本发明涉及一种用于蛋白质或多肽药物的分子修饰和改性中间体，特别涉及一种聚乙二醇单甲醚丙酸酯的制备新方法。
背景技术：
聚乙二醇单甲醚丙酸酯作为蛋白质或多肽药物的修饰和改性中间体，与蛋白质或多肽药物结合后，可以明显改进这些生物药物的抗原性和降解特性，降低生物药物的毒性和提高药物的活性，延长这些生物药物的半衰期，提高生物药物的临床疗效具有非常重大现实意义。
关于聚乙二醇单甲醚丙酸酯的制备，通常的合成方法如下：
以上反应式就是聚乙二醇单甲醚在碱性条件下与卤代丙醛醇缩合物进行缩合，缩合产物在酸性或碱性条件下进行脱保护转化为聚乙二醇单甲醚丙醛，然后将该中间产物置于强氧化剂如高锰酸钾或重铬酸钾等强氧化环境中，加热进行氧化，将聚乙二醇单甲醚末端醛基氧化成为羧基，这种方法实际操作过程中存在如下弊端：1）由于卤代丙醛醇缩合物在碱性条件下易于脱卤化氢转变为丙烯醛醇缩合物，大大降低反应选择性；2）由于高锰酸钾等强氧化剂的氧化能力较强，聚乙二醇分子容易断裂成为许多小分子，使反应产率降低；3）产生较多的副产物，使分离纯化过程变得异常复杂，涉及到离子交换树脂的应用，产量必然有限；4）反应产生的“三废”较多，给生产操作人员的安全和健康及环境带来众多不利影响。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种聚乙二醇单甲醚丙酸酯的制备方法，使其可克服上述缺陷，使得生产工艺简单，生产成本低，且最终产物的转化率高。
本发明的目的是这样实现的：一种聚乙二醇单甲醚丙酸酯的制备方法，依次包括下列步骤：
（a)聚乙二醇单甲醚的端羟基的活化：将分子量为2000-20000道尔顿的聚乙二醇单甲醚在碱性混合溶剂中进行活化；所述碱性混合溶剂为水、水与四氢呋喃或水与水溶性醇的混合物之一，再在其中加入碱金属的氢氧化物而获得；
（b) 中间体的制备：向混合物中加入丙酸的衍生物、丙烯酸或丙烯酸的衍生物，在相转移催化剂参与下聚乙二醇单甲醚与丙酸的衍生物进行缩合反应，或者聚乙二醇单甲醚与丙烯酸或丙烯酸的衍生物发生迈克尔加成反应，获得中间体聚乙二醇单甲醚丙酸衍生物；
（c)中间体聚乙二醇单甲醚丙酸衍生物在酸性或碱性环境下水解获得聚乙二醇单甲醚丙酸；
（d)缩合反应：将聚乙二醇单甲醚丙酸与R-OH在脱水剂DCC的参与下进行缩合反应，生成聚乙二醇单甲醚丙酸酯，所述R-OH为N-羟基丁二酰亚胺、对硝基苯酚、氰酸、苯并三唑、羰基二咪唑、2，4，6三氯苯酚之一；DCC为N，N-二环己基碳二亚胺；
（e）分离纯化：浓缩反应液，用溶剂萃取后，再脱溶获得聚乙二醇单甲醚丙酸酯产品。
步骤（a）中，所述碱金属的氢氧化物为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷和氢氧化铯中的至少一种。
步骤（b）中，丙酸的衍生物为通式为XCH2CHCOOH的2-卤代丙酸或通式为XCH2CHCOOR的酯，其中，X=Cl，Br，I； R为直链烷烃或芳烃或直链与芳烃的混合烃类如苄基；包括2-氯丙酸、2-溴丙酸、2-碘丙酸、2-氯丙酸乙酯、2-溴丙酸乙酯或2-碘丙酸乙酯。
