本发明涉及一种有机合成方法，特别涉及一种合成2-(4-氟苯基)噻吩的方法。
背景技术：
：卡格列净是一种治疗糖尿病的药物，其治疗Ⅱ型糖尿病的临床表现突出，结构式如下：其中，2-(4-氟苯基)噻吩是合成卡格列净的重要中间体。2-(4-氟苯基)噻吩，分子式C10H7FS，分子量178.23，常温状态下为类白色粉末状固体，结构式如下：在2-(4-氟苯基)噻吩的现有制备方法中，存在反应原料难以获得、反应条件苛刻、能耗大、成本高、收率低，纯化困难等缺陷。为克服上述工艺的缺点和不足，需要新的合成2-(4-氟苯基)噻吩的方法。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种合成2-(4-氟苯基)噻吩的方法，其操作工艺简单、生产周期短、条件温和、副反应少、收率高，所得产品纯度高。为实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：一种合成2-(4-氟苯基)噻吩的方法，包括以下步骤：1)4-氟苯硼酸的制备：将作为物料1的4-氟苯基溴化镁溶液和作为物料2的硼酸酯溶液分别预保温至反应温度后按照4-氟苯基溴化镁和硼酸酯的摩尔比为1:1.0～1:2.5的方式进行混合，在-10℃～20℃的条件下进行反应，之后再进行淬灭和后处理得到4-氟苯硼酸；2)2-(4-氟苯基)噻吩的制备：将4-氟苯硼酸和2-溴噻吩、Pd催化剂加入有机溶剂中溶解，得到物料3，其中：4-氟苯硼酸在有机溶剂中的摩尔浓度为0.5mol/L～2mol/L，4-氟苯硼酸与2-溴噻吩的摩尔比为1:1.0～1:1.5，4-氟苯硼酸与催化剂的摩尔比为1:0.005～1:0.1；将物料3和作为物料4的无机碱水溶液分别进行预保温至反应温度后按照4-氟苯硼酸与碱的摩尔比为1:1.0～1:3.0的方式进行混合，在50℃～80℃的条件下进行反应，然后进行后处理得到2-(4-氟苯基)噻吩。其合成路线如下：上述技术方案在另一种实施方式中，步骤1)中所述4-氟苯基溴化镁溶液和硼酸酯溶液中采用的溶剂均为醚类溶剂，可以为四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃中的任意一种，优选2-甲基四氢呋喃。上述技术方案在另一种实施方式中，步骤1)中所述4-氟苯基溴化镁溶液的摩尔浓度为0.2mol/L～0.8mol/L，优选为0.3mol/L；硼酸酯溶液的摩尔浓度为0.1mol/L～1.0mol/L。上述技术方案在另一种实施方式中，步骤1)中所述硼酸酯为硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三丙酯、硼酸三异丙酯中的任意一种，优选硼酸三甲酯；所述4-氟苯基溴化镁可通过4-氟溴苯与镁粉自制获得或购买获得。上述技术方案在另一种实施方式中，步骤1)中进行所述淬灭的具体操作步骤为加入10％～37％的盐酸进行淬灭。上述技术方案在另一种实施方式中，步骤1)中所述后处理的具体操作步骤为：对经过淬灭终止反应的反应液进行有机溶剂萃取，之后除去萃取相中的有机溶剂后，加入二氯甲烷在18℃～22℃下，优选20℃下进行搅拌、过滤、干燥。萃取有机溶剂可以是乙酸乙酯；优选的每1g的4-氟苯硼酸粗品使用8ml～10ml二氯甲烷进行后处理。上述技术方案在另一种实施方式中，步骤2)中所述Pd催化剂为Pd(OAc)2、PdCl2、Pd/C、Pd(PPh3)4中的任意一种，优选为Pd(PPh3)4。上述技术方案在另一种实施方式中，步骤2)中所述有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、DMF、甲醇、乙醇中的任意一种，优选乙醇。上述技术方案在另一种实施方式中，步骤2)中所述无机碱为Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、NaOH、KOH中的任意一种，优选K2CO3。上述技术方案在另一种实施方式中，步骤2)中所述无机碱水溶液中无机碱的摩尔浓度为1mol/L～3mol/L。