本发明涉及小分子药物领域，更特别涉及一种依鲁替尼的制备方法，依鲁替尼的中间体及该中间体的制备方法。
背景技术：
癌症是目前人类面临的一种重大疾病，每年都有大量的病人因为患有癌症离世。依鲁替尼(Ibrutinib)是一种口服的名为布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的重量级抗癌新药。该药通过与靶蛋白BTK活性位点半胱氨酸残基(Cys-481)选择性地共价结合，不可逆性地抑制BTK，从而有效地阻止肿瘤从B细胞迁移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织。该药品除了治疗套细胞淋巴瘤外，还用于治疗慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤。
专利US 20080108636报道了Ibrutinib的合成。该专利中使用的合成路线如下反应路线1，其反应以4-苯氧基苯甲酸为底物，经过酰化反应、缩合、甲基化、环化反应、Mitsunobu反应和烯丙酰化反应得到最终产品。其制备过程需要使用三甲基硅基重氮甲烷，存在安全隐患。另外，Mitsunobu反应使用了负载的三苯基膦，价格昂贵。其与甲酰胺反应需要温度高达180℃甚至更高，不利于工业生产。
反应路线1
中国专利CN 10362677和世界专利WO 201482598、WO 201468527报道了用硫酸二甲酯作为甲基化试剂制备Ibrutinib的方法，其中甲基化反应比较困难，且收率不高。更重要的是硫酸二甲酯属于剧毒品，被限制使用，为其放大生产带来了困难。
另外，专利WO2013003629和CN 03121999报道了一种较为不同的合成路线。
该方法中，中间体制备过程的偶联反应使用重金属Pd催化剂，带来了重金属残留的隐患，导致成本高昂，降低了市场竞争力，不利于放大生产。
技术实现要素：
为了克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种依鲁替尼的制备方法，依鲁替尼的中间体及中间体的制备方法，本发明的方法成本更低，安全性好且反应收率大大提高，适合大规模生产。
本发明采用的技术方案是：
在一方面，本发明提供了一种依鲁替尼的制备方法，包括以下步骤：
(a)化合物(3)与硫酸二乙酯在有机溶剂中，在50～100℃下发生烯醇醚化反应，得到化合物(4)，优选60～80℃；
(b)步骤(a)中得到的化合物(4)与肼二盐酸盐在有机溶剂中，在35～100℃下发生环化反应，得到化合物(5)，优选65～95℃；
(c)步骤(b)中得到的化合物(5)与甲酰胺在有机溶剂中，在酸存在的条件下在90～150℃发生反应，得到化合物(6)，优选110～130℃；
(d)步骤(c)中得到的化合物(6)与(R)-1-Boc-3-羟基哌啶在有机溶剂中，在三苯基膦存在的条件下发生反应，反应结束后得到化合物(7)的溶液，再向该溶液中加入酸使化合物(7)发生脱保护反应得到化合物(8)；及
(e)步骤(d)中得到的化合物(8)与丙烯酰氯在有机溶剂中，在-25～30℃下发生反应，得到化合物(9)依鲁替尼，优选-10～20℃；
反应路线如下：
进一步地，在步骤(a)中，烯醇醚化反应在碱存在的条件下进行。
优选地，上述步骤(a)中的碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙基氨、4-二甲氨基吡啶、吡啶中的一种或几种。
更优选地，在步骤(a)中，有机溶剂选自1,4-二氧六环、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、苯、2-甲基四氢呋喃中的一种或几种。
进一步地，在步骤(b)中，反应在碱存在的条件下进行。
优选地，上述步骤(b)中的碱选自三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、二异丙基乙基氨、4-二甲氨基吡啶、吡啶中的一种或几种。
更优选地，在步骤(b)中，有机溶剂选自乙醇、甲醇、甲基叔丁基醚、甲苯、二氯甲烷、氯仿中的一种或几种。
进一步地，在步骤(c)中，酸选自乙酸、丁酸、苯甲酸中的一种或几种。
优选地，在步骤(c)中，有机溶剂选自甲酰胺。
进一步地，在步骤(d)中，两步反应分别在室温下反应，优选20～50℃。
优选地，在步骤(d)中，酸选自浓盐酸或盐酸的其他形式。
优选地，在步骤(d)中，有机溶剂选自1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氯甲烷、苯、甲苯中的一种或几种。