步骤（b）中，丙烯酸的衍生物为丙烯酰胺、丙烯腈或通式为CH2=CHCOOR的酯， R为直链烷烃或芳烃或直链与芳烃的混合烃类如苄基或它们的衍生物，包括丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸异丙酯、丙烯酸苯酯或丙烯酸苄酯。
步骤（b）中，所述相转移催化剂为季铵盐类催化剂，包括三乙基苄基氯化铵、四丁基溴化铵、三甲基十六烷基氯化铵；或为阴离子表面活性剂类催化剂，包括十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠；或为两性表面活性剂类催化剂，包括十二烷基二甲基甜菜碱、十二烷基二甲基氧化胺、月桂基咪唑啉乙内铵盐；或为非离子表面活性剂类催化剂，包括脂肪醇聚氧乙烯醚、失水山梨醇单硬脂酸酯。上述各种催化剂均具有高效催化的作用。
步骤（c）中，中间体聚乙二醇单甲醚丙酸衍生物在酸性环境下水解时，所使用的酸是盐酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸或它们的混合物，或它们与水或水溶性溶剂如四氢呋喃、甲醇、二氧六环形成的不同浓度的酸性溶液。
步骤（c）中，中间体聚乙二醇单甲醚丙酸衍生物在碱性环境下水解时，水解所使用的碱溶液是碱金属的氢氧化物溶解在水、水与四氢呋喃或水与水溶性醇的混合物之一中获得，所述碱金属的氢氧化物为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯中的至少一种。
为进一步方便生产，步骤（c）中，中间产物水解温度为0-150℃，最佳反应温度20-90℃，反应时间在1-120小时之间，最佳时间在20-100小时，中间产物水解压力在0.1-10MPa，最佳压力范围为0.1-5.0MPa；步骤（d）中，反应温度为0-150℃，最佳反应温度20-80℃，反应时间在1-100小时之间，最佳时间在20-80小时之间；反应压力在0.1-10MPa之间，最佳压力范围为0.1-2.0MPa。
本发明中，聚乙二醇单甲醚在碱性条件下，末端羟基经过活化后与丙烯酸的衍生物发生迈克尔加成反应，或与丙酸的衍生物发生缩合反应，生成中间体聚乙二醇单甲醚丙酸衍生物；生成的中间体聚乙二醇单甲醚丙酸衍生物在酸性条件下或碱性条件下水解生成聚乙二醇单甲醚丙酸，聚乙二醇单甲醚丙酸再与R-OH中的羟基进行脱水缩合得到聚乙二醇单甲醚丙酸酯。该衍生物可作为蛋白质或多肽药物的分子修饰和改性的中间体。
该方法具有如下优点：
1）原料丙烯酸衍生物或卤代丙酸酯价廉易得，反应条件包含了常温、常压，反应体系温和节能。
2）反应产率高（80%以上），产物纯度较高（98%以上）。
3）分离纯化容易，只需浓缩反应液，再分别用溶剂萃取即可。
4）安全环保，无“三废”产生，未反应完的原料可以循环使用，溶剂和催化剂可以回收套用。
具体实施方式
实施例1
中间体聚乙二醇单甲醚丙酸乙酯（mPEG-5000丙酸酯）的制备