上述技术方案在另一种实施方式中，步骤2)中所述后处理的具体操作步骤为：反应液过滤除去不溶解的固体，滤液除去溶剂，所得2-(4-氟苯基)噻吩粗品进行重结晶；所述重结晶优选使用体积比为1:3的乙醇和水，每1g的2-(4-氟苯基)噻吩粗品优选使用6ml～8ml的乙醇和水的混合液。上述技术方案在另一种实施方式中，步骤1)中的预保温、混合和反应步骤和步骤2)中的预保温、混合和反应步骤均在微通道反应器系统中进行，所述微通道反应器系统包括预保温模块和第一反应模块，两个或多于两个的预保温模块相互并联后与第一反应模块串联。第一反应模块后按物料流动方向还可以串联一个或多个第二反应模块。上述技术方案在另一种实施方式中，所述预保温模块为单进单出，即预保温模块中的物料为一个入口进、一个出口出，预保温模块物料流通管道的形状可根据预保温的不同需求进行设计，如：直行管道、串联的心形管道或绕行管道；所述第一反应模块为多进单出，如：两进一出，即不同的物料从两个入口进入第一反应模块后混合，并从同一个出口排出，入口的数量可以由待混合物料的种类来决定，多种待混合物料从第一反应模块的多个入口进，在第一反应模块中进行混合和反应后从出口排出；所述第二反应模块为单进单出，多种物料经过第一反应模块混合和反应后由同一个入口进入第二反应模块，设置一个或多个第二反应模块可以用于延长反应的停留时间，物料从最后一个第二反应模块的出口排出；第一反应模块和第二反应模块中物料流通管道的形状可根据使多种物料更充分接触混合的原则进行设计，如在物料流通管道中将管道设置成串联的心形管道。上述技术方案在另一种实施方式中，步骤1)采用的微通道反应器系统中还包括淬灭模块，淬灭模块为双进单出，即从第一反应模块或最后一个第二反应模块出口流出的、已完成反应步骤的反应液和淬灭所用稀盐酸从淬灭模块的不同入口进入，再从同一出口排出。上述技术方案在另一种实施方式中，微通道反应器系统中的预保温模块、第一反应模块、第二反应模块或淬灭模块中要经过氮气排空气的过程。上述技术方案在另一种实施方式中，步骤1)中采用的预保温模块、第一反应模块、第二反应模块或淬灭模块的材质为有机玻璃。上述技术方案在另一种实施方式中，由于步骤2)在强碱条件下进行，考虑到高温下强碱对有机玻璃的腐蚀性，故步骤2)中采用的预保温模块、第一反应模块或第二反应模块的材质为碳硅陶瓷。上述微通道反应器系统可抗腐蚀；反应的最大安全压力为15bar～18bar；步骤1)在反应模块的总停留时间为5s～40s；步骤2)在反应模块的总停留时间为为1min～5min。其中，反应模块是指第一反应模块和第二反应模块的总和，即没有第二反应模块时，以第一反应模块中的停留时间计，有第二反应模块时，以第一反应模块和所有第二反应模块中的总停留时间计。与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：1、本发明步骤1)和2)中都使用了微通道反应器系统，该反应器系统与常规的釜式反应器有明显的不同：在步骤1)中，以4-氟苯基溴化镁为原料与硼酸酯反应合成4-氟苯硼酸，此步骤由于反应剧烈、放出大量热，需要保持较低的反应温度，能耗较高；并且在常规反应釜中操作时需要缓慢滴加混合原料，从而容易导致局部浓度过大，而该步反应中若局部浓度过大就会生成连续杂质，影响产物的纯度和收率。本申请中使用微通道反应器系统，通量小、传热好，反应过程中的大量放热可以迅速传导，物料相对保持稳定的温度，因此该反应在微通道反应系统中可以在接近室温、常压的条件下进行反应，从而降低能耗；另外由于传热好不会出现剧烈反应，反应物料可以1:1的进料，避免局部浓度过大，从根本上最大程度抑制连续杂质的生成，从而能够大幅度提高反应的转化率和收率。在步骤2)中，将步骤1)所得4-氟苯硼酸与2-溴噻吩在碱性条件、催化剂存在的情况下发生Suzuki偶联反应得到2-(4-氟苯基)噻吩，此步骤在常规反应釜中操作时间长，温度高，随着反应时间的增加会有一定量的硼酸自偶联及脱硼杂质生成，使产物收率低、纯度低。