:n1-甲基-n1-丁基双胍盐酸盐的合成
利用n-甲基-n-丁基胺替代实施例109中的甲胺盐酸盐，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.71g,34.3％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ3.27(t,j＝7.2hz,2h),2.86(s,3h),1.43(m,2h),1.22(m,2h),0.84(t,j＝7.2hz,3h)
lcms:172.1[m+h]+
实施例135:n1-甲基-n1-环己基双胍盐酸盐的合成
利用n-甲基-n-环己基胺替代实施例109中的甲胺盐酸盐，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.08g,5.0％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ2.46(m,1h),1.70(m,2h),1.53(m,3h),1.42(m,2h),1.22(m,2h),1.04(m,1h)
lcms:198.1[m+h]+
实施例136:n1,n1-二环己基双胍盐酸盐的合成
利用n,n-二环己基胺替代实施例109中的甲胺盐酸盐，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(2.32g,70.0％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ3.03(m,2h),1.96(m,4h),1.71(m,4h),1.57(m,2h),1.26(m,8h),1.05(m,2h)
lcms:266.1[m+h]+
实施例137:n1-(4-氯)苯乙基双胍盐酸盐的合成
利用4-氯苯乙基胺替代实施例109中的甲胺盐酸盐，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.37g,13.0％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ7.37(s,4h),3.47(s,2h),2.85(s,2h)
lcms:240.1[m+h]+
实施例138:n1-(4-羟基)苯乙基双胍盐酸盐的合成
利用4-羟基苯乙基胺替代实施例109中的甲胺盐酸盐，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.15g,10.0％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ7.07(d,j＝8.4hz,2h),6.71(d,j＝8.4hz,2h),3.38(s,2h),2.72(s,2h)
lcms:222.2[m+h]+
实施例139:n1-环己亚胺双胍盐酸盐的合成
利用环己亚胺替代实施例109中的甲胺盐酸盐，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.18g,8.0％)。
1hnmr(400mhz,dmso)δ3.44(m,4h),1.64(m,4h),1.49(m,4h)
lcms:184.2[m+h]+
实施例140:n1-(4-三氟甲氧基)苯基双胍盐酸盐的合成
利用4-三氟甲氧基苯胺替代实施例109中的甲胺盐酸盐，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.06g,15.0％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ7.46(d,j＝8.4hz,2h),7.31(d,j＝8.4hz,2h)
lcms:262.1[m+h]+
实施例141:n1-(4-三氟甲基)苄基双胍盐酸盐的合成
利用4-三氟甲基苯胺替代实施例109中的甲胺盐酸盐，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.02g,6.0％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ7.71(d,j＝8.4hz,2h),7.52(d,j＝8.4hz,2h),4.49(s,2h)
lcms:260.0[m+h]+
实施例142:n1-(4-三氟甲氧基)苄基双胍盐酸盐的合成
利用4-三氟甲氧基苄基胺替代实施例109中的甲胺盐酸盐，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.01g,6.0％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ7.51(d,j＝8.4hz,2h),7.32(d,j＝8.4hz,2h),4.39(s,2h)
lcms:276.1[m+h]+
实施例143:n1-2-(苯并[d][1,3]二氧环戊烯-5-基)乙基双胍盐酸盐的合成
利用2-(苯并[d][1,3]二氧环戊烯-5-基)乙烷胺替代实施例109中的甲胺盐酸盐，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.03g,40.0％)。
1hnmr(600hz,cd3od)δ6.78(m,3h),5.93(s,2h),3.13(t,2h),2.87(t,2h)