向1000毫升三口烧瓶中加入分子量为5000的聚乙二醇单甲醚220克（0.04摩尔），加入500毫升的蒸馏水和四氢呋喃的混合溶剂（体积比为1：1），四氢呋喃作为助溶剂，可增加丙烯酸衍生物或卤代丙酸衍生物的溶解度，搅拌使之完全溶解，加入1.5克氢氧化钠（0.038摩尔），搅拌使之溶解，冷却至室温，形成的碱溶液用于活化聚乙二醇单甲醚的端羟基，活化后，再加入2克四丁基溴化铵，室温搅拌下，缓慢滴加含有5克2-氯丙酸乙酯的四氢呋喃溶液（其中，四氢呋喃为20毫升），室温搅拌24小时，将反应液浓缩至干，残余物中加入200毫升二氯甲烷，将残余重新溶解，过滤，滤饼用50毫升二氯甲烷洗涤，合并二氯甲烷，蒸馏除去二氯甲烷，得到无色蜡状固体210克，收率96%，该物质即为中间体聚乙二醇单甲醚丙酸乙酯。
聚乙二醇单甲醚丙酸丁二酰亚胺酯（mPEG-10000的丁二酰亚胺酯）的制备
取中间体聚乙二醇单甲醚丙酸乙酯100克加入到1000毫升的三口烧瓶中，加入300毫升去离子水，搅拌使之完全溶解，加入2克氢氧化钠，搅拌使之完全溶解，在50℃搅拌12小时，待反应结束后加入6N 盐酸酸化，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液中加入4.2克N，N-二环己基碳二亚胺和2.2克N-羟基丁二酰亚胺，在室温下搅拌10小时，过滤，滤液旋干，残余物经环己烷重结晶，得到白色结晶粉末95克，产率94%。所获得的物质即为聚乙二醇单甲醚丙酸丁二酰亚胺酯
其反应式如下：
上述反应过程是：聚乙二醇单甲醚在碱性条件下，末端羟基经过活化后与卤代丙酸衍生物发生缩合反应，生成中间体聚乙二醇单甲醚丙酸酯，生成的中间体聚乙二醇单甲醚丙酸衍生物在酸性条件下或碱性条件下水解生成聚乙二醇单甲醚丙酸，聚乙二醇单甲醚丙酸与N-羟基丁二酰亚胺进行脱水缩合得到聚乙二醇单甲醚丙酸丁二酰亚胺酯。反应在常温常压下进行。
实施例2
中间体聚乙二醇单甲醚丙酸乙酯（mPEG-10000丙酸酯）的制备
向1000毫升三口烧瓶中加入分子量为10000的聚乙二醇单甲醚200克，加入500毫升的蒸馏水和乙醇的混合溶剂（体积比为1：1），搅拌使之完全溶解，加入0.8克氢氧化锂，搅拌使之溶解，冷却至室温，加入2.8克十二烷基苯磺酸钠，室温搅拌下，缓慢滴加含有2.8克2-溴丙酸乙酯的溶液（其中，四氢呋喃为20毫升），室温搅拌24小时，将反应液浓缩至干，残余物中加入200毫升二氯甲烷，将残余重新溶解，过滤，滤饼用50毫升二氯甲烷洗涤，合并二氯甲烷，蒸馏除去二氯甲烷，得到无色蜡状固体196克的中间体，收率95%，该中间体即为聚乙二醇单甲醚丙酸乙酯。
聚乙二醇单甲醚丙酸丁二酰亚胺酯（mPEG-10000的丁二酰亚胺酯）的制备
取中间体聚乙二醇单甲醚丙酸乙酯100克加入到1000毫升的三口烧瓶中，加入300毫升去离子水，搅拌使之完全溶解，加入2.5克氢氧化钾，搅拌使之完全溶解，在50℃搅拌12小时，待反应结束后加入6N 盐酸酸化，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液中加入4.2克N，N-二环己基碳二亚胺和2.2克N-羟基丁二酰亚胺，室温搅拌10小时，过滤，滤液旋干，残余物经环己烷重结晶，得到白色结晶粉末96克，产物为聚乙二醇单甲醚丙酸丁二酰亚胺酯，产率96%。
实施例3
聚乙二醇单甲醚丙酸（mPEG-5000丙酸）的制备