而使用微通道反应器系统时，由于微通道反应器内持液体积较小，反应物料从进到出停留的时间很短，反应停留时间较短，反应速度快，该步反应中没有检测到有4-氟苯硼酸的自偶联杂质，因此产物的收率及纯度有极大提高。2、在微通道反应器系统中，本申请通过对反应过程中原料种类和用量、溶剂种类和用量、反应温度和反应时间等关键参数的特殊搭配，两步反应在微通道反应器上操作的最终摩尔总收率大于75％，纯度≥99.0％附图说明图1是本发明实施例1-3中步骤1)中微通道反应器系统的结构示意图；图2是本发明实施例1-3中步骤2)中微通道反应器系统的结构示意图。具体实施方式下面结合附图，对本发明的具体实施方式进行详细描述，但应当理解本发明的保护范围并不受具体实施方式的限制。实施例1(1)将物料流经的微通道反应器系统中各模块(包括预保温模块、第一反应模块、第二反应模块和淬灭模块)用氮气置换空气；(2)将4-氟苯基溴化镁用2-甲基四氢呋喃稀释至摩尔浓度为0.3mol/L，作为物料1；将硼酸三甲酯用2-甲基四氢呋喃稀释成0.5mol/L的均相混合溶液，作为物料2；将物料1和物料2分别通入如图1所示的第一预保温模块11和第二预保温模块12进行预保温使其均为-5℃；(3)物料1和物料2预保温后都通入第一反应模块，如图1所示，物料1和物料2在第一反应模块21进行混合并反应，随后在两个第二反应模块22内继续反应，第一反应模块和两个第二反应模块中的反应温度均为-5℃，常压，反应液在第一反应模块和两个第二反应模块中总停留时间为22秒；由于物料1和物料2的浓度一定且第一反应模块中两种物料的流入管道粗细相同，所以可以通过控制第一反应模块中物料1和物料2的流入速度来控制单位时间内通入第一反应模块中4-氟苯基溴化镁和硼酸三甲酯的摩尔数，使得单位时间通入第一反应模块中的4-氟苯基溴化镁与硼酸三甲酯的摩尔比是1:2.0，本实施例里控制物料1流速为30ml/min；控制物料2流速为36ml/min；如图1所示，最后一个第二反应模块流出的反应液进入淬灭模块31，淬灭模块中通入10％的稀盐酸对反应液进行淬灭终止反应，10％盐酸的流速为15ml/min；(4)当反应器内各股物料达到稳定状态后，收集经过淬灭终止反应的反应液，以通入25min的物料1(即750ml)对应的反应液为例，加入500ml乙酸乙酯分两次萃取4-氟苯硼酸，有机相干燥后旋蒸除去乙酸乙酯得到4-氟苯硼酸粗品31.05g，在20℃下加入300ml二氯甲烷搅拌、过滤、干燥后得到4-氟苯硼酸白色结晶粉末28.96g，摩尔产率92.0％；(5)称取步骤(4)中所得4-氟苯硼酸28.00g(分子量140，0.2mol，0.5mol/L)，和2-溴噻吩39.16g(分子量163，0.24mol，0.6mol/L)、四三苯基膦钯1.16g(分子量1156，0.001mol，0.0025mol/L)，加入到400ml无水乙醇中溶解作为物料3；称取55.32g的碳酸钾溶解于400ml水中，获得1mol/L的溶液，作为物料4；将物料3和物料4分别通入如图2所示的第一预保温模块11和第二预保温模块12进行预保温，预保温至80℃；(6)物料3和物料4预保温后都通入第一反应模块，如图2所示，物料3和物料4在第一反应模块21进行混合并反应，随后在七个第二反应模块22内继续反应，第一反应模块和七个第二反应模块中的反应温度均为80℃，反应液在第一反应模块和七个第二反应模块中总停留时间为4min，随后流出最后一个第二反应模块；由于物料3和物料4的浓度一定且第一反应模块中两种物料的流入管道粗细相同，所以可以通过控制第一反应模块中物料3和物料4的流入速度来控制单位时间内通入第一反应模块中的物料摩尔数，控制物料3流速为10ml/min；控制物料4流速为10ml/min；4-氟苯硼酸与2-溴噻吩的摩尔比为1:1.2，4-氟苯硼酸与四三苯基膦钯的摩尔比为1:0.005，碳酸钾的通入为反应的发生提供了碱性环境；(7)当反应器内各股物料达到稳定状态后，收集从最后一个第二反应模块中流出的反应液，以通入步骤(4)所得4-氟苯硼酸进料25g对应的反应液为例，反应液过滤除去不溶解的固体，滤液减压蒸馏除去溶剂，2-(4-氟苯基)噻吩粗品用体积比1:3的乙醇和水的混合液重结晶，每1g的2-(4-氟苯基)噻吩粗品使用7ml乙醇和水的混合液，得到类白色的粉末状固体2-(4-氟苯基)噻吩27.23g，摩尔收率85.5％，产品经HPLC检测后纯度为99.2％，两步反应摩尔总收率为78.66％。