技术领域本发明涉及药物合成技术领，具体涉及一类新型二氢蝶啶酮类衍生物及其制备方法以及作为Plks激酶抑制剂的药物用途。
背景技术：
蛋白激酶是一类将高能供体分子(如ATP)转移磷酸基团到特定靶分子的酶，它们是细胞信号传导通路中重要的信号分子，在调控细胞DNA复制、周期运转、能量代谢以及生长和分化等方面起着关键作用。Polo样激酶(Polo-likekinases，Plks)是一类结构高度保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，在人类细胞中共有五种亚型，分别是Plk1-5。它们在细胞生长及细胞有丝分裂周期的调控中均发挥重要作用(JournalofCellScience.2005,118(21):5101-5108.)。研究表明，Plk1调控细胞增殖M期的多个关键步骤，包括双极纺锤体的形成、染色体分离、促进复合物的调控，以及胞质分裂等阶段(JournalofCellScience.2005,118(21):5101-5108)。Plk1在大约80％的人类肿瘤中都过量地表达，其中包括乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌等，但在正常人体组织中很少表达(JournalofBiologicalChemistry.2005,280(52):42994-42999)。截止目前，各类报道已公开了许多二氢蝶啶酮类衍生物作为Plk1抑制剂，此类化合物均具有抗增殖活性。例如，专利WO01/019825公开了蝶啶酮类衍生物的制备方法及其在药物组合中用于治疗肿瘤和病毒疾病的用途，随后MLN0905、BI2536、HMN-214、BI6727、NMS-P937、Ro5203280和GSK461364等化合物均表现出治疗特征为过度或异常细胞增殖的疾病的用途。虽然有若干的Plk1激酶抑制剂被公开，但是目前其应用还受到药代、药动等方面的限制，尤其面对各种不同类型肿瘤的耐药性及其激酶家族内选择性等问题的困扰，还并未有长效的药物，因此迫切需要开发高效、低毒、药代动力学等性质得到改善的Plk1激酶抑制剂。
技术实现要素：
为了克服现有技术的不足之处，本发明目的在于设计、合成一种新型二氢蝶啶酮类衍生物，旨在使其对Plk1保持良好激酶抑制活性的同时，大幅提高Plk家族内部选择性。本发明解决技术问题，采用如下技术方案：本发明的二氢蝶啶酮类衍生物，结构通式如式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示：式中：R1选自-H、-CH3、-CH2OCH3或-CH2CH2OH；R2选自-CH3、-OCH3、-CH2CH2OH、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCH3或-OCH2C6H5；R3选自-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-Ar、-CH2CH2N(CH3)2、1-环己基-4-环丙烷甲基-哌嗪、4-乙基吗啉、1-甲基-4-乙基哌嗪、1-甲基-哌啶、1-异丙基-哌啶、烷基、被一个杂环基取代的烷基、五元环、六元环、或被烷基取代基取代的六元环；R4选自-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-Ar、(R)-7-乙基-2-氯-8-环戊基-5-甲基-7,8-二氯-5氢-碟啶-6-酮、烷基、被一个杂环基取代的烷基、五元环、六元环、或被烷基取代基取代的六元环；R5选自优选的，本发明的二氢蝶啶酮类衍生物，其结构式如式(1)、式(2)、……、或式(56)所示：本发明二氢蝶啶酮类衍生物的制备方法的特点是：以2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯或4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽为配体，采用Pd基金属催化剂和极性非质子溶剂，将芳胺与芳卤在无水无氧的碱性条件下，以60℃-140℃偶联反应8～24小时，即得产物；当产物结构通式如式(Ⅰ)所示时，反应式如式(A)所示，当产物结构通式如式(Ⅱ)所示时，反应式如式(B)所示；其中，所述Pd基金属催化剂为氯化钯、醋酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯或四(三苯基膦)钯；所述极性非质子溶剂为二氧六环、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或丙酮；所述碱性条件由碳酸铯提供。优选的，所述Pd基金属催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯；所述极性非质子溶剂为二氧六环；所述配体为4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽；偶联反应的温度为100℃-120℃、时间为12～18小时。此外，本发明的二氢蝶啶酮类衍生物也可以采用如下方法进行制备：以苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐为催化剂，采用二氯甲烷做溶剂，将(R)-4-(8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢-蝶啶-2-基氨基)-3-(2-羟乙氧基)-苯甲酸与伯胺在无水的碱性条件下，以室温反应12小时，即得产物；反应式如式(A)所示，碱性条件由二异丙胺提供。