本发明涉及医药、化工技术领域，具体涉及一种2-硝基-5-溴吡啶的制备方法。
背景技术：
吡啶及其衍生物广泛的分布于自然界中，许多植物成分如生物碱等的结构中都含有吡啶环化物。它们的用途非常广泛，可用于生产附加值高的精细化工产品，在制药工业、农药工业以及化学工业中占有重要的地位。它们是生产许多重要化合物的基础，是医药、农药、燃料、表面活性剂、橡胶助剂、饲料添加剂、食品添加剂、粘合剂、合成材料等生产中不可缺少的重要原料。在吡啶类化合物中，最早被发现的2-甲基吡啶是1946年英国Anderson的自煤焦油中分离得到。本世纪初，随着世界能源结构发生以油代煤的变化，吡啶的来源受到限制。随着需求量的增大，靠从油品分离得到吡啶类化合物已满足不了实际生产的需求，从而发展了人工合成法。
2-硝基-5-溴吡啶是医药、农药以及染料工业中重要的中间体。尤其是效果极佳的乳腺癌新药刚刚上市，对该产品的需求量会相当大。目前根据国内外文献报道，2-硝基-5-溴吡啶的合成主要有以下几种合成路线：
1、以吡啶为原料的硝-硫混酸法：
吡啶经溴化、硝化反应可得到2-硝基-5-溴吡啶，其反应历程如下：
在第一步的反应中，采用的溴化方法是以液溴为溴化剂在的催化下进行溴化反应。此溴化方法在工业中应用较广泛，但是也存在着明显的缺点，首先液溴常温下为易挥发的有毒液体，具有很大的腐蚀性，操作不便。其次用液溴进行溴化，溴原子的利用率较低，只有一半参加反应，其余生成卤酸，且选择性不高，在有机合成中会引起不必要的取代和氧化反应，生成的同分异构体，3,5-二溴吡啶也较难分离，从而影响下一步的反应。最后液溴价格较贵，大大的增加了成本。
1、以N-氧化吡啶为原料的金属硝酸盐法
N-氧化吡啶的硝化反应比吡啶容易，但主要发生在4位。多数研究者认是N-氧化吡啶分子氧原子上的电子对是向吡啶环上转移的，因而造成其4位碳原子上的电子云密度增加。采用金属硝酸盐法对芳烃进行硝化的优点是可以改变异构体的分布，从而提高产率。但是也存在着较为明显的缺点，采用N-氧化吡啶为原料进行硝化，硝基主要进攻吡啶环4位上的H，生成4-硝基吡啶，而2-硝基吡啶的选择性则较差。而且金属硝酸盐作硝化剂要求吡啶-N-氧化物严格无水，实验表明，将吡啶-N-氧化物高真空精馏后才能获得较高收率，如果实验的过程中掺杂了水分就会使收率大大地降低，因此利用该方法进行大规模的工业生产比较困难。
3、以2-氨基-5-溴吡啶为原料的H2O2氧化法
以2-氨基-5-溴吡啶为原料的H2O2氧化法是工业上生产2-硝基-5-溴吡啶最为传统的工艺，其反应历程如下：
主要是将主原料2-氨基-5-吡啶溶解在浓硫酸中，然后滴加到浓硫酸与双氧水配制成的混合液中，控制滴加速度和反应温度，使氨基氧化成硝基，然后通过碱洗过滤干燥等操作手段得到中间体的粗品，然后重结晶得到合格的2-硝基-5-溴吡啶。但是该方法中需要大量的浓硫酸，对环境及设备，人员安全都构成了极大的危险，而且碱洗过程中产生大量的硫酸钠，给污水处理环节加重了负荷，最不安全的是，反应过程中放热剧烈，产生大量的泡沫，稍有不慎便会出现冲料(沸锅)现象，可控点的范围极小。因此不适合长期大规模工业生产。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种2-硝基-5-溴吡啶的制备方法，以克服现有技术对该化合物难于大量合成，合成成本高、合成条件苛刻以及合成过程中存在潜在安全隐患等问题。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现：
一种2-硝基-5-溴吡啶的制备方法，包括以下步骤：
S1：将原料2-氨基-5-溴吡啶加入到醋酸中，开启搅拌，得原料体系；
S2：将过氧乙酸缓慢滴加到步骤S1所得的原料体系中，在搅拌条件下进行反应；
S3：步骤S2中的反应完成后，副产物有醋酸，通过减压蒸馏除去醋酸，并降温，加水，然后用碱调节pH至碱性；
S4：步骤S3调节至碱性后进行降温，温度越低，合成产品的产率越高，然后过滤、烘干得目标产物2-硝基-5-溴吡啶。
进一步地，步骤S1过程中，原料2-氨基-5-溴吡啶和过氧乙酸的摩尔比为1:1～10，可根据实际需要调节该比例；在工业生产中，可优选按1:3～6进行反应。
进一步地，步骤S1过程中，一般在温度30℃以下均可顺畅的进行该反应，优选温度为5～30℃。
进一步地，步骤S2中，过氧乙酸滴加过程中控温在40℃以下，优选的温度为0℃～40℃；滴加完毕后，反应温度控制在30℃～50℃。