lcms:250.1[m+h]+
实施例144:n1-(呋喃-2-基)甲基双胍盐酸盐的合成
利用呋喃-2-基甲烷胺替代实施例109中的甲胺盐酸盐，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(7.70g,22.0％)。
1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ7.87(m,1h),7.55(s,1h),7.15(m,4h),6.35(m,1h),4.32(s,2h)
lcms:182.0[m+h]+
实施例145:n1-(2-噻吩-2-基)乙基双胍盐酸盐的合成
利用噻吩乙基胺替代实施例109中的甲胺盐酸盐，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(10.21g,35.0％)。
1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ9.73(s,1h),9.28(s,2h),8.62(s,3h),7.34(m,1h),6.94(m,1h),6.92(m,1h),3.52(s,2h),3.08(s,2h)
lcms:212.0[m+h]+
实施例146:n1-(2-氟-4-羟基)苄基双胍盐酸盐的合成
利用2-氟-4-羟基苄基胺替代实施例109中的甲胺盐酸盐，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.01g,12.2％)。
1hnmr(600mhz,cd3od)δ7.19(m,1h),6.58(m,1h),6.50(m,1h),4.34(s,2h)
lcms:226.1[m+h]+
实施例147:n1-(4-氟)苯基丙基双胍盐酸盐的合成
利用3-(4-氟苯基)丙烷-1-胺替代实施例109中的甲胺盐酸盐，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.01g,22.0％)。
1hnmr(600mhz,cd3od)δ7.23(m,2h),7.01(m,2h),3.18(t,2h),2.68(t,2h),1.88(q,2h)
lcms:238.2[m+h]+
实施例148:n1-(4-甲氧基)苯基丙基双胍盐酸盐的合成
利用3-(4-甲氧基苯基)丙烷-1-胺替代实施例109中的甲胺盐酸盐，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.09g,10.0％)。
1hnmr(600mhz,cd3od)δ7.14(d,2h),6.85(d,2h),3.18(s,2h),2.57(s,2h),2.50(s,3h),1.98(s,2h)
lcms:250.1[m+h]+
实施例149:n1-(2-碘)苄基双胍盐酸盐的合成
利用2-碘代苄基胺替代实施例109中的甲胺盐酸盐，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.10g,33.0％)。
1hnmr(600mhz,cd3od)δ7.88(m,1h),7.43(s,1h),7.40(s,1h)7.06(s,1h),4.33(s,2h)
lcms:318.0[m+h]+
实施例150:n1-(3-碘)苄基双胍盐酸盐的合成
利用3-碘代苄基胺替代实施例109中的甲胺盐酸盐，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.11g,25.5％)。
1hnmr(600mhz,cd3od)δ7.78(s,1h),7.67(s,1h),7.19(s,1h),7.18(s,1h),4.45(s,2h)
lcms:318.0[m+h]+
实施例151:n-(6,6-二甲基-4-氧-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酰亚胺酰胺盐酸盐的合成
室温下，将3-氨基-3-甲基丁酸乙酯盐酸盐(0.20g,1.12mmol)在乙醇(20ml)溶液中溶解，加入哌啶氰基胍(0.17g,1.12mmol)，回流搅拌15小时。减压浓缩反应混合物后，在二氯甲烷:甲醇＝9:1的条件下，利用层析法分离提纯，得到白色固体的目标化合物(0.32g,10.0％)。
1hnmr(600mhz,cd3od)δ3.16(m,4h),2.51(m,2h),1.58(m,6h),1.29(s,6h)
lcms:252.2[m+h]+
实施例152:1-(6,6-二甲基-4-氧-1,4,5,6-四氢嘧啶-3-基)胍盐酸盐的合成
利用氰基胍替代实施例151中的哌啶氰基胍，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.02g,11.0％)。
1hnmr(600mhz,cd3od)δ2.51(m,2h),1.29(s,6h)
lcms:184.2[m+h]+
实施例153:n-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酰亚胺酰胺盐酸盐的合成
利用哌啶-1-碳酰亚胺基乙腈和1,3-丙二胺替代实施例151中的哌啶氰基胍和3-氨基-3-甲基丁酸乙酯盐酸盐，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.01g,6.0％)。
