一种甘草次酸新晶型及其制备方法与流程

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种甘草次酸新晶型及其制备方法。

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背景技术：
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甘草次酸(Glycyrrhetinic acid)是一种由甘草酸水解得到的具有广泛药物活性的五环三萜衍生物，中医理论认为甘草的有效成分甘草次酸具有性平味甘,和中缓急、润肺、解毒、祛痰、止咳、通经脉、利气血、调和诸药等功效。药理研究表明甘草次酸具有抗肿瘤、抗炎、抗病毒、治疗心血管疾病、免疫调节、抗氧化、肾上腺皮质激素样作用等多种药理作用。

在室温下甘草次酸是一种能够溶解在乙醇，醋酸，氯仿等有机溶剂，不溶于水的白色结晶性粉末。

甘草次酸分子结构式如下：

围绕提高甘草次酸固体口服制剂的生物利用度，近年多种关于其物理化学性质的研究得以开展。

中国专利公开号CN102786574A、CN102786573B、CN101045679A分别记载了甘草次酸晶型A、晶型B、晶型C。本发明与现有专利或文献研究报道内容不同，为甘草次酸新晶型的发现及样品制备，本发明的研究目的是从甘草次酸晶型A研究入手，通过晶型筛选技术，在相同有效物质不同晶型状态层面上寻找、发现、开发具有最佳临床疗效和保健品作用的甘草次酸的优势晶型，为从甘草次酸晶型A基础上申请国家或国际的知识产权发明专利保护提供科学数据。

本发明成功制备了一种新的甘草次酸晶型物质,其相对于甘草次酸晶型A具有高的溶解度。

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技术实现要素：
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本发明的目的是制备得到一种新的甘草次酸晶型物质，其相对于甘草次酸晶型A具有高的溶解度。

本发明的甘草次酸新晶型，具有如下特征：

1、粉末X射线衍射

仪器：PANalyticalX射线衍射仪(荷兰帕纳科)

靶：Cu-Kα辐射

波长：

X-射线光管电压：45kV

X-射线光管电管流：40mA

步长：0.013°

扫描速度：0.041683°/s

扫描范围：5°-40°

结果表明：在5.08°、5.25°、7.33°、7.85°、10.98°、12.63°、12.86°、14.32°、14.52°、14.71°、14.94°、15.20°、16.31°、16.73°、17.81°、18.40°、18.58°、19.48°、19.89°、20.60°、21.88°、22.58°、23.68°、24.33°、25.57°、26.17°、26.94°、29.35°、30.81°、32.76°、34.11°、35.00°和38.61°处有特征峰。

2、差示扫描量热法(DSC)

仪器：DSC Q2000差式扫描量热仪(美国，TA仪器)

温度范围：25℃-330℃

模式：Standard DSC

升温速度：10℃/min

结果表明：在66.6℃±3℃处甘草次酸新晶型出现吸热，在292℃±3℃处吸热融化。

3、拉曼检测图如图3所示。

本发明的另一目的是提供一种制备甘草次酸新晶型的方法。

将甘草次酸晶型A完全溶于冰醋酸或含有醋酸的混合溶剂中，并经环境温度27±5℃，相对湿度50％-60％，挥发，并经40℃常压干燥30-60min即得甘草次酸新晶型。

所述含有醋酸的混合溶剂是由醋酸与水、乙醇、乙酸乙酯、1,4-二恶烷、甲基叔丁基醚中的一种或几种混合而成。

所述挥发过程包括使用氮气快速吹干或开小孔慢速挥发。

还公开了另外一种甘草次酸新晶型的制备方法，其包括：

使用过量甘草次酸晶型A溶解冰醋酸中制备成过饱和溶液，经环境温度27±5℃，在350转/min条件下搅拌3天，过滤，滤得的澄清液体经稀释后，储于2℃条件下，5天后过滤所得固体，干燥即获甘草次酸新晶型。

本发明中公开的甘草次酸新晶型与已有专利报道的甘草次酸晶型的粉末X射线衍射、DSC均不同，因此所述固体形态是一种完全不同于现有技术的甘草次酸的晶型形态，相对于甘草次酸晶型A具有高的溶解度。

[附图说明]

图1是本发明甘草次酸新晶型的XRPD衍射图谱；

图2是本发明甘草次酸新晶型的DSC图；

图3是本发明甘草次酸新晶型的拉曼图。

[具体实施方式]

1、检测方法

仪器：PANalyticalX射线衍射仪(荷兰帕纳科)

靶：Cu-Kα辐射

波长：

X-射线光管电压：45kV

X-射线光管电管流：40mA

步长：0.013°

扫描速度：0.041683°/s

扫描范围：5°-40°

结果表明：在5.08°、5.25°、7.33°、7.85°、10.98°、12.63°、12.86°、14.32°、14.52°、14.71°、14.94°、15.20°、16.31°、16.73°、17.81°、18.40°、18.58°、19.48°、19.89°、20.60°、21.88°、22.58°、23.68°、24.33°、25.57°、26.17°、26.94°、29.35°、30.81°、32.76°、34.11°、35.00°和38.61°处有特征峰，如图1所示。