进一步地，步骤S2中，反应时间一般为10～30小时。
进一步地，步骤S3中，降温为温度降至40℃以下，通常情况下优选的温度为10℃～40℃。
进一步地，步骤S3中，所述碱为氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾等。
进一步地，步骤S3中，调节pH值至7～9。
进一步地，步骤S4中所述降温为温度降至20℃以下，通常情况下优选的温度为-20℃～20℃。
进一步地，步骤S4中得到目标产物后，优选再进行重结晶，提高目标产物纯度。
进一步地，步骤S1、S2、S3、S4过程中需要开启冷却循环水。
本发明的有益效果：
本发明以2-氨基-5-溴吡啶为原料，冰醋酸为溶剂，过氧乙酸为辅料，制备2-硝基-5-溴吡啶。先将2-氨基-5-溴吡啶用醋酸溶解，缓慢滴加到新制备的过氧乙酸中，反应及放热非常缓和，因为副产物醋酸的产生使生成的的泡沫被消泡，且醋酸是弱酸，对设备腐蚀极小，对人安全。而且反应完毕后，绝大部分醋酸可被减压蒸出，并且可套用到下一批的反应中进行循环利用，成本大大降低。醋酸的回收也极大减少了酸性物质对环境的污染，产品质量较高。
具体实施方式
下面以具体实验案例为例来说明具体实施方式，应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明的发明人经过研究发现，用2-氨基-5-溴吡啶为主原料，过氧乙酸为辅料，冰醋酸做溶剂，制备2-硝基-5-溴吡啶，操作简单安全，反应条件温和，产率较高，此方法目前未见文献报道。其反应历程如下：
本发明制备方法的具体实施方案如下：
对比例1：
向1000L反应釜中加入400L浓硫酸，开启搅拌和冷却循环水，当冷却循环水温度降至0℃以下时，在缓慢地将240L 30％的H2O2滴加到浓硫酸中，边搅拌边加，温度控制在0℃以下，搅拌1h，形成溶液A。将120kg的2-氨基-5-溴吡啶分批缓慢的加入到100L浓硫酸中，边搅拌边加，控温在20℃以下，滴加完毕后，搅拌30min，形成溶液B。然后将溶液B慢慢的滴入溶液A中，滴毕，慢慢加热，温度控制在50℃，当反应12h时，混合溶液逐渐由棕色变为红褐色，可能是生成了亚硝基化合物，继续反应至24h时溶液变黄，反应结束后将反应物倒入大量的冰水混合物中，碱化料液PH至9，大量黄色固体析出，抽滤，水洗，得黄色固体，烘干，得固体87.2kg，粗收率为62％，重结晶得到合格的2-硝基-5-溴吡啶82.78kg，收率为58.8％。
实施例1
向1000L反应釜中加入500L冰醋酸，开启搅拌和冷却循环水，当冷却循环水温度降至20℃时，在缓慢地将120kg的2-氨基-5-溴吡啶分批加入釜中，边搅拌边加，控温在30℃，加毕，搅拌30min，在上述溶液中，边搅拌边缓慢滴加300kg过氧乙酸，当滴加到大约50kg时，温度开始缓慢上升，停止滴加，待温度不再上升，再滴加余下的量，直至将过氧乙酸加完，整个过程温度控制在40℃。滴加完毕，降温控制温度在30℃，恒温反应30小时。待反应完全后，减压蒸馏，蒸出约600L醋酸后，停止蒸馏。将剩下的料液降温至40℃，然后再加入500L水，用40％的氢氧化钠溶液调节料液pH值至9，降温至-10℃，过滤，烘干，得固体124.7kg，粗收率为88.6％，重结晶得到合格产品120.2kg，收率为85.4％。
由上面实施例1及对比例1可以看出新工艺与传统工艺相比，不仅操作简单安全没有使用到危险的浓硫酸，而且收率也提高了26.6％。
实施例2
向1000L反应釜中加入500L冰醋酸，开启搅拌和冷却循环水，当冷却循环水温度降至20℃时，在缓慢地将100kg的2-氨基-5-溴吡啶分批加入釜中，边搅拌边加，控温在25℃，加毕，搅拌30min，在上述溶液中，边搅拌边缓慢滴加280kg过氧乙酸，当滴加到大约50kg时，温度开始缓慢上升，停止滴加，待温度不在上升，开始下降时，再滴加余下的量，直至将过氧乙酸加完，整个过程温度控制在35℃。滴加完毕，控制温度在35℃，恒温反应25小时。待反应完全后，减压蒸馏，蒸出约550L醋酸后，停止蒸馏。将剩下的料液降温至30℃，然后再加入500L水，用40％的氢氧化钠溶液调节料液pH值至7，降温至0℃，过滤，烘干，得固体100.4kg，粗收率为86.1％，重结晶得到合格产品96.8kg，收率为83％。
实施例3：
