依鲁替尼的制备方法、依鲁替尼的中间体及中间体的制备方法与流程

技术特征：

1.一种依鲁替尼的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(a)化合物(3)与硫酸二乙酯在有机溶剂中，在50～100℃下发生烯醇醚化反应，得到化合物(4)；

(b)步骤(a)中得到的化合物(4)与肼二盐酸盐在有机溶剂中，在35～100℃下发生环化反应，得到化合物(5)；

(c)步骤(b)中得到的化合物(5)与甲酰胺在有机溶剂中，在酸存在的条件下在90～150℃发生反应，得到化合物(6)；

(d)步骤(c)中得到的化合物(6)与(R)-1-Boc-3-羟基哌啶在有机溶剂中，在三苯基膦存在的条件下发生反应，反应结束后得到化合物(7)的溶液，再向该溶液中加入酸使化合物(7)发生脱保护反应得到化合物(8)；及

(e)步骤(d)中得到的化合物(8)与丙烯酰氯在有机溶剂中，在-25～30℃下发生反应得到化合物(9)依鲁替尼；

反应路线如下：

2.根据权利要求1所述的依鲁替尼的制备方法，其特征在于：在步骤(a)中，所述烯醇醚化反应在碱存在的条件下进行，所述碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙基氨、4-二甲氨基吡啶、吡啶中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的依鲁替尼的制备方法，其特征在于：在步骤(b)中，所述反应在碱存在的条件下进行，所述碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳 酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙基氨、4-二甲氨基吡啶、吡啶中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的依鲁替尼的制备方法，其特征在于：在步骤(c)中，所述酸选自乙酸、丁酸或苯甲酸。

5.根据权利要求1所述的依鲁替尼的制备方法，其特征在于：在步骤(d)中，所述有机溶剂选自1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氯甲烷、苯、甲苯中的一种或几种。

6.一种如下式(I)的依鲁替尼中间体，

其中，R表示C₂～C₆烷基。

7.根据权利要求6所述的依鲁替尼中间体，其特征在于：R表示乙基，所述中间体具有如下式(4)具体结构：

8.一种权利要求6所述的依鲁替尼中间体的制备方法，其特征在于：包括式(3)化合物发生烯醇醚化反应得到化合物(I)的步骤，反应路线如下：

其中：R表示C₂～C₆烷基。

9.根据权利要求8所述的依鲁替尼中间体的制备方法，其特征在于：(3)化合物与硫酸二乙酯发生烯醇醚化反应得到化合物(I)，其中R表示乙基。

10.一种如下式(8)的依鲁替尼中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：化合物(6)与(R)-1-Boc-3-羟基哌啶在有机溶剂中，在三苯基膦存在的条 件下发生反应，反应结束后得到化合物(7)的溶液，再向该溶液中加入酸使化合物(7)发生脱保护反应得到化合物(8)，反应路线如下：