1hnmr(600mhz,cd3od)δ3.15(m,4h),3.04(m,4h),1.73(m,4h),1.64(m,4h)
lcms:210.2[m+h]+
实施例154:n-(6-甲基-4-氧-1,4,5,6-四氢嘧啶-2基)哌啶-1-甲酰亚胺酰胺盐酸盐的合成
利用3-氨基丁酸乙酯盐酸盐替代实施例151中的3-氨基-3-甲基丁酸乙酯盐酸盐，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.01g,5.0％)。
1hnmr(600mhz,cd3od)δ3.14(m,4h),3.00(m,1h),2.51(m,2h),1.58(m,6h),1.29(s,3h)
lcms:238.1[m+h]+
实施例155:n-(5-甲基-4-氧-1,4,5,6-四氢嘧啶-2基)哌啶-1-甲酰亚胺酰胺盐酸盐的合成
利用3-氨基-2-甲基丁酸乙酯盐酸盐替代实施例151中的3-氨基-3-甲基丁酸乙酯盐酸盐，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.01g,5.0％)。
1hnmr(600mhz,cd3od)δ3.13(m,4h),3.01(m,2h),2.50(m,1h),1.58(m,6h),1.29(s,3h)
lcms:238.1[m+h]+
实施例156:n-(4-氧-1,4,5,6-四氢嘧啶-2基)哌啶-1-甲酰亚胺酰胺盐酸盐的合成
利用3-丙氨酸乙酯盐酸盐替代实施例151中的3-氨基-3-甲基丁酸乙酯盐酸盐，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.04g,10.0％)。
1hnmr(600mhz,cd3od)δ3.15(m,4h),3.03(m,2h),2.52(m,2h),1.58(m,6h)
lcms:224.2[m+h]+
实施例157:n-(6-环丙基-4-氧-1,4,5,6-四氢嘧啶-2基)哌啶-1-甲酰亚胺酰胺盐酸盐的合成
利用3-氨基-3-环丙基丙酸乙酯盐酸盐替代实施例151中的3-氨基-3-甲基丁酸乙酯盐酸盐，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.12g,8.0％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ3.73(m,1h),3.48(m,4h),2.76(m,1h),2.43(m,1h),1.68(m,6h),1.52(m,1h),0.90(m,4h)
lcms:264.2[m+h]+
实施例158:n-(5-甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶-2基)哌啶-1-甲酰亚胺酰胺盐酸盐的合成
利用哌啶-1-碳酰亚胺基乙腈和2-甲基-1,3-丙二胺替代实施例151中的哌啶氰基胍和3-氨基-3-甲基丁酸乙酯盐酸盐，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.01g,3.0％)。
1hnmr(600mhz,cd3od)δ3.49(m,8h),1.67(m,6h),1.59(m,1h),0.98(m,3h)
lcms:224.2[m+h]+
实施例159:n-(6-异丙基-4-氧-1,4,5,6-四氢嘧啶-2基)哌啶-1-甲酰亚胺酰胺盐酸盐的合成
利用3-氨基-4-甲基戊酸乙酯盐酸盐替代实施例151中的3-氨基-3-甲基丁酸乙酯盐酸盐，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.02g,3.0％)。
1hnmr(600mhz,cd3od)δ3.72(m,1h),3.49(m,4h),2.74(m,1h),2.41(m,1h),1.67(m,6h),1.53(m,1h),0.92(m,6h)
lcms:266.2[m+h]+
实施例160:1-(5-甲基-4-氧-1,4,5,6-四氢嘧啶-3-基)胍盐酸盐的合成
利用氰基胍和3-氨基-2-甲基丁酸乙酯盐酸盐替代实施例151中的哌啶氰基胍和3-氨基-3-甲基丁酸乙酯盐酸盐，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.02g,4.0％)。
1hnmr(600mhz,cd3od)δ3.02(m,2h),2.52(m,1h),1.29(s,3h)
lcms:170.2[m+h]+
实施例161:n-(6-异丁基-4-氧-1,4,5,6-四氢嘧啶-2基)哌啶-1-甲酰亚胺酰胺盐酸盐的合成
利用3-氨基-5-甲基己酸乙酯盐酸盐替代实施例151中的3-氨基-3-甲基丁酸乙酯盐酸盐，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.10g,8.0％)。
1hnmr(600mhz,cd3od)δ3.72(m,1h),3.49(m,4h),2.74(m,1h),2.41(m,1h),1.67(m,7h),1.53(m,1h),1.35(m,1h),0.92(m,6h)
lcms:266.2[m+h]+
实施例162:n-(4-甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酰亚胺酰胺盐酸盐的合成
