本发明涉及医药中间体的合成制备领域，特别涉及一种顺式四氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,5(3H,6H)-二酮的合成方法。
背景技术：
德国拜耳公司研制的第四代喹诺酮类抗菌药物莫西沙星（商品名: 拜复乐），具体化学式如式（Ⅵ）所示，具有广泛的抗菌谱：该药物可以同时对革兰氏阴性和阳性菌以及厌氧菌产生抗菌作用且细菌对其具有较低的耐药性。1999年通过美国FDA批准用于治疗社会获得性呼吸道感染，鼻窦炎，肺炎急性发作，慢性支气管炎以及简单的皮肤组织感染等相关疾病。由文献报道可知莫西沙星的作用机制是通过抑制DNA螺旋酶干扰细菌的合成，使细胞死亡，达到抗菌的作用疗效。DNA螺旋酶和扩扑异构酶是莫西沙星药物的作用靶点。在最近几年，莫西沙星的在国内销售额每年呈现逐渐递增的趋势。
莫西沙星原料药的合成关键在于喹诺酮母核七位侧链式（Ⅴ）(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷合成，此侧链是莫西沙星具有很好的抗菌活性和抗菌谱的关键。现有的应用于工业化生产的路线主要以吡啶二羧酸及其衍生物为起始原料，其缺点是起始原料吡啶二羧酸价格较高，整个工艺路线大多采用有机溶剂作为反应媒介，使得成本偏高。
因此设计开发出一条新的合成(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的工艺路线非常重要。本发明的目的是提供(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷用的中间体，即顺式四氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,5(3H,6H)-二酮的合成方法。
技术实现要素：
为解决上述技术问题，本发明提供一种顺式四氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,5(3H,6H)-二酮的合成方法，从而降低工艺成本，缩短工艺流程。
为此本发明采用如下技术方案：
顺式四氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,5(3H,6H)-二酮的合成方法，其特征在于采用如下步骤：
a)以2-乙酰基-4-氰基丁酸酯（Ⅰ）为起始原料，在酸性环境下，加入溴素反应，得到化合物式（Ⅱ）：
其中：R为C1-C4烷基，X为Br；
所述酸性环境采用硫酸、氢溴酸或盐酸；所选反应溶剂为水、乙醇或甲苯；
反应完全后加入冰水，化合物式（Ⅱ）即可析出，过滤得白色固体；
b)化合物（Ⅱ）在胺环境下中经过亲核取代关环得到化合物（Ⅲ）：
所述胺取自氨水、氨甲醇溶液、碳酸铵盐或混合物，反应溶剂为水，化合物（Ⅱ）与所选胺的摩尔比为1 : 1～5，反应时间为2～7小时，反应温度为30～120 ℃；
c) 化合物（Ⅲ）在溶剂中经过催化氢化还原得到化合物（Ⅳ）：
其中溶剂采用水或有机溶剂，催化剂选自钯炭或雷尼镍或其他手性贵金属氢化催化剂，催化氢化溶剂采用水，乙醇，丙酮或甲醇；催化剂与化合物（Ⅲ）的摩尔比为1 : 50～1000，催化加氢温度为30～200 ℃。
本发明的最终产物：式（Ⅳ）所示的顺式四氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,5(3H,6H)-二酮，是(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷用的中间体，也是莫西沙星合成的关键中间体。本发明提供的合成工艺路线与现有技术相比有如下特点：1. 整条合成路线均可以采用水作用反应溶剂，可以大大降低工艺成本的同时又绿色环保。2. 反应后处理不需要萃取等繁琐的操作，产物直接析出过滤即可得。3. 反应所选原料价廉易得。4. 催化加氢还原双键得到顺式加成产物，避免反式异构体的出现。
具体实施方式
步骤a）：2-溴甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢吡啶-3-羧酸甲酯的制备：
150 mL浓盐酸加入到250 mL三口烧瓶中，冰浴降温至0 oC, 加入48 g的2-乙酰基-4-氰基丁酸甲酯，反应液自然升温到10 oC后再加冰盐浴降温到-2 oC。称取44 g Br2于恒压滴液漏洞中，缓慢滴加且温度控制在零度以下（约2.5 h滴完）。滴加完毕后自行慢慢升温到15 oC，剧烈搅拌反应（反应期间会有白色固体产物析出），TLC检测原料反应完全后将反应液加入到冰水中，搅拌30 min，过滤得类白色固体产物，打浆水洗得类白色固体湿品（该产物刺激性很强）。类白色固体TLC紫外可见光下为单一显色点(PE : EA = 3:1，Rf = 0.4)。湿品烘干后得50.5 g，熔点m.p. = 132-133 oC。1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.05, 7.98 (s, s, 1H), 4.81, 4.63 (s, s, 2H), 3.79, 3.78 (s, s, 3H), 2.73 (m, 2H), 2.53 (m, 2H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ 171.1, 166.4, 143.4, 142.8, 107.0, 106.7, 51.9, 39.9, 29.7, 26.2, 21.8, 21.7。
步骤b）：3,4,6,7-四氢-1H-吡咯[4,3,0]吡啶-2,5-二酮的制备：
化合物 (2-溴甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢吡啶-3-羧酸甲酯) 30 g加入到150 mL 25% 浓氨水中，先常温搅拌1 h，然后慢慢逐步升温到85 oC反应（反应过程中产生大量气泡），TLC显示原料反应完全后，反应液降至室温，减压除去部分水（期间会有大量固体析出），过滤得类白色固体，冷水洗至pH为中性。所得类白色固体用水重结晶后得到白色固体15.7 g。熔点：300 oC (decomposed)。 1H-NMR (500 MHz，DMSO-d6): δ 10.08 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 3.81 (s, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.34 (t, J = 8 Hz, 2H). 13C-NMR (125 MHz，DMSO-d6): 172.3, 170.4, 152.5, 106.1, 43.1, 29.9, 15.9。
步骤c）：顺式六氢-1H-吡咯[4,3,0]吡啶-2,5-二酮的制备：
高压釜中加入15 g 化合物3,4,6,7-四氢-1H-吡咯[4,3,0]吡啶-2,5-二酮，100 mL水，0.1 g 5%钯炭，高压釜中通入氢气（高压釜内氢气压力3 MPa），120 oC下反应至不吸氢，反应完全后过滤除去水分得白色固体产物15.1 g。熔点：300 oC (decomposed)。 1H-NMR (500 MHz，DMSO-d6): δ 7.75 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.03 (t, J = 5.65 Hz, 1H ), 3.38 (m, 1H), 3.01(d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.75 (m, 1H). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 175.6, 170.4, 50.6, 48.2, 37.7, 28.2, 18.6。