向1000毫升三口烧瓶中加入分子量为5000的聚乙二醇单甲醚220克，加入300毫升的蒸馏水，搅拌使之完全溶解，加入3.8克氢氧化铷，搅拌使之完全溶解，冷却至10℃以下，搅拌下，缓慢滴加含有3.5克丙烯腈（C3H3N），10℃以下搅拌24小时，再于室温下搅拌10小时，生成聚乙二醇单甲醚丙酰胺；将反应液浓缩至干，残余物中加入200毫升10%的氢氧化钠水溶液，室温搅拌24小时，生成聚乙二醇单甲醚丙酸钠，500毫升二氯甲烷萃取，浓缩，向残余物中加入20%盐酸，室温搅拌25小时，生成聚乙二醇单甲醚丙酸，再用500毫升二氯甲烷萃取，过滤，滤饼用50毫升二氯甲烷洗涤，二氯甲烷洗涤的目的是洗出滤饼中吸附或包含的目标产物聚乙二醇单甲醚丙酸，减少产物损失，合并二氯甲烷，蒸馏除去二氯甲烷，得到无色蜡状固体210克，收率96%，经HNMR检测，产品结构正确，经GPC检测，含量为98%。
聚乙二醇单甲醚丙酸丁二酰亚胺酯（mPEG-10000的丁二酰亚胺酯）的制备
取上述聚乙二醇单甲醚丙酸（mPEG-5000丙酸）100克加入到1000毫升的三口烧瓶中，加入500毫升二氯甲烷，搅拌使之完全，加入4.9克N，N-二环己基碳二亚胺（DCC）和2.2克N-羟基丁二酰亚胺，室温搅拌10小时，过滤，滤液旋干，残余物经环己烷重结晶，得到白色结晶粉末95克，产物为聚乙二醇单甲醚丙酸丁二酰亚胺酯，产率94%。
实施例4
一种聚乙二醇单甲醚丙酸对硝基苯酚酯的制备方法，依次包括下列步骤：
（a)聚乙二醇单甲醚的端羟基的活化：将分子量为2000道尔顿的聚乙二醇单甲醚220克在碱性混合溶剂中进行活化；碱性混合溶剂为水250ml、丙醇50ml、四氢呋喃50ml，再在其中加入氢氧化钾1克、氢氧化钠0.8克混合溶解而成。
（b)向混合物中加入8克丙烯酰胺进行迈克尔加成反应，获得中间体聚乙二醇单甲醚丙酸衍生物；该丙烯酰胺混溶在20ml四氢呋喃中。丙烯酰胺可以由等摩尔量的丙烯腈、丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸异丙酯、丙烯酸苯酯或丙烯酸苄酯等替代。使用的相转移催化剂为十二烷基硫酸钠，用量为2.5克。
（c)中间体聚乙二醇单甲醚丙酸衍生物在酸性环境下水解获得聚乙二醇单甲醚丙酸；中间体聚乙二醇单甲醚丙酸衍生物在酸性环境下水解时，所使用的酸是硫酸与氢溴酸的混合物，pH值为0.5。
（d)缩合反应：将聚乙二醇单甲醚丙酸与对硝基苯酚5g在脱水剂的参与下进行缩合反应，聚乙二醇单甲醚丙酸对硝基苯酚酯，脱水剂为N，N-二环己基碳二酰亚胺，用量为3.1克。
（e）分离纯化：浓缩反应液，再分别用500毫升二氯甲烷溶剂萃取后，再脱溶获得聚乙二醇单甲醚丙酸对硝基苯酚酯产品。过滤，滤液旋干，残余物经环己烷重结晶，得到白色结晶粉末205克，产率96%。
上述反应过程中，中间产物水解温度为150℃，反应时间为120小时，中间产物水解压力为10MPa；缩合反应中，反应温度为150℃，反应时间为100小时；反应压力为10MPa。
实施例5
一种聚乙二醇单甲醚丙酸氰酸酯的制备方法，依次包括下列步骤：
（a)聚乙二醇单甲醚的端羟基的活化：将分子量为15000道尔顿的聚乙二醇单甲醚220克在碱性混合溶剂中进行活化；碱性混合溶剂为水250ml、丙醇50ml、四氢呋喃50ml，再在其中加入氢氧化锂0.3克、氢氧化钠0.8克混合溶解而成。
