一种比伐卢定的合成方法与流程

文档序号:11124311阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种比伐卢定的合成方法,其特征在于:该方法以三苯甲基氯类型树脂为起始,采用固相合成1-10全保护肽树脂,将全保护十一肽从树脂上切割下来在固相中接入11-20肽树脂,经裂解得到比伐卢定粗品。

2.根据权利要求1所述的比伐卢定的合成方法,其特征在于:该方法的具体步骤如下:

在缩合剂与催化剂作用下,由Fmoc-Leu-OH和wang resin偶联得到Fmoc-Leu-wang resin脂;

脱去Fmoc,在缩合剂作用下,依次偶联Tyr,Glu,Glu,Ile,Glu,Glu,Phe,Asp得到Asp(OtBu)-Phe-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-Ile-Pro-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-Tyr(tBu)-Leu- wang resin,即S1;

Fmoc-Gly-OH与CTC Resin在有机碱作用下反应得到Fmoc-Gly-CTC Resin;

脱去Fmoc,在缩合剂作用下,依次偶联Asn,Gly-Gly,Gly-Gly,Pro,Arg,Pro,D-Phe得到X-D-Phe-Pro-Arg(pbf)-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Asn(Trt)-Gly-CTC resin,即S2;其中X为氨基保护基;

使用切割试剂切割S1得到X-D-Phe-Pro-Arg(pbf)-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Asn(Trt)-Gly,即S3;

在缩合剂作用下,S3与S1反应得到X-D-Phe-Pro-Arg(pbf)-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Asn(Trt)-Gly-Asp(OtBu)-Phe-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-Ile-Pro-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-Tyr(tBu)-Leu- wang resin,即S4;当X是不为Boc的氨基保护基时,先脱除X,再裂解得到比伐卢定粗品;当X为Boc时,直接经裂解得到比伐卢定粗品。

3.根据权利要求2所述的比伐卢定的合成方法,其特征在于:所述的缩合剂选自DIC、EDC·HCl中任意一种与HOBt、Cl-HOBt、HOAt、HOCt中任意一种的组合。

4.根据权利要求2所述的比伐卢定的合成方法,其特征在于:所述的缩合剂选自HBTU、HATU、HCTU、TBTU、PyBOP、PyAOP中任意一种与DIEA、TEA、NMM中任意一种的组合。

5.根据权利要求2所述的比伐卢定的合成方法,其特征在于:所述的氨基保护基X选自Boc或者Fmoc。

6.根据权利要求2所述的比伐卢定的合成方法,其特征在于:使用切割试剂选自20%的TFE/DCM溶液或者1-2%的TFA/DCM溶液。

7.根据权利要求2所述的比伐卢定的合成方法,其特征在于:步骤(3)中所述的CTC Resin替代度为0.5-2.0mmol/g,优选为1.0-1.5mmol/g。

8.根据权利要求2所述的比伐卢定的合成方法,其特征在于:步骤(1)中所述的Wang Resin替代度为0.3-1.5mmol/g,优选0.5-0.6mmol/g。

9.根据权利要求2所述的比伐卢定的合成方法,其特征在于:所述的有机碱选自DIEA、NMM、Py、DMAP中任意一种。

10.根据权利要求2所述的比伐卢定的合成方法,其特征在于:所述催化剂选自Py、DMAP中任意一种。

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