利用哌啶-1-碳酰亚胺基乙腈和1,3-丁二胺替代实施例151中的哌啶氰基胍和3-氨基-3-甲基丁酸乙酯盐酸盐，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.01g,2.0％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ3.43(m,7h),1.65(m,6h),1.56(m,2h),0.99(m,3h)
lcms:224.1[m+h]+
实施例163:n-(6-丙基-4-氧-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酰亚胺酰胺盐酸盐的合成
利用3-氨基己酸乙酯盐酸盐替代实施例151中的3-氨基-3-甲基丁酸乙酯盐酸盐，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.01g,2.0％)。
1hnmr(600mhz,cd3od)δ3.73(m,1h),3.50(m,4h),2.72(m,1h),2.40(m,1h),1.68(m,8h),1.50(m,1h),1.33(m,1h),0.95(m,3h)
lcms:266.2[m+h]+
实施例164:1-(6-甲基-4-氧-1,4,5,6-四氢嘧啶-3-基)胍盐酸盐的合成
利用氰基胍和3-氨基丁酸乙酯盐酸盐替代实施例151中的哌啶氰基胍和3-氨基-3-甲基丁酸乙酯盐酸盐，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.02g,4.0％)。
1hnmr(600mhz,cd3od)δ3.00(m,1h),2.51(m,2h),1.29(s,3h)
lcms:170.1[m+h]+
实施例165:n-(4-乙基-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酰亚胺酰胺盐酸盐的合成
利用3,5-戊二胺替代实施例151中的3-氨基-3-甲基丁酸乙酯盐酸盐，通过相同的方法得到白色固体的目标化合物(0.01g,5.0％)。
1hnmr(600mhz,cd3od)δ3.45(m,7h),1.66(m,6h),1.58(m,2h),1.36(m,2h),0.99(m,3h)
lcms:238.2[m+h]+
[实验例]
根据下述实验例记载的方法评价根据本发明实施例中的方法合成的化合物的癌细胞增殖抑制效果。
实验例1：测定癌细胞增殖抑制效果
使用来源于人类大肠癌的hct116细胞(购自：韩国细胞银行)，使用mtt(3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐)试剂，测定抑制细胞生长达到50％的浓度(细胞生长抑制浓度，ic50)，确定双胍衍生物的癌细胞增殖抑制效果。
将hct116细胞加入96孔板中，使其在含有10％小牛血清的rpmi-1640培养基中细胞数分别达到约5000个，培养16小时。之后，为了计算各化合物的ic50值，分别利用100mmpbs储备液将化合物配制为10mm,1mm,200um,40um,8um,1.6um,0.32um和0.064um的浓度；利用50mmpbs，etoh储备液将化合物配制为1mm,200um,40um,8um,1.6um,0.32um和0.064um的浓度；利用50mmdmso储备液将化合物配制为100um,25um,6.25um,1.56um,0.39um,0.10um和0.02um的浓度，用以处理上述培养液后培养48小时。为了确定化合物处理后存活的细胞，在培养液中添加mtt，再培养2小时。用二甲亚砜溶解生成的甲臜晶体(formazanecrystal)后，在560nm测定溶液的吸光度。培养48小时后，经根据实施例中合成的化合物处理的孔板中存活的细胞个数与未经化合物处理的孔板中培养的细胞个数的比值表示与各处理浓度有关的细胞存活率(％)。利用细胞存活率绘制细胞存活率曲线图，计算抑制生长达到50％的化合物的浓度(ic50)值，确定癌细胞增殖抑制效果。
根据下述实验例记载的方法评价根据本发明实施例中的方法合成的化合物的耗氧率和细胞外酸化率。
实验例2：测定耗氧率(ocr)和细胞外酸化率(ecar)抑制效果
双胍类药物抑制氧化磷酸化从而表现出抗癌效果，因此测定与化合物有关的耗氧率和细胞外酸化率等细胞代谢作用。利用化合物处理肺癌细胞系a549细胞系(购自美国模式培养物保藏中心，atcc)后，测定细胞的ocr和细胞外ecar，筛选比苯乙双胍更有效果的化合物。
以5×103个细胞的细胞数在含rpmi1640培养基的xf96细胞培养板上铺设细胞，在37℃，5％co2条件下培养，使其贴壁24小时。
24小时后，用10μm的药物处理2小时，利用prepstation，用xf分析用培养基(15mmd-葡萄糖,15mm丙酮酸钠,4mml-谷氨酰胺ph7.4)洗涤除去现有的培养基，再进行药物处理，在prepstation内，在37℃，无co2的条件下培养1小时。在prepstation内培养期间，校准传感器盒1小时后，放入有细胞的板，分析ocr和ecar。
将作为标准药物的苯乙双胍的ocr和ecar测定值计为100％，将对照组的上述测定值计为0％，用以计算化合物的ocr和ecar测定值，筛选比苯乙双胍效果更好的化合物。将初次筛选的化合物中比苯乙双胍更优秀的化合物以0,0.5,1,5,10和20μm的浓度处理，以测定各浓度的反应活性。
癌细胞生长抑制效果的结果如下表1所示。
【表1】