（b)向混合物中加入8克2-溴丙酸乙酯进行缩合反应，获得中间体聚乙二醇单甲醚丙酸衍生物；该2-溴丙酸乙酯混溶在25ml四氢呋喃中。2-溴丙酸乙酯可以由2-氯丙酸、2-溴丙酸、2-碘丙酸、2-氯丙酸乙酯、或2-碘丙酸乙酯等替代。相转移催化剂为三甲基十六烷基氯化铵，用量为3克。
（c)中间体聚乙二醇单甲醚丙酸衍生物在酸性环境下水解获得聚乙二醇单甲醚丙酸；中间体聚乙二醇单甲醚丙酸衍生物在酸性环境下水解时，氢碘酸与甲醇混合的酸性溶液，pH值为1.0。水解温度为20℃，反应时间为100小时，中间产物水解压力为2MPa；
（d)缩合反应：将聚乙二醇单甲醚丙酸与5克氰酸在DCC的参与下进行缩合反应，生成聚乙二醇单甲醚丙酸氰酸酯，反应温度为20℃，反应时间为80小时；反应压力为2.0MPa。
（e）分离纯化：浓缩反应液，再分别用溶剂萃取后，再脱溶获得聚乙二醇单甲醚丙酸氰酸酯产品。加入500毫升二氯甲烷，室温搅拌12小时，过滤，滤液旋干，残余物经环己烷重结晶，得到白色结晶粉末200克，产率91%。
实施例6
一种聚乙二醇单甲醚丙酸苯并三唑酯的制备方法，依次包括下列步骤：
（a)聚乙二醇单甲醚的端羟基的活化：将分子量为20000道尔顿的聚乙二醇单甲醚220克在碱性混合溶剂中进行活化；碱性混合溶剂为水230ml、乙醇50ml，再在其中加入氢氧化铷1.6克。
（b)向混合物中加入丙酸的衍生物2-碘丙酸乙酯进行缩合反应，获得中间体聚乙二醇单甲醚丙酸衍生物；2-碘丙酸乙酯用量6克，该丙酸的衍生物2-碘丙酸乙酯，可用通式为XCH2CHCOOR，X=Cl，Br，I； R为直链烷烃或芳烃或直链与芳烃的混合烃类如苄基或它们的衍生物所替代。相转移催化剂为十二烷基硫酸钠，用量为4克，可用等量十二烷基苯磺酸钠替代。
（c)中间体聚乙二醇单甲醚丙酸衍生物在酸性环境下水解获得聚乙二醇单甲醚丙酸；中间体聚乙二醇单甲醚丙酸衍生物在酸性环境下水解时，所使用的酸是盐酸与二氧六环形成的酸性溶液，pH值为0.1。中间产物水解温度为90℃，反应时间为20小时，中间产物水解压力为0.1MPa；
（d)缩合反应：将聚乙二醇单甲醚丙酸与苯并三唑8克在DCC的参与下进行缩合反应，生成聚乙二醇单甲醚丙酸苯并三唑酯；反应温度为20℃，反应时间为80小时；反应压力为0.1MPa。
（e）分离纯化：浓缩反应液，再分别用溶剂萃取后，再脱溶获得聚乙二醇单甲醚丙酸苯并三唑酯产品。
实施例7
一种聚乙二醇单甲醚丙酸酰基咪唑的制备方法，依次包括下列步骤：
（a)聚乙二醇单甲醚的端羟基的活化：将分子量为18000道尔顿的聚乙二醇单甲醚220克在碱性混合溶剂中进行活化；碱性混合溶剂为水150ml、四氢呋喃80ml，再在其中加入氢氧化铯5.6克。
（b)向混合物中加入丙烯酸的衍生物丙烯酸苄酯6克进行缩合反应，获得中间体聚乙二醇单甲醚丙酸衍生物；该丙烯酸苄酯可由通式为CH2=CHCOOR， R为直链烷烃或芳烃或直链与芳烃的混合烃类如苄基或它们的衍生物所替代，包括丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸异丙酯、丙烯酸苯酯等。缩合反应在相转移催化剂的参与下进行，该相转移催化剂采用十二烷基二甲基甜菜碱，用量为3.6克。
