一种N‑甲基‑N‑((3R，4R)‑4‑甲基吡啶‑3‑基)‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑胺的制备方法与流程

本发明属于药物制备技术领域，特别是涉及一种N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的制备方法。

背景技术：

枸橼酸托法替布(tofacitinib citrate)是作用于细胞内酪氨酸激酶的小分子口服抑制剂，由美国FDA于2012年11月批准用于成人的中度至重度活动性类风湿关节炎的治疗。其适应症为治疗成人活动期及对甲氨蝶呤(MTX)反应不佳的中至重度类风湿关节炎患者，可联合甲氨喋呤用于治疗对肿瘤坏死因子抑制剂应答不足的活动性类风湿性关节炎。

化合物N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺是合成枸橼酸托法替布的关键中间体。其结构式如下：

该化合物的合成工艺已有相关报道，如专利WO2010123919、WO2007012953和WO2002096909，以及文献“Organic Process Research & Development, 2014, 18(12)：1714-1720”均提供了其合成方法：

通过在酸性条件下使用催化剂，将N-((3R，4R)-1-苄基-4-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺反应得到中间体N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。

专利WO2010123919、WO2007012953和WO2002096909所报道的合成工艺，均使用20%的氢氧化钯/碳作为此步反应的催化剂，并且需要盐酸或者醋酸提供酸性环境，以及超过16小时的反应时间，而且该方法后处理需要酸碱中和以及分液萃取等复杂操作，由于产品极易潮解，无法过滤，不适合工业化生产。文献“Organic Process Research & Development, 2014, 18(12)：1714-1720”所报道的合成工艺使用10%钯/碳作为此步反应的催化剂，但需要醋酸提供酸性环境。所以，该方法后处理也是需要酸碱中和以及分液萃取等复杂操作，而且，该方法所得产品收率较低，不适合工业化生产。

技术实现要素：

本发明的目的就在于克服上述不足，提供一种改进的N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的制备方法，其反应条件温和、操作简便、收率高、适合工业化生产。

为达到上述目的，本发明是按照以下技术方案实施的：

一种N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）将N-((3R，4R)-1-苄基-4-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺、甲醇和钯碳加入到氢化釜中；

（2）通入氢气，加压，升温，进行氢化反应；

（3）反应完毕后，过滤去除钯碳，滤液备用；

（4）将滤液进行浓缩去除甲醇，得到油状物产品，即为N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。

进一步的，氢化反应的压力为0.5-1.5 MPa。

进一步的，氢化反应的压力为0.8-1.2MPa。

进一步的，氢化反应的温度50-70℃。

进一步的，氢化反应的温度为55-65℃。

进一步的，氢化反应的时间为5-8 h。

进一步的，甲醇与N-((3R，4R)-1-苄基-4-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的质量比为1:1-100:1。

进一步的，甲醇与N-((3R，4R)-1-苄基-4-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的质量比为5:1-20:1。

进一步的，钯碳与N-((3R，4R)-1-苄基-4-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的质量比为0.01:1-1:1。

进一步的，钯碳与N-((3R，4R)-1-苄基-4-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的质量比为0.05:1-0.5:1。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

本发明的合成工艺使用钯碳作为催化剂，而不需要任何酸性试剂，将N-((3R，4R)-1-苄基-4-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺脱苄得到中间体N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。本发明不需要复杂的后处理过程，操作简便，产率高，副产物少，既适于实验室小规模制备，也适合大规模工业化生产。

说明书附图

图1为采用本发明的生产工艺所制得产品的HPLC实验结果图；

图2为采用文献所报道的生产工艺所制得产品的HPLC实验结果图。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步描述，在此发明的示意性实施例以及说明用来解释本发明，但并不作为对本发明的限定。

实施例1

将N-((3R，4R)-1-苄基-4-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺105.0 g、10%钯碳26.3 g、甲醇 1000 mL加入到氢化釜中。通入氢气，保持压力1 MPa，温度60℃，反应6 h。过滤去除钯碳后，浓缩去除甲醇，得到油状物产品。

实施例2

将N-((3R，4R)-1-苄基-4-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺100 g、10%钯碳28 g、甲醇 1000 mL加入到氢化釜中。通入氢气，保持压力0.8 MPa，温度65℃，反应8 h。过滤去除钯碳后，浓缩去除甲醇，得到油状物产品。

实施例3

将N-((3R，4R)-1-苄基-4-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺100 g、10%钯碳30 g、甲醇 1000 mL加入到氢化釜中。通入氢气，保持压力1.2 MPa，温度60℃，反应7 h。过滤去除钯碳后，浓缩去除甲醇，得到油状物产品。

对比实验

根据文献“Organic Process Research & Development, 2014, 18(12)：1714-1720”报道的N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺合成工艺合成该化合物，步骤如下：将N-((3R，4R)-1-苄基-4-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺16g，20%氢氧化钯碳 2.4g，水16mL，异丙醇64mL，醋酸2.8g加入氢化釜。通入氢气，保持压力0.5MPa，温度50℃，反应12h。降至室温后过滤，滤液用15%NaOH溶液30mL搅拌0.5h，减压蒸馏至衡重。降至室温，加入2-甲基四氢呋喃100mL，分液萃取2-甲基四氢呋喃层。浓缩干，加入100mL甲苯打浆1h。过滤，得固体10.0g，收率85%。

采用实施例1所述的工艺制备N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，得到油状物产品77.0g，收率100%。

将本发明实施例1中所得产品记为样品1，将根据文献报道方法制备所得产品记为样品2，将样品1和样品2分别采用高效液相色谱法检测其纯度，所得结果如图1和图2所示，样品1的纯度为96.79%；样品2的纯度为85.36%。

由此可见，本发明的合成工艺使用钯碳作为催化剂，而不需要任何酸性试剂，将N-((3R，4R)-1-苄基-4-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺脱苄得到中间体N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。本发明不需要复杂的后处理过程，操作简便，产率高，副产物少，既适于实验室小规模制备，也适合大规模工业化生产。

本发明的技术方案不限于上述具体实施例的限制，凡是根据本发明的技术方案做出的技术变形，均落入本发明的保护范围之内。