向1000L反应釜中加入500L冰醋酸，以及实施例1回收的醋酸150L，开启循环水和搅拌，搅拌均匀后，缓慢加入120kg的2-氨基-5-溴吡啶，温度控制在20℃，加毕，搅拌30min，缓慢滴加300kg过氧乙酸，当滴加到大约50kg时，温度开始缓慢上升，停止滴加，待温度不在上升开始下降时，再滴加余下的量，直至将过氧乙酸加完，整个过程温度控制在30℃。滴加完毕，控制温度在40℃，恒温反应20小时。待反应完全后，减压蒸馏，蒸出约600L醋酸后，停止蒸馏。将剩下的料液降温至25℃，然后再加入500L水，用40％的氢氧化钠溶液调节料液pH值至8，降温至-20℃，过滤，烘干，得固体125kg，粗收率为89.3％，重结晶得到合格产品120.5kg，收率为86.1％。
实施例4：
向1000L反应釜中加入500L冰醋酸，开启搅拌和冷却循环水，当冷却循环水温度降至20℃时，在缓慢地将120kg的2-氨基-5-溴吡啶分批加入釜中，边搅拌边加，控温在10℃，加毕，搅拌30min，在上述溶液中，边搅拌边缓慢滴加524kg过氧乙酸，当滴加到大约50kg时，温度开始缓慢上升，停止滴加，待温度不在上升开始下降时，再滴加余下的量，直至将过氧乙酸加完，整个过程温度控制在20℃。滴加完毕，控制温度在42℃，恒温反应23小时。待反应完全后，减压蒸馏，蒸出约600L醋酸后，停止蒸馏。将剩下的料液降温至20℃，然后再加入500L水，用40％的氢氧化钠溶液调节料液pH值至9，降温至10℃，过滤，烘干，得固体115kg，粗收率为81.6％，重结晶得到合格产品107.6kg，收率为76.4％。
实施例5：
向1000L反应釜中加入500L冰醋酸，开启搅拌和冷却循环水，当冷却循环水温度降至20℃时，在缓慢地将120kg的2-氨基-5-溴吡啶分批加入釜中，边搅拌边加，控温在5℃，加毕，搅拌30min，在上述溶液中，边搅拌边缓慢滴加105kg过氧乙酸，当滴加到大约50kg时，温度开始缓慢上升，停止滴加，待温度不在上升开始下降时，再滴加余下的量，直至将过氧乙酸加完，整个过程温度控制在10℃。滴加完毕，控制温度在45℃，恒温反应18小时。待反应完全后，减压蒸馏，蒸出约600L醋酸后，停止蒸馏。将剩下的料液降温至35℃，然后再加入500L水，用40％的氢氧化钠溶液调节料液pH值至9，降温至20℃，过滤，烘干，得固体105kg，粗收率为74.6％，重结晶得到合格产品99.11kg，收率为70.4％。
实施例6：
向1000L反应釜中加入500L冰醋酸，开启搅拌和冷却循环水，当冷却循环水温度降至20℃时，在缓慢地将120kg的2-氨基-5-溴吡啶分批加入釜中，边搅拌边加，控温在22℃，加毕，搅拌30min，在上述溶液中，边搅拌边缓慢滴加300kg过氧乙酸，当滴加到大约50kg时，温度开始缓慢上升，停止滴加，待温度不在上升开始下降时，再滴加余下的量，直至将过氧乙酸加完，整个过程温度控制在5℃以下。滴加完毕，控制温度在47℃，恒温反应15小时。待反应完全后，减压蒸馏，蒸出约600L醋酸后，停止蒸馏。将剩下的料液降温至15℃，然后再加入500L水，用40％的氢氧化钠溶液调节料液pH值至8，降温至5℃，过滤，烘干，得固体120.1kg，粗收率为85.8％，重结晶得到合格产品115.6kg，收率为82.6％。
实施例7：
向1000L反应釜中加入500L冰醋酸，开启搅拌和冷却循环水，当冷却循环水温度降至20℃时，在缓慢地将120kg的2-氨基-5-溴吡啶分批加入釜中，边搅拌边加，控温在27℃，加毕，搅拌30min，在上述溶液中，边搅拌边缓慢滴加262kg过氧乙酸，当滴加到大约50kg时，温度开始缓慢上升，停止滴加，待温度不在上升开始下降时，再滴加余下的量，直至将过氧乙酸加完，整个过程温度控制在0℃以下。滴加完毕，控制温度在50℃，恒温反应10小时。待反应完全后，减压蒸馏，蒸出约600L醋酸后，停止蒸馏。将剩下的料液降温至10℃，然后再加入500L水，用40％的氢氧化钠溶液调节料液pH值至7，降温至-5℃，过滤，烘干，得固体120.8kg，粗收率为86.3％，重结晶得到合格产品116.3kg，收率为83.1％。
最后应说明的是：以上所述的各实施例仅用于说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或全部技术特征进行等同替换；而这些修改或替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。