更优选地，在步骤(e)中，有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、甲基四氢呋喃、甲苯中的一种或几种。
在另一方面，本发明还提供了一种如下式(I)的依鲁替尼中间体，
其中，R表示C2～C6烷基。
优选地，R表示乙基，即优选上述中间体具有如下式(4)的具体结构：
在又一方面，本发明还提供了一种上述式(I)的依鲁替尼中间体的制备方法，包括式(3)化合物发生烯醇醚化反应得到化合物(I)的步骤，反应路线如下：
其中：R表示C2～C6烷基。
优选地，式(3)化合物与硫酸二乙酯发生烯醇醚化反应得到化合物(I)，其中R表示乙基。
根据本发明的另一方面，提供了一种如下式(8)的依鲁替尼中间体的制备方法，包括以下步骤：化合物(6)与(R)-1-Boc-3-羟基哌啶在有机溶剂中，在三苯基膦存在的条件下发生反应，反应结束后得到化合物(7)的溶液，再向该溶液中加入酸使化合物(7)发生脱保护反应得到化合物(8)，反应路线如下：
优选地，两步反应分别在室温下进行，优选20～50℃。
更优选地，酸为浓盐酸或盐酸的其他形式。
更优选地，有机溶剂选自1,4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿中的一种或几种。
根据本发明的又一方面，本发明还提供了一种化合物(3)的制备方法，包括以下步骤：化合物(1)与二氯亚砜在有机溶剂中，在80℃～110℃反应得到化合物(2)；化合物(2)与丙二腈在有机溶剂中，在碱存在的条件下在0℃～60℃发生反应反应得到化合物(3)，反应路线如下：
其中，在本发明的上述各步骤中所使用的溶剂可使用具有等同功能的其他溶剂代替，而不限于所述溶剂，本领域技术人员可根据实际需要选择性使用。
本发明中各步骤所使用的原料和试剂均可通过商业途径购买，也可根据常规化学手段合成，例如化合物(3)可直接购买，也可通过上述方法合成。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：本发明提供了一种依鲁替尼的制备方法，该方法避免使用昂贵金属催化，从而降低了生产成本；本发明以硫酸二乙酯替代甲基化试剂，价格低廉，操作方便，安全性好；此外，本发明的方法不涉及对环境有害的溶剂，中间体及产物分离纯化容易，操作简单，而且本发明通过对反应条件的调整，提高了反应收率，适合大规模生产。本发明提供另一种新的依鲁替尼的中间体(I)，还提供了一种依鲁替尼中间体(8)的制备方法，化合物(6)发生光延化反应，中间产物(7)不需分离，一锅法直接制备化合物(8)，提供了反应收率。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，以便本领域技术人员可更好地理解本发明，从而对本发明的保护范围作出更为清楚明确的界定。
实施例1
合成化合物(2)
量取甲苯(4Vol，相对于化合物1质量的体积倍数)加入反应釜中，称取1eq化合物(1)加至上述反应釜中。加入二氯亚砜(1.5eq)，加热110℃反应至原料转化完全，旋蒸除去溶剂，得粗品，直接用于下一步反应。
实施例2
合成化合物(3)
配制丙二腈(1.1eq)的Me-THF(1Vol)溶液，滴加至NaH(2eq)的Me-THF(2Vol)溶液中，丙二腈滴加完毕后继续搅拌30min。将1eq化合物(2)溶于Me-THF(2Vol)配成溶液，滴加至上述反应液中。滴加完成继续搅拌至反应结束。向反应液加1N盐酸至PH＝2-3，加入水(4Vol)分液。水相用EA(3Vol)萃取两次，合并有机相，旋干得粗品。粗品经重结晶纯化，收率95％。
产物的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.67–7.59(m,2H),7.48–7.37(m,2H),7.19(t,J＝7.4Hz,1H),7.09–7.02(m,2H),6.99–6.91(m,2H)。
实施例3
合成化合物(4)
称取化合物3(1eq)，加入1,4-Dioxane(5vol)，搅拌溶解。称取NaHCO3(1.5eq)，加入到反应釜中。将体系加热至70℃，滴加Et2SO4(2eq)。HPLC监测反应完成，冷却降温。EA(4vol)萃取，并用饱和食盐水(4vol)洗。干燥，旋干，得粗品，直接用于下一步反应。
实施例4
合成化合物(5)
将上述所得化合物4(1eq)，加入EtOH(5vol)，搅拌溶解。加入肼二盐酸盐(1eq)，滴加三乙胺(3eq)，加料完毕，外温设置85℃，开始加热至反应完成。冷却降温，旋蒸除去大部分乙醇。将所得粗品加入大量水中，析出产品，收率>95％.
