一种制备四氢苯并[b][1,8]萘啶化合物的方法与流程

本发明涉及一种制备四氢苯并[b][1,8]萘啶衍生物的方法。具体地说在金属和酸的催化下是由邻叠氮基苯甲醛衍生物和氮杂1,6-烯炔衍生物制备四氢苯并[b][1,8]萘啶衍生物的方法。本发明使用的方法使用过渡金属催化剂，由简单易得的原料出发经简单的操作步骤就得到其它方法难以得到的具有多并环结构的四氢苯并[b][1,8]萘啶衍生物。

背景技术：

稠杂环化合物以其丰富多彩的性质以及在材料科学、生命科学等领域的巨大应用潜力，日益成为很多科研工作者关注的焦点。其中氮杂蒽衍生物不仅是一类重要的发光材料，而且是一类具有很大药用价值的药物。例如原黄素，吖啶黄，氨基吖啶，依沙吖啶已经作为抗病毒药物被广泛使用很多年了。(文献1：(a)j.r.bolla,s.v.do,f.long,l.dai,c.-c.su,h.-t.lei,x.chen,j.e.gerkey,d.c.murphy,k.r.rajashankar,q.zhangande.w.yu,nucleicacidsres.,2012,40,9340.(b)a.varvaresouandk.iakovou,j.mol.model,2011,17,2041.(c)s.hassan,d.laryea,h.mahteme,j.felth,m.w.fayad,s.linder,l.rickardson,j.gullbo,w.graf,l.b.glimelius,r.larssonandp.nygren,cancersci.,2011,102,2206.(d)b.ephrussiandh.hottinguer,nature,1950,166,956.(e)y.musdal,u.m.hegazy,y.aksoyandb.mannervik,chem.-biol.interact.,2013,205,53.(f)m.wainwright,j.antimicrob.chemother.,2001,47,1.(g)q.mei,x.l.li,h.j.liuandh.b.zhou,eur.j.obstet.gynecol.reprod.biol.,2014,178,12.(h)r.kumar,m.kaurandm.kumari,actapol.pharm.,2012,69,3.)故而在过去数十年里，化学工作者一直致力于发展高效的合成氮杂蒽的方法。(文献2：(a)a.bernthsen,ann.,1878,192,1；(b)a.bernthsen,ann.,1884,224,1.(c)y.lian,j.r.hummel,r.g.bergmanandj.a.ellman,j.am.chem.soc.,2013,135,12548.(d)c.jacquelin,n.saettel,c.hounsouandm.-p.teulade-fichou,tetrahedronlett.,2005,46,2589.(e)j.wu,d.talwar,s.johnston,m.yanandj.xiao,angew.chem.,int.ed.,2013,52,6983.(f)h.-m.guo,r.-z.mao,q.-t.wang,h.-y.niu,m.-s.xieandg.-r.qu,org.lett.,2013,15,5460.(g)q.su,p.li,m.he,q.wu,l.yeandy.mu,org.lett.,2014,16,18.)但是在构建相似的四氢苯并[b][1,8]萘啶方面，不管是通过环化反应，或是通过选择性氢化还原等方法，目前取得的发展较少。

本文描述了一种简单的由邻叠氮基苯甲醛在氮杂1,6-烯炔在金属和酸的催化下反应生成四氢苯并[b][1,8]萘啶衍生物的方法。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种合成四氢苯并[b][1,8]萘啶衍生物的方法。

反应方程式1：合成四氢苯并[b][1,8]萘啶衍生物

具体操作步骤如下(反应方程式1)：

于反应器中进行反应，在惰性气氛下，加入邻叠氮基苯甲醛衍生物(1)和氮杂1,6-烯炔衍生物(2)，然后加入溶剂和催化剂，于80℃-120℃下反应12-24小时；反应结束后，分离得到四氢苯并[b][1,8]萘啶化合物(3)

本发明有以下优点：

1.反应物的合成过程简单，只需要一至两个步骤。

2.反应所需的金属和酸催化剂商业可得。

3.该反应收率较高，底物范围广，所得产物结构新颖。

具体实施方式

为了更好地理解本发明，通过以下实例进行说明。

于反应器中进行反应，反应器抽真空后通氩气置换，加入邻叠氮基苯甲醛1(0.3mmol)和氮杂1,6-烯炔2(0.6mmol)，然后加入乙二醇二甲醚(3ml)，再加入三环己基膦氯化金和三氟甲磺酸银(3mmol％)，三氟甲磺酸(10mmol％)，于100℃下反应24小时。反应结束后，抽掉溶剂，粗样溶于二氯甲烷上样进行硅胶柱层析，可得到四氢苯并[b][1,8]萘啶3衍生物。

下表给出5个实施例的情况(分离收率％)：

表1：实施例1-5的分离收率(％)

