本发明涉及一种巴柳氮药物中间体对硝基苯甲酰-β-丙氨酸的合成方法。
背景技术：
巴柳氮适应症为轻度至中度活动性溃疡性结肠炎，口服后以原药到达结肠，在结肠细菌的作用下释放出5-氨基水杨酸(有效成分)和4-氨基苯甲酰-β-丙氨酸。5-氨基水杨酸可能是通过阻断结肠中花生四烯酸代谢产物的生成而发挥其减轻炎症的作用。巴柳氮到达结肠后，肠道细菌产生的偶氮还原酶将其裂解，释放出分子中的治疗活性部分5-氨基水杨酸和载体分子4-氨基苯甲酰基-β-氨基丙酸。吸收：在健康受试者中，原形巴柳氨钠的全身吸收非常低且有个体差异。单次口服1.5克或2.25克1-2小时后达到平均Cmax。分布：人体血浆蛋白结合率≥99％。代谢：在血浆中检出此化合物的偶氮还原的产物5-氨基水杨酸和4-氨基苯甲酰基-β-氨基丙酸及它们的N-乙酰化代谢物。对硝基苯甲酰-β-丙氨酸作为巴柳氮药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种巴柳氮药物中间体对硝基苯甲酰-β-丙氨酸的合成方法，包括如下步骤：
(i)在安装有搅拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入亚硫酸钠0.17—0.19mol,环己醇0.02—0.04mol,β-氨基丙酸0.13mol,氯化钠溶液90—120ml,控制搅拌速度130—160rpm,滴加对硝基苯甲酰胺(3)0.13—0.16mol溶于110ml甲胺配置成的溶液，滴加时间控制在3—4h,升高溶液温度至40--45℃，反应时间控制在4—5h,分出水层，加入草酸溶液，调节溶液pH值为4—5，析出固体，抽滤，盐溶液洗涤，脱水剂脱水，在乙酸乙酯中重结晶，得晶体对硝基苯甲酰-β-丙氨酸(1)；其中，步骤(i)所述的氯化钠溶液的质量分数为10—15％，步骤(i)所述的甲胺的质量分数为40—45％，步骤(i)所述的草酸溶液的质量分数为30—35％，步骤(i)所述的盐溶液为硫酸钾、硝酸钠中的任意一种，步骤(i)所述的脱水剂为固体氢氧化钠、五氧化二磷中的任意一种，步骤(i)所述的乙酸乙酯的质量分数为80—85％。整个反应过程可用如下反应式表示：
本发明优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。
具体实施方式
下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
一种巴柳氮药物中间体对硝基苯甲酰-β-丙氨酸的合成方法
实例1：
在安装有搅拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入亚硫酸钠0.17mol,环己醇0.02mol,β-氨基丙酸0.13mol,质量分数为10％氯化钠溶液90ml,控制搅拌速度130rpm,滴加对硝基苯甲酰胺0.13mol溶于110ml质量分数为40％甲胺配置成的溶液，滴加时间控制在3h,升高溶液温度至40℃，反应时间控制在4h,分出水层，加入质量分数为30％草酸溶液，调节溶液pH值为4，析出固体，抽滤，硫酸钾溶液洗涤，固体氢氧化钠脱水，在质量分数为80％乙酸乙酯中重结晶，得晶体对硝基苯甲酰-β-丙氨酸25.68g,收率83％。
实例2：
在安装有搅拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入亚硫酸钠0.18mol,环己醇0.03mol,β-氨基丙酸0.13mol,氯化钠溶液110ml,控制搅拌速度150rpm,滴加对硝基苯甲酰胺0.14mol溶于110ml质量分数为2％甲胺配置成的溶液，滴加时间控制在3h,升高溶液温度至42℃，反应时间控制在4h,分出水层，加入质量分数为32％草酸溶液，调节溶液pH值为4，析出固体，抽滤，硝酸钠溶液洗涤，五氧化二磷脱水，在质量分数为82％乙酸乙酯中重结晶，得晶体对硝基苯甲酰-β-丙氨酸26.92g,收率87％。
实例3：
在安装有搅拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入亚硫酸钠0.19mol,环己醇0.04mol,β-氨基丙酸0.13mol,质量分数为15％氯化钠溶液120ml,控制搅拌速度160rpm,滴加对硝基苯甲酰胺0.16mol溶于110ml质量分数为45％甲胺配置成的溶液，滴加时间控制在4h,升高溶液温度至45℃，反应时间控制在5h,分出水层，加入质量分数为35％草酸溶液，调节溶液pH值为5，析出固体，抽滤，硫酸钾溶液洗涤，固体氢氧化钠脱水，在质量分数为85％乙酸乙酯中重结晶，得晶体对硝基苯甲酰-β-丙氨酸28.16g,收率91％。