2、差示扫描量热法(DSC)

仪器：DSC Q2000差式扫描量热仪(美国，TA仪器)

温度范围：25℃-330℃

模式：Standard DSC

升温速度：10℃/min

结果表明：在66.6℃±3℃处甘草次酸新晶型出现吸热，在292℃±3℃处吸热融化，如图2所示。

3、拉曼检测图如图3所示。

本发明的甘草次酸新晶型，采用挥发法或降温结晶方法，挥发法具体如下：

将甘草次酸晶型A(专利公开号CN102786574A公开的甘草次酸晶型A物质)完全溶于冰醋酸或含有醋酸的混合溶剂中，并经环境温度27±5℃，相对湿度50％-60％，挥发，并经40℃常压干燥30-60min即得甘草次酸新晶型。

所述含有醋酸的混合溶剂是由醋酸与水、乙醇、乙酸乙酯、1,4-二恶烷、甲基叔丁基醚中的一种或几种混合而成。所述挥发过程包括使用氮气快速吹干或开小孔慢速挥发。

降温结晶方法，具体如下：

使用过量甘草次酸晶型A(专利公开号CN102786574A公开的甘草次酸晶型A物质)溶解冰醋酸中制备成过饱和溶液，经环境温度27±5℃，在350转/min条件下搅拌3天，过滤，滤得的澄清液体经稀释后，储于2℃条件下，5天后过滤所得固体，干燥即获甘草次酸新晶型。

实施例1：甘草次酸晶型制备方法

将甘草次酸晶型A(专利公开号CN102786574A公开的甘草次酸晶型A物质)完全溶于冰醋酸溶剂中(甘草次酸晶型A与冰醋酸的质量比为20:1)，所得澄清溶液均匀涂布于培养皿内，并经环境温度27℃，相对湿度50％，使用氮气急吹，并经40℃常压干燥30分钟即得甘草次酸新晶型。

实施例2：甘草次酸晶型制备方法

将甘草次酸晶型A(专利公开号CN102786574A公开的甘草次酸晶型A物质)完全溶于冰醋酸溶剂中，所得澄清溶液均匀涂布于培养皿内，并经环境温度22℃，相对湿度60％，使用氮气急吹，并经40℃常压干燥45分钟即得甘草次酸新晶型。

实施例3：甘草次酸晶型制备方法

将甘草次酸晶型A(专利公开号CN102786574A公开的甘草次酸晶型A物质)完全溶于冰醋酸溶剂中，所得澄清溶液均匀涂布于培养皿内，并经环境温度32℃，相对湿度55％，使用氮气急吹，并经40℃常压干燥60分钟即得甘草次酸新晶型。

实施例4：甘草次酸晶型制备方法

先使用冰醋酸在27℃温度下把甘草次酸晶型A全部溶解(甘草次酸与甲醇的质量比为20:1)，所得澄清溶液至于锥形瓶中，封膜扎孔，经环境温度27℃，湿度55％，慢速挥发，5天后即得针状固体，40℃干燥30分钟所得针状固体即获甘草次酸新晶型。

实施例5：甘草次酸晶型制备方法

将250mg甘草次酸晶型A加入1mL冰醋酸制得甘草次酸晶型A的过饱和溶液，在27℃温度，350转每分钟条件下搅拌3天，使用0.2um过滤器过滤过饱和溶液，往所得澄清滤液加入0.5ml冰醋酸稀释，储于2℃条件下5天，过滤并在40℃条件下干燥60分钟所得固体即获甘草次酸新晶型。

实施例6：甘草次酸晶型制备方法

将280mg甘草次酸晶型A加入1mL冰醋酸制得甘草次酸晶型A的过饱和溶液，在22℃温度，350转每分钟条件下搅拌3天，使用0.2um过滤器过滤过饱和溶液，往所得澄清滤液加入0.6ml冰醋酸稀释，储于2℃条件下5天，过滤并在40℃条件下干燥45分钟所得固体即获甘草次酸新晶型。

实施例7：甘草次酸晶型制备方法

将300mg甘草次酸晶型A加入1mL冰醋酸制得甘草次酸晶型A的过饱和溶液，在32℃温度，350转每分钟条件下搅拌3天，使用0.2um过滤器过滤过饱和溶液，往所得澄清滤液加入0.8ml冰醋酸稀释，储于2℃条件下5天，过滤并在40℃条件下干燥30分钟所得固体即获甘草次酸新晶型。

甘草次酸新晶型样品溶出速率测定：

分别取适量由混合溶剂(乙醇：水＝1:3)所制得的甘草次酸新晶型样品的过饱和溶液，在252nm波长下分别测定其吸光度并按标准曲线计算出溶解度，使用仪器UV756CRT紫外可见分光光度计(上海佑科仪器仪表有限公司)。

测量的结果如下表1所示，甘草次酸新晶型在混合溶剂中的即时溶解度均高于同时刻甘草次酸晶型A的溶解度。可以预见，如果使用辅料稳定该甘草次酸新晶型，即能够改善甘草次酸口服固体制剂的生物利用度。

表1