本发明进一步公开了上述二氢蝶啶酮类衍生物在治疗细胞增殖类疾病的药物中的应用。其中所述的细胞增值类疾病包括：乳腺癌、肺腺癌、子宫颈癌、肝癌、早幼粒白血病、结肠癌、慢性粒细胞白血病、表皮细胞癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、急性淋巴母细胞白血病、淋巴瘤、胰腺癌、急性白血病、前列腺癌、头颈部肿瘤、皮肤黑素瘤、卵巢癌、肉瘤等。本发明的有益效果体现在：本发明的二氢蝶啶酮类衍生物，制备方法简单，且在对Plk1保持良好激酶抑制活性的同时，大幅提高了Plk家族内部选择性，藉此提高对绝大多数激酶的选择性，从而提高药物的靶向性，达到在保持药效的同时，减少毒副作用及不良反应。附图说明图1为实施例1的反应路线图；图2为实施例2的反应路线图；图3为实施例3的反应路线图；图4为实施例4的反应路线图；图5为实施例5的反应路线图；图6为实施例6的反应路线图；图7为实施例7的反应路线图；图8为实施例8的反应路线图；图9为实施例9的反应路线图；图10为实施例10的反应路线图；图11为实施例11的反应路线图；图12为实施例12的反应路线图；图13为实施例13的反应路线图；图14为实施例14的反应路线图；图15为实施例15的反应路线图；图16为实施例16的反应路线图；图17为实施例17的反应路线图；图18为实施例18的反应路线图；图19为实施例19的反应路线图；图20为实施例20的反应路线图；图21为实施例21的反应路线图；图22为实施例22的反应路线图；图23为实施例23的反应路线图；图24为实施例24的反应路线图；图25为实施例25的反应路线图；图26为实施例26的反应路线图；图27为实施例27的反应路线图。具体实施方式在下述实施例中，化合物的结构通过核磁共振(NMR)和质谱(MS)来确定。NMR位移以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定用美国安捷伦公司VNMRS600核磁仪\\VNMRS400核磁仪，测定溶剂为氘代氯仿、氘代二甲亚砜、氘代丙酮，内标为四甲基硅烷(TMS)。MS的测定用ACQUITYUPLCLCTPremierXE(ESI)质谱仪。激酶及癌细胞IC50的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)薄层层析硅胶板使用青岛GF254硅胶板，规格是0.15mm-0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm。柱层析分离一般采用200-300目硅胶为载体。本发明的起始原料均从市场购买，购买自韶远科技(上海)有限公司、百灵威科技有限公司、阿拉丁试剂公司、阿达玛斯试剂公司等公司。氮气氛围指反应装置连接一个约1L容积的氮气气球，且抽换氮气三次以上。下述实施例中无特殊说明，反应的温度为室温、反应溶剂为二氯甲烷。实施例1、(R)-N-环戊基-4-(8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢-蝶啶-2-基氨基)-3-羟基-苯甲酰胺(化合物1)，反应路线如图1所示：第一步、(R)-2-氨基-丁酸甲酯(化合物1b)冰浴下，取(R)-2-氨基-丁酸(化合物1a)(10g，96.9mmol)溶解到120mL甲醇中，缓慢滴加二氯亚砜(16mL，0.22mol)，回流搅拌反应2小时，冷却至室温，减压浓缩反应液，得浅黄色油状物，再加入100mL叔丁基甲醚搅拌0.5小时，析出白色固体，抽滤，真空干燥过夜，得到化合物1b(10.5g，白色固体，产率93％)。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.78(s,2H),4.15(d,J＝5.2Hz,1H),3.82(s,3H),2.14(q,J＝7.4Hz,2H),1.12(t,J＝7.5Hz,3H).第二步、(R)-2-环戊基-氨基-丁酸甲酯(化合物1c)取化合物1b(10.5g，89.7mmol)和环戊酮(7.9mL，89.7mmol)溶于二氯甲烷中，反应0.5小时。在冰浴下加入乙酸钠(7.36g，89.7mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(20.3g，101mmol)，随后升至室温，搅拌反应16h后，加入饱和碳酸钠，用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水清洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到浅黄色油状物，即为化合物1c，将其直接投入下一步。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ3.73(s,3H),3.25(t,J＝6.7Hz,1H),3.03–2.97(m,1H),1.83-1.77(m,2H),1.69(dd,J＝17.8,10.8Hz,4H),1.55–1.46(m,2H),1.38-1.33(m,2H),0.92(t,J＝7.5Hz,3H).第三步、(R)-2-{(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-环戊基-氨基