（c)中间体聚乙二醇单甲醚丙酸衍生物在酸性环境下水解获得聚乙二醇单甲醚丙酸；中间体聚乙二醇单甲醚丙酸衍生物在酸性环境下水解时，所使用的酸是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、甲醇的混合物，pH值为0.8。
（d)缩合反应：将聚乙二醇单甲醚丙酸与咪唑衍生物在DCC的参与下进行缩合反应，生成聚乙二醇单甲醚丙酸酯，所述咪唑衍生物为羰基二咪唑，最终生成物为聚乙二醇单甲醚丙酸酰基咪唑。
（e）分离纯化：浓缩反应液，再分别用溶剂萃取后，再脱溶获得聚乙二醇单甲醚丙酸酰基咪唑产品。
实施例8
一种聚乙二醇单甲醚丙酸2，4，6三氯苯酚酯的制备方法，依次包括下列步骤：
（a)聚乙二醇单甲醚的端羟基的活化：将分子量为15000道尔顿的聚乙二醇单甲醚220克在碱性混合溶剂中进行活化；碱性混合溶剂为水250ml、丙醇50ml、四氢呋喃50ml，再在其中加入氢氧化锂1克、氢氧化钠0.8克混合溶解而成。
（b)向混合物中加入丙烯酸的衍生物8克2-溴丙酸进行缩合反应，获得中间体聚乙二醇单甲醚丙酸衍生物；该2-溴丙酸混溶在25ml四氢呋喃中。相转移催化剂为失水山梨醇单硬脂酸酯，用量为3.6克。
（c)中间体聚乙二醇单甲醚丙酸衍生物在碱性环境下水解获得聚乙二醇单甲醚丙酸；中间体聚乙二醇单甲醚丙酸衍生物在碱性环境下水解时，采用氢氧化钠和氢氧化钾的混合水溶液形成碱性环境， pH值为12。水解温度为50℃，反应时间为60小时，中间产物水解压力为3.0MPa；
（d)缩合反应：将聚乙二醇单甲醚丙酸与8克2，4，6三氯苯酚在DCC的参与下进行缩合反应，生成聚乙二醇单甲醚丙酸2，4，6三氯苯酚酯，反应温度为30℃，反应时间为60小时；反应压力为1MPa。
（e）分离纯化：浓缩反应液，再分别用溶剂萃取后，再脱溶获得产品。具体做法为加入500毫升二氯甲烷，室温搅拌12小时，过滤，滤液旋干，残余物经环己烷重结晶，得到白色结晶粉末205克，产率93%，该白色粉末即为聚乙二醇单甲醚丙酸2，4，6三氯苯酚酯。
实施例9
一种聚乙二醇单甲醚丙酸氰酸酯的制备方法，依次包括下列步骤：
（a)聚乙二醇单甲醚的端羟基的活化：将分子量为2000道尔顿的聚乙二醇单甲醚220克在碱性混合溶剂中进行活化；碱性混合溶剂为水250ml中加入氢氧化锂1.8克混合溶解而成。
（b)向混合物中加入8克丙烯酸进行迈克尔加成反应，获得中间体聚乙二醇单甲醚丙酸衍生物；该丙烯酸混溶在23ml四氢呋喃中。加成反应在相转移催化剂参与下进行，该相转移催化剂为月桂基咪唑啉乙内铵盐，用量为4克。
（c)中间体聚乙二醇单甲醚丙酸衍生物在碱性环境下水解获得聚乙二醇单甲醚丙酸；中间体聚乙二醇单甲醚丙酸衍生物在碱性环境下水解时，碱性环境由水、四氢呋喃及氢氧化铯混合而成，pH值为11。水解温度为0℃，反应时间为1小时，中间产物水解压力为0.1MPa；
（d)缩合反应：将聚乙二醇单甲醚丙酸与5克氰酸在DCC的参与下进行缩合反应，生成聚乙二醇单甲醚丙酸氰酸酯，反应温度为0℃，反应时间为1小时；反应压力为0.1MPa。
（e）分离纯化：浓缩反应液，再分别用溶剂萃取后，再脱溶获得聚乙二醇单甲醚的丙酸衍生物产品。加入500毫升二氯甲烷，室温搅拌12小时，过滤，滤液旋干，残余物经环己烷重结晶，得到白色结晶粉末聚乙二醇单甲醚丙酸氰酸酯200克，产率91%。
