本发明涉及一种姜烯酚类化合物的快速合成方法。
背景技术：
姜烯酚(shogaols，如下所示)是姜酚在储存或者加热条件下脱掉一分子水的产物。姜烯酚比对应的姜酚具有更强的刺激性气味，生理活性也更加广泛。尤其在抗肿瘤方面，很多学者进一步证实了6s对包括胃癌，口腔癌，肝癌，肺癌，结肠癌等实体瘤有治疗作用。6s还可以诱导低分化和p53突变(耐药基因mdr-1和bcl-2高表达)的肝癌细胞凋亡，提示6s具有增加化疗敏感效应。研究初步证明了6s具有良好的抗急性白血病生物学效应，其中eif2α的磷酸化激活和随后依赖于caspase激活的其原型降解与6s促进凋亡有密切关系，为6s用于恶性血液病的预防和治疗提供了一种新依据。
对于姜烯酚类化合物的合成主要有三种方法。1976年teruakimukaiyama以香草醛为原料，通过姜酮的烯醇硅醚衍生物与脂肪醛缩合得到姜酚，姜酚再在酸的作用下脱水得到相应的姜烯酚，这也是mukaiyamaaldolreaction的代表作(如下所示)。这种策略在后来被广泛采用。
1990年sattar以香草醛为原料通过连续的霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应制得了姜烯酚。
2010年，nobuyukimase以香草醛为原料，通过两步二甲基氨基甲酸二甲基铵盐(dimcarb)催化的类mannich反应与脂肪醛直接作用得到了姜烯酚。
以上的合成路线使用了比较昂贵的试剂或需要在低温、无水无氧条件下操作，不便于大量合成。有鉴于此，作者希望找到一种操作简单、成本低廉的合成方法。
技术实现要素：
针对现有技术不足，本发明提供了一种高收率、安全环保的姜烯酚类化合物的制备方法。
本发明技术方案如下：
1)脱氢姜酮作为原料溶解于有机溶剂，在碱的作用下与碳酸酯反应，即得式(4)化合物
所述溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、乙腈、二氧杂环己烷、碳酸二乙酯、碳酸二甲酯、碳酸二叔丁酯、碳酸二苄酯等的一种或几种所组成的溶剂，优选二甲基甲酰胺、碳酸二乙酯。所述碱为氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)、哌啶、吡啶、喹啉等，优选氢化钠、叔丁醇钾。所述碳酸酯为碳酸二乙酯、碳酸二甲酯、碳酸二叔丁酯、碳酸二苄酯等，优选碳酸二乙酯。反应温度为-20-160℃，优选60-120℃，脱氢姜酮和碱的摩尔比为0.01-100∶1，优选0.1-20∶1，所述脱氢姜酮与碳酸酯的重量体积比为0.1-100∶1，优选0.5-20∶1；反应时间为0.5-5小时，优选1-2小时。
2)式(4)化合物溶解于有机溶剂，在催化剂作用下被还原得到目标产物式(5)化合物
所述溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、水、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、乙腈等的一种或几种所组成的溶剂，优选丙酮。所述催化剂为钯碳、氧化铂、雷尼镍等，优选雷尼镍。所述还原试剂为氢气、l-selectride等，优选氢气。反应温度为-20-80℃，优选20-50℃。反应时间为0.2-5小时，优选0.5-2小时。
3)式(5)化合物溶解于有机溶剂，在催化剂作用下与脂肪醛缩合并脱去羧基分别得到目标产物6-姜烯酚、8-姜烯酚、10-姜烯酚等。
所述溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、水、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜等的一种或几种所组成的溶剂，优选甲醇、二甲亚砜。所述催化剂为所述碱为氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钟、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)、哌啶、吡啶、喹啉等，优选氢氧化钠、哌啶。反应温度为-20-200℃，优选0-160℃。
本发明的技术特点和优益效果：
本发明以脱氢姜酮起始原料，经过甲酰化反应、氢化反应、缩合/脱羧反应制得姜烯酚。
本发明所涉及到的三种策略尤其是第一种策略具有原料廉价易得、收率高、易操作、安全环保，有利于工业化生产，降低生产成本。
具体实施方式
一下结合实例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所做的等效变化或修饰，都应当涵盖在本发明的保护范围之内。
实施案例所用原料和试剂均为市售产品。实施例中所述“％”除特殊说明外均为质量百分比。
实施例1：ethyl-5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-oxopent-4-enoate(化合物4)的制备
向500ml圆底烧瓶中加入9.6克脱氢姜酮(50mmol)，加入150ml碳酸二乙酯，2.4克氢化钠(100mmol)，回流反应。tlc检测原料消失后即停止反应，减压回收碳酸二甲酯，残余物加水50ml后，用50ml乙酸乙酯萃取三次，收集合并乙酸乙酯层，回收乙酸乙酯后残余物用快速硅胶柱层析纯化得到产物12克(90％)。
实施例2：ethyl5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-oxopentanoate(化合物5)的制备
向500ml圆底烧瓶中加入26.4克化合物4(100mmol)，加入260ml丙酮，1.3克雷尼镍，氢气球下催化氢化。tlc检测原料消失后即停止反应，过滤回收雷尼镍，减压下回收溶剂得产物(化合物5)26克，收率98％。1h-nmr(cdcl3，400mhz)，δ：1.26(t，j＝8，3h)，2.84(s，4h)，3.42(s，2h)，3.86(s，3h)，4.17(q，j＝16，8hz，2h)，6.66(d，j＝8hz，1h)，6.69(s，1h)，6.82(d，j＝8hz，1h).13c-nmr(cdcl3，100mhz)，δ：14.05，29.14，44.83，49.46，55.84，61.40，111.03，114.36，120.72，132.40，143.94，146.43，167.14，202.19.
实施例3：1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)dec-4-en-3-one(6-姜烯酚，化合物1)的制备
向50ml圆底烧瓶中加入2.66克化合物5(10mmol)，加入二甲亚砜15ml，氢氧化钠0.4克(10mmol)，在0℃下半小时内滴加正己醛1.2克(12mmol)/12ml二甲亚砜溶液，待原料消失后对反应液加热至中间产物消失，浓缩反应液后残余物加水用乙酸乙酯萃取三次，收集合并乙酸乙酯层，回收乙酸乙酯后残余物用快速硅胶柱层析纯化得到产物2.07克(75％)。1h-nmr(cdcl3，500mhz)：6.83，m，1h；6.77，s，1h；6.68，d(j＝8.0)，1h；6.61，d(j＝7.0)，1h；6.10，d(j＝7.0)，1h；15.1；3.82，s，3h；2.79-2.88，m，4h；2.21，dd(j＝15.6，7.0)，2h；1.46，m，2h；1.31，m，4h；0.91，t(j＝7.2)，3h；ms(m/z)：[m+h]+277。