各产物的表征数据如下：

3-tosyl-1a,2,3,9b-tetrahydro-1h-benzo[b]cyclopropa[f][1,8]naphthyridine(3a):¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.19(dd,j＝8.3,2.0hz,2h),7.86(d,j＝4.0hz,1h),7.80(d,j＝8.3hz,1h),7.58(d,j＝8.1hz,1h),7.52(t,j＝8.2hz,1h),7.36-7.29(m,3h),4.77(d,j＝11.7hz,1h),3.30(d,j＝11.8hz,1h),2.36(s,3h),2.07-2.06(m,1h),1.95-1.93(m,1h),1.39-1.38(m,1h),1.11-1.08(m,1h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ147.4,144.5,143.5,138.1,135.0,129.0,128.9,128.5,127.8,126.3,126.1,125.6,125.4,42.9,21.6,19.3,14.0,8.9；hrms(q-tof,esi)calcdforc20h19n2o2s⁺[m+h]⁺351.1162,found351.1164.

6-bromo-3-tosyl-1a,2,3,9b-tetrahydro-1h-benzo[b]cyclopropa[f][1,8]naphthyridine(3b):¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.15(d,j＝8.3hz,2h),7.95(s,1h),7.85(s,1h),7.48-7.42(m,2h),7.34(d,j＝8.1hz,2h),4.80(d,j＝13.4hz,1h),3.34(d,j＝11.5hz,1h),2.41(s,3h),2.13-2.07(m,1h),2.02-1.97(m,1h),1.43-1.39(m,1h),1.17-1.11(m,1h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ148.3,145.2,143.8,138.0,134.9,130.1,129.2,128.9,128.8,127.7,126.2,124.7,122.5,42.9,21.7,19.5,14.2,9.1；hrms(q-tof,esi)calcdforc20h18brn2o2s⁺[m+h]⁺429.0267,found429.0268.

6-chloro-3-tosyl-1a,2,3,9b-tetrahydro-1h-benzo[b]cyclopropa[f][1,8]naphthyridine(3c):¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.16(d,j＝8.3hz,2h),7.86(s,1h),7.77(d,j＝1.6hz,1h),7.53(d,j＝8.6hz,1h),7.35-7.29(m,3h),4.80(d,j＝13.2hz,1h),3.34(d,j＝11.7hz,1h),2.41(s,3h),2.13-2.08(m,1h),2.04-1.97(m,1h),1.43-1.39(m,1h),1.17-1.11(m,1h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ148.4,145.0,143.8,138.0,134.9,134.3,129.2,128.9,127.6,126.9,126.4,126.0,124.5,42.9,21.7,19.5,14.2,9.1；hrms(q-tof,esi)calcdforc20h18cln2o2s⁺[m+h]⁺385.0772,found385.0773.

6-bromo-3-(phenylsulfonyl)-1a,2,3,9b-tetrahydro-1h-benzo[b]cyclopropa[f][1,8]naphthyridine(3d):¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.24(dd,j＝7.9,1.7hz,2h),7.95-7.93(m,2h),7.62-7.55(m,4h),7.49(dd,j＝8.6,1.8hz,1h),4.79(d,j＝13.5hz,1h),3.39(d,j＝11.1hz,1h),2.19-2.12(m,1h),2.08-2.02(m,1h),1.38-1.34(m,1h),1.21-1.16(m,1h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ148.9,145.5,141.7,135.5,133.4,130.2,129.4,129.1,129.1,128.4,127.1,125.3,122.9,43.5,20.0,14.6,9.4；hrms(q-tof,esi)calcdforc19h16brn2o2s⁺[m+h]⁺415.0110,found415.0112.

6-bromo-1a-methyl-3-tosyl-1a,2,3,9b-tetrahydro-1h-benzo[b]cyclopropa[f][1,8]naphthyridine(3e):¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.17(d,j＝8.2hz,2h),7.96(s,1h),7.81(s,1h),7.48-7.43(m,2h),7.35(d,j＝8.2hz,2h),4.65(d,j＝11.7hz,1h),3.14(d,j＝11.7hz,1h),2.42(s,3h),1.88(dd,j＝8.8,4.4hz,1h),1.37(s,3h),1.02(dd,j＝8.7,5.2hz,1h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ148.2,145.2,143.8,137.9,134.5,130.2,129.2,128.9,127.7,126.5,124.7,122.4,47.7,26.1,22.3,21.7,20.9,16.7；hrms(q-tof,esi)calcdforc21h20brn2o2s⁺[m+h]⁺443.0423,found443.0429.

对比例1：

操作过程同实施例1，与实施例1不同之处在于，所采用采用的催化剂为二水合醋酸锰，产物3收率为0％。

对比例2：

操作过程同实施例1，与实施例1不同之处在于，所采用采用的溶剂为二甲基亚砜，产物3收率为0％。

对比例3：

操作过程同实施例1，与实施例1不同之处在于，所采用的反应物1为邻叠氮基苯乙酮或邻叠氮基苯甲酸，产物3收率为0％。

对比例4：

操作过程同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应体系中不加入酸，产物3收率为0％。