实施例10
一种聚乙二醇单甲醚丙酸对硝基苯酚酯的制备方法，依次包括下列步骤：
（a)聚乙二醇单甲醚的端羟基的活化：将分子量为8000道尔顿的聚乙二醇单甲醚220克在碱性混合溶剂中进行活化；碱性混合溶剂为水250ml、丙醇50ml、四氢呋喃50ml，再在其中加入氢氧化铷1克、氢氧化钠0.8克混合溶解而成。
（b)向混合物中加入丙烯酸的衍生物6.5克丙烯腈进行缩合反应，获得中间体聚乙二醇单甲醚丙酸衍生物；相转移催化剂为十二烷基硫酸钠，用量为3.5克。
（c)中间体聚乙二醇单甲醚丙酸衍生物在酸性环境下水解获得聚乙二醇单甲醚丙酸；中间体聚乙二醇单甲醚丙酸衍生物在碱性环境下水解时，所使用的碱是的等摩尔量的氢氧化铷与氢氧化钠的混合水溶液，pH值为12。
（d)缩合反应：将聚乙二醇单甲醚丙酸与对硝基苯酚5g在DCC的参与下进行缩合反应，生成聚乙二醇单甲醚丙酸对硝基苯酚酯。
（e）分离纯化：浓缩反应液，再分别用500毫升二氯甲烷溶剂萃取后，再脱溶获得聚乙二醇单甲醚的丙酸衍生物产品。过滤，滤液旋干，残余物经环己烷重结晶，得到白色结晶粉末聚乙二醇单甲醚丙酸对硝基苯酚酯205克，产率96%。
上述反应过程中，中间产物水解温度为90℃，反应时间为20小时，中间产物水解压力为5MPa；缩合反应中，反应温度为80℃，反应时间为20小时；反应压力为2MPa。
本发明并不局限于上述实施例，所述碱性混合溶剂可以是为水、水与四氢呋喃或水与水溶性醇的混合物之一，再在其中加入碱金属的氢氧化物而获得；步骤（b)中，丙酸的衍生物可为通式为XCH2CHCOOH的2-卤代丙酸或通式为XCH2CHCOOR的酯，其中，X=Cl，Br，I； R为直链烷烃或芳烃或直链与芳烃的混合烃类如苄基；包括2-氯丙酸、2-溴丙酸、2-碘丙酸、2-氯丙酸乙酯、2-溴丙酸乙酯或2-碘丙酸乙酯。丙烯酸的衍生物可为丙烯酰胺、丙烯腈或通式为CH2=CHCOOR的酯， R为直链烷烃或芳烃或直链与芳烃的混合烃类如苄基或它们的衍生物，包括丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸异丙酯、丙烯酸苯酯或丙烯酸苄酯。
中间体聚乙二醇单甲醚丙酸衍生物在酸性环境下水解时，所使用的酸是盐酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸或它们的混合物，或它们与水或水溶性溶剂如四氢呋喃、甲醇、二氧六环形成的不同浓度的酸性溶液。中间体聚乙二醇单甲醚丙酸衍生物在碱性环境下水解时，水解所使用的碱溶液是碱金属的氢氧化物溶解在水、水与四氢呋喃或水与水溶性醇的混合物之一中获得，所述碱金属的氢氧化物为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯中的至少一种。
所述相转移催化剂为季铵盐类催化剂，包括三乙基苄基氯化铵、四丁基溴化铵或三甲基十六烷基氯化铵。所述相转移催化剂为阴离子表面活性剂类催化剂，包括十二烷基硫酸钠或十二烷基苯磺酸钠。所述相转移催化剂为两性表面活性剂类催化剂，包括十二烷基二甲基甜菜碱、十二烷基二甲基氧化胺或月桂基咪唑啉乙内铵盐。所述相转移催化剂为非离子表面活性剂类催化剂，包括脂肪醇聚氧乙烯醚或失水山梨醇单硬脂酸酯。