实施例2(1)将物料流经的微通道反应器系统中各模块(包括预保温模块、第一反应模块、第二反应模块和淬灭模块)用氮气置换空气；(2)将4-氟苯基溴化镁用四氢呋喃稀释至摩尔浓度0.4mol/L，作为物料1；将硼酸三甲酯用四氢呋喃稀释成0.5mol/L的均相混合溶液，作为物料2；将物料1和物料2分别通入如图1所示的第一预保温模块11和第二预保温模块12进行预保温使其均为0℃；(3)物料1和物料2预保温后都通入第一反应模块，如图1所示，物料1和物料2在第一反应模块21进行混合并反应，随后在两个第二反应模块22内继续反应，第一反应模块和两个第二反应模块中的反应温度均为0℃，常压，反应液在第一反应模块和两个第二反应模块中总停留时间为19秒；由于物料1和物料2的浓度一定且第一反应模块中两种物料的流入管道粗细相同，所以可以通过控制第一反应模块中物料1和物料2的流入速度来控制单位时间内通入第一反应模块中4-氟苯基溴化镁和硼酸三甲酯的摩尔数，使得单位时间通入第一反应模块中的4-氟苯基溴化镁与硼酸三甲酯的摩尔比是1:2.0，本实施例中控制物料1流速为30ml/min；控制物料2流速为48ml/min，如图1所示，最后一个第二反应模块流出的反应液进入淬灭模块31，淬灭模块中通入10％的稀盐酸对反应液进行淬灭终止反应，10％盐酸的流速为15ml/min；(4)当反应器内各股物料达到稳定状态后，收集经过淬灭终止反应的反应液，以通入30min的物料1(即900ml)对应的反应液为例，加入600ml乙酸乙酯分两次萃取4-氟苯硼酸，有机相干燥后旋蒸除去乙酸乙酯得到4-氟苯硼酸粗品49.80g，在20℃下加入400ml二氯甲烷搅拌、过滤、干燥后得到4-氟苯硼酸白色结晶粉末45.59g，摩尔产率90.5％；(5)称取步骤(4)中所得4-氟苯硼酸42.0g(分子量140，0.3mol，0.5mol/L)，和2-溴噻吩49.0g(分子量163，0.30mol，0.5mol/L)、四三苯基膦钯3.47g(分子量1156，0.003mol，0.005mol/L)，加入到600ml无水乙醇中溶解作为物料3，称取82.97g的碳酸钾溶解于400ml水中，获得1.5mol/L的溶液，作为物料4；将物料3和物料4分别通入如图2所示的第一预保温模块11和第二预保温模块12进行预保温，预保温至80℃；(6)物料3和物料4预保温后都通入第一反应模块，如图2所示，物料3和物料4在第一反应模块21进行混合并反应，随后在七个第二反应模块22内继续反应，第一反应模块和七个第二反应模块中的反应温度均为80℃，反应液在第一反应模块和七个第二反应模块中总停留时间为3.2min，随后流出最后一个第二反应模块；由于物料3和物料4的浓度一定且第一反应模块中两种物料的流入管道粗细相同，所以可以通过控制第一反应模块中物料3和物料4的流入速度来控制单位时间内通入第一反应模块中的物料摩尔数，控制物料3流速为15ml/min；控制物料4流速为10ml/min；4-氟苯硼酸与2-溴噻吩的摩尔比为1:1.0，4-氟苯硼酸与四三苯基膦钯的摩尔比为1:0.01，碳酸钾的通入为反应的发生提供了碱性环境；(7)当反应器内各股物料达到稳定状态后，收集从最后一个第二反应模块中流出的反应液，以通入步骤(4)所得4-氟苯硼酸进料35g对应的反应液为例，反应液过滤除去不溶解的固体，滤液减压蒸馏除去溶剂，2-(4-氟苯基)噻吩粗品用体积比1:3的乙醇和水的混合液重结晶，每1g的2-(4-氟苯基)噻吩粗品使用8ml乙醇和水的混合液，得到类白色的粉末状固体2-(4-氟苯基)噻吩37.41g，摩尔收率83.9％，产品经液相检测后纯度为99.0％，两步反应摩尔总收率为75.93％。