本发明涉及一种氯苯扎利药物中间体N-邻羧基苯基-4-氯-2-氨基苯甲酸的合成方法。
背景技术：
氯苯扎利药物能够提高机体的免疫力，具有消炎镇痛的作用。临床上用于治疗慢性风湿性关节炎，对慢性风湿性关节炎的各种炎症模型的作用：①可抑制大鼠佐剂关节炎各种症状(继发性炎症)的发生。②可预防NZB/WF1小鼠自发性肾炎(蛋白尿、肾组织病变等)，并显著延长其生存期。可抑制胸腺细胞障碍性天然自身抗体的产生及抗DNA抗体、抗核抗体的出现，③可防止小鼠的多发性关节炎、肾炎(肾小球等组织用变，兔疫复合物沉着，关节、滑膜、软骨组织病变)的发生。对抗体产生系统的作用：对遗传性免疫功能不全的NZB/WF1小鼠以及经秋水仙碱处理的小鼠的抑制性T细胞活性降低，均可使之恢复。消炎镇痛作用等：对角叉莱胶足底水肿及肉芽肿等急性炎症(大鼠)完全不显示抑制作用，对醋酸扭体法及热板法(小鼠)所致疼痛无镇痛作用。对PGE2生物合成也无抑制作用(大鼠，体外)，对PCA反应(大鼠、豚鼠)及补体激活反应(体外)等变态反应无影响。N-邻羧基苯基-4-氯-2-氨基苯甲酸作为氯苯扎利药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种氯苯扎利药物中间体N-邻羧基苯基-4-氯-2-氨基苯甲酸的合成方法，包括如下步骤：(i)在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入乙醚400ml,2-氨基-4-氯-苯甲酸(2)0.079mol,邻氨基苯甲酸(3)0.016—0.018mol,乙二胺0.19—0.21mol,镍粉3.8g,控制搅拌速度180—210rpm,回流反应持续8—9h,抽滤，滤饼溶于500ml盐溶液，分子筛脱色，加入草酸溶液，使溶液pH值维持在5—6，析出固体，过滤，氯化钾溶液洗涤，甲胺中重结晶，得浅黄色固体N-邻羧基苯基-4-氯-2-氨基苯甲酸；其中，步骤(i)所述的乙醚为无水乙醚，步骤(i)所述的盐溶液为硫酸铜、硝酸铁溶液中的任意一种，步骤(i)所述的草酸溶液的质量分数为20—35％，步骤(i)所述的氯化钾溶液的质量分数为15—20％，步骤(i)所述的甲胺的质量分数为90—95％。
整个反应过程可用如下反应式表示：
本发明优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。
具体实施方式
下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
一种氯苯扎利药物中间体N-邻羧基苯基-4-氯-2-氨基苯甲酸的合成方法
实例1：
在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入乙醚400ml,2-氨基-4-氯-苯甲酸(2)0.079mol,邻氨基苯甲酸(3)0.016mol,乙二胺0.19mol,镍粉3.8g,控制搅拌速度180rpm,回流反应持续8h,抽滤，滤饼溶于500ml硫酸铜溶液，分子筛脱色，加入质量分数为20％草酸溶液，使溶液pH值维持在5，析出固体，过滤，质量分数为15％氯化钾溶液洗涤，质量分数为90％甲胺中重结晶，得浅黄色固体N-邻羧基苯基-4-氯-2-氨基苯甲酸17.07g,收率74％。
实例2：
在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入乙醚400ml,2-氨基-4-氯-苯甲酸(2)0.079mol,邻氨基苯甲酸(3)0.017mol,乙二胺0.20mol,镍粉3.8g,控制搅拌速度190rpm,回流反应持续8h,抽滤，滤饼溶于500ml硝酸铁溶液，分子筛脱色，加入质量分数为25％草酸溶液，使溶液pH值维持在6，析出固体，过滤，质量分数为18％氯化钾溶液洗涤，质量分数为92％甲胺中重结晶，得浅黄色固体N-邻羧基苯基-4-氯-2-氨基苯甲酸17.99g,收率78％。
实例3：
在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入乙醚400ml,2-氨基-4-氯-苯甲酸(2)0.079mol,邻氨基苯甲酸(3)0.018mol,乙二胺0.21mol,镍粉3.8g,控制搅拌速度210rpm,回流反应持续9h,抽滤，滤饼溶于500ml硫酸铜溶液，分子筛脱色，加入质量分数为35％草酸溶液，使溶液pH值维持在6，析出固体，过滤，质量分数为20％氯化钾溶液洗涤，质量分数为95％甲胺中重结晶，得浅黄色固体N-邻羧基苯基-4-氯-2-氨基苯甲酸19.15g,收率83％。