产物的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.12(s,1H),7.82(d,J＝8.2Hz,2H),7.42(t,J＝7.5Hz,2H),7.31–6.98(m,5H),6.47(s,2H)。
实施例5
合成化合物(6)
反应釜中加入甲酰胺(5Vol)，加入化合物5(1eq)搅拌均匀。加入Me2NCH(OMe)2(3.5eq)和AcOH(4eq)。外温设置120℃加热反应。反应结束自然冷却，过滤得到化合物6。化合物6经纯化得纯品，HPLC>99％，收率52％
产物的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.57(s,1H),8.23(s,1H),7.68(d,J＝8.5Hz,2H),7.44(t,J＝7.8Hz,2H),7.26–7.02(m,5H),6.87(d,J＝55.5Hz,1H)。
实施例6
合成化合物(7)
反应瓶中，加入三苯基膦(2.5eq)，加入1,4-二氧六环(25Vol)，搅拌溶解。加入化合物(R)-1-Boc-3-羟基哌啶(1.5eq)，化合物6(1.0eq)，室温下反应至原料消耗完全。直接用于下一步反应。
实施例7
合成化合物(8)
在室温下，向上述反应液中加入浓盐酸(2.3Vol)，化合物(7)转化为化合物(8)。原料转化完全，旋蒸除去大部分溶剂。向粗品中加入DCM(6Vol)和水(6Vol)，分液。有机相用水(6Vol)萃取一次。合并水相，用DCM(6Vol) 洗三次。水相调pH至9-10，析出大量固体化合物8，收率81.1％。
产物的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),8.01(s,1H),7.65(d,J＝8.6Hz,2H),7.39(t,J＝8.0Hz,2H),7.20–7.13(m,3H),7.08(d,J＝7.7Hz,2H),5.86(s,2H),4.82(tt,J＝9.2,4.7Hz,1H),3.35–3.21(m,2H),3.06(d,J＝12.9Hz,1H),2.80–2.68(m,1H),2.39–2.05(m,4H),1.95–1.84(m,1H),1.74–1.59(m,1H)。
实施例8
合成化合物(9)
向反应瓶中加入化合物(8)(1eq)、DCM(27Vol)和碳酸钾(1.5eq)。将体系降温至-2～10℃，滴加丙烯酰氯(0.95eq)的DCM(13Vol)溶液。反应完成，加入水(10Vol)分液。水相用DCM萃取(10Vol)两次。合并有机相，用1N HCl(10Vol)洗三次，饱和碳酸氢钠(10Vol)洗一次，饱和食盐水(10Vol)洗一次。无水硫酸钠干燥，过滤旋干得粗品。粗品经纯化得化合物9，收率90％。
产物的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),7.65(d,J＝8.6Hz,2H),7.38(dd,J＝11.8,4.1Hz,2H),7.16(t,J＝8.8Hz,3H),7.11–7.01(m,2H),6.70-6.47(m,1H),6.36-6.20(m,1H),6.00(br,2H),5.77-5.55(m,1H),4.98-4.45(m,2H),4.33–3.90(m,1H),3.88-3.29(m,1H),3.28-2.71(m,1H),2.50-2.14(m,3H),2.06–1.89(m,1H),1.83-1.60(m,1H)。
以上对本发明的特定实施例进行了说明，但本发明的保护内容不仅仅限定于以上实施例，在本发明的所属技术领域中，只要掌握通常知识，就可以在其技术要旨范围内进行多种多样的变更。