实施例3(1)将物料流经的微通道反应器系统中各模块(包括预保温模块、第一反应模块、第二反应模块和淬灭模块)用氮气置换空气；(2)将4-氟苯基溴化镁用四氢呋喃稀释至浓度为0.3mol/L，作为物料1；将硼酸三甲酯用四氢呋喃稀释成0.4mol/L的均相混合溶液，作为物料2；将物料1和物料2分别通入如图1所示的第一预保温模块11和第二预保温模块12进行预保温使其均为-5℃；(3)物料1和物料2预保温后都通入第一反应模块，如图1所示，物料1和物料2在第一反应模块21进行混合并反应，随后在两个第二反应模块22内继续反应，第一反应模块和两个第二反应模块中的反应温度均为-5℃，反应液在第一反应模块和两个第二反应模块中总停留时间为15秒；由于物料1和物料2的浓度一定且第一反应模块中两个流入管道粗细相同，所以可以通过控制第一反应模块中物料1和物料2的流入速度来控制单位时间内通入第一反应模块中4-氟苯基溴化镁和硼酸三甲酯的摩尔数，使得单位时间通入第一反应模块中的4-氟苯基溴化镁与硼酸三甲酯的摩尔比是1:2.0，本实施例中控制物料1流速为25ml/min；控制物料2流速为40ml/min，如图1所示，最后一个第二反应模块流出的反应液进入淬灭模块31，淬灭模块中通入10％的稀盐酸对反应液进行淬灭终止反应，10％盐酸的流速为15ml/min；(4)当反应器内各股物料达到稳定状态后，收集经过淬灭终止反应的反应液，以通入40min的物料1(即1200ml)对应的反应液为例，加入600ml乙酸乙酯分两次萃取4-氟苯硼酸，有机相干燥后旋蒸除去乙酸乙酯得到4-氟苯硼酸粗品49.63g，加入450ml二氯甲烷结晶、过滤、干燥后得到4-氟苯硼酸白色结晶粉末45.89g，摩尔产率91.1％；(5)称取步骤(4)中所得4-氟苯硼酸45.0g(分子量140，0.32mol，0.64mol/L)、2-溴噻吩78.7g(分子量163，0.48mol，0.96mol/L)、四三苯基膦钯1.86g(分子量1156，0.0016mol，0.0032mol/L)，加入到500ml无水乙醇中溶解作为物料3，称取88.90g的碳酸钾溶解于400ml水中，获得1.1mol/L的溶液，作为物料4；将物料3和物料4分别通入如图2所示的第一预保温模块11和第二预保温模块12进行预保温，预保温至80℃；(6)物料3和物料4预保温后都通入第一反应模块，如图2所示，物料3和物料4在第一反应模块21进行混合并反应，随后在七个第二反应模块22内继续反应，第一反应模块和七个第二反应模块中的反应温度均为80℃，反应液在第一反应模块和七个第二反应模块中总停留时间为4.5min，随后流出最后一个第二反应模块；由于物料3和物料4的浓度一定且第一反应模块中两种物料的流入管道粗细相同，所以可以通过控制第一反应模块中物料3和物料4的流入速度来控制单位时间内通入第一反应模块中的物料摩尔数，控制物料3流速为10ml/min；控制物料4流速为8ml/min；4-氟苯硼酸与2-溴噻吩的摩尔比为1:1.5，4-氟苯硼酸与四三苯基膦钯的摩尔比为1:0.005，碳酸钾的通入为反应的发生提供了碱性环境；(7)当反应器内各股物料达到稳定状态后，收集从最后一个第二反应模块中流出的反应液，以通入步骤(4)所得4-氟苯硼酸进料40g对应的反应液为例，反应液降温后过滤除去不溶解的固体，滤液减压蒸馏除去溶剂，2-(4-氟苯基)噻吩粗品用体积比1:3的乙醇和水的混合液重结晶，每1g的2-(4-氟苯基)噻吩粗品使用7ml乙醇和水的混合液，得到类白色的粉末状固体2-(4-氟苯基)噻吩42.04g，摩尔收率82.5％，产品经HPLC检测后纯度为99.0％，两步反应摩尔总收率为75.16％。前述对本发明的具体示例性实施方案的描述是为了说明和例证的目的。这些描述并非想将本发明限定为所公开的精确形式，并且很显然，根据上述教导，可以进行很多改变和变化。对示例性实施例进行选择和描述的目的在于解释本发明的特定原理及其实际应用，从而使得本领域的技术人员能够实现并利用本发明的各种不同的示例性实施方案以及各种不同的选择和改变。本发明的范围意在由权利要求书及其等同形式所限定。当前第1页1 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