本发明属于医药技术领域，涉及一种制备2-异丙基氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐的方法。
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背景技术：
色瑞替尼(ceritinib)是碱类药物的ALT(+)靶向抑制剂，适用为对克唑替尼(crizotinib)治疗后已进展或不能耐受的间变性淋巴瘤激酶(ALK)-阳性转移非小细胞肺癌(NSCLC))患者的治疗，于2015.4月由美国食品药品监督管理局首先批准上市。
中国发明专利申请CN201410625539.6中介绍了关于色瑞替尼及其中间体的制备方法，但是该方法中用到了氢化釜，需要加压反应，制备方法条件苛刻、安全性低，且该制备方法反应时间长，浪费能源，不利于环保。
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技术实现要素：
本发明的目的是提供一种合成简单、安全、易于放大生产的2-异丙基氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐的制备方法，具体技术方案如下：
(a)1-氯-5-氟-2-甲基-4-硝基苯在碱性条件下进行亲核取代反应，得到1-氯-5-异丙基氧基-2-甲基-4-硝基苯；
(b)1-氯-5-异丙基氧基-2-甲基-4-硝基苯在碱性、氮气保护及催化剂的条件下发生偶联反应，反应后进行结晶，得到4-(5-异丙基氧基-2-甲基-4-硝基苯基)吡啶；
(c)4-(5-异丙基氧基-2-甲基-4-硝基苯基)吡啶生成季氨盐后，在催化剂条件下进行还原反应，得到1-苄基-4-(5-异丙基氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶；
(d)1-苄基-4-(5-异丙基氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶在作金属钠和氨的饱和醇溶液的作用下，进行还原反应得到2-异丙基氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐。
步骤a中，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙酸钾、乙酸钠、三乙胺或二异丙基乙胺，优选为氢氧化钾；所述的反应溶剂为异丙醇、乙腈、DMF、甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或多种的混合，优选为异丙醇；所述的反应温度为10℃～60℃，优选为15℃～25℃。
步骤b中，所述的催化剂为Pd2(dba)3、醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，优选为Pd2(dba)3；所述的偶联反应的配体是2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基-联苯、三环己基膦或三正辛基膦，优选为2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基-联苯；所述的碱为磷酸钾、醋酸钾、碳酸钾、碳酸钠或乙酸钠，优选为磷酸钾；所述的反应溶剂为1,4-二氧六环、DMSO、DMF、乙腈、甲苯中的一种或多种的混合，优选为1,4-二氧六环；所述的反应温度为40-100℃，优选为60℃-70℃；所述结晶溶剂为正庚烷、石油醚、环己烷、乙酸乙酯、甲醇、二氯甲烷中的一种或者多种的混合，优选为正庚烷。
步骤c中，所述的反应温度为20～30℃；4-(5-异丙基氧基-2-甲基-4-硝基苯基)吡啶与卤化苄生成季氨盐的反应时间为8小时；所述的催化剂为氯化锂、碘单质或溴化锂，优选为氯化锂；所述的还原反应的反应时间为8小时。
步骤d中，所述的氨的饱和醇溶液为氨的饱和乙醇溶液或氨的饱和甲醇溶液，优选为氨的饱和乙醇溶液；所述的反应温度为0℃；所述进行还原反应后进行重结晶，所述的重结晶溶剂为乙腈、石油醚、乙酸乙酯、甲醇、乙醇等一种或者多种的混合，优选为乙腈。
本发明进一步要求保护一种2-异丙基氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
(a)将异丙醇，1-氯-5-氟-2-甲基-4-硝基苯，控温15-25℃分批加入固体氢氧化钾，加完保温20℃反应，监测原料消失，停止搅拌，将反应液加至水中，过滤，滤饼烘干得产品1-氯-5-异丙基氧基-2-甲基-4-硝基苯；
(b)将4-吡啶硼酸、1-氯-5-异丙基氧基-2-甲基-4-硝基苯、2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基-联苯，催化剂Pd2(dba)3，磷酸钾，1.4-二氧六环、水加入反应瓶中，氮气置换三次，在氮气保护下保持内温60-70℃反应,监测原料消失,停止反应，待反应液降温至30℃以下，加入活性炭，搅拌，硅藻土铺滤，滤液分液，有机相减压蒸馏出二氧六环，加入正庚烷，40℃搅拌结晶，冷却至10℃，过滤，滤干燥，得产品4-(5-异丙基氧基-2-甲基-4-硝基苯基)吡啶；
(c)将4-(5-异丙基氧基-2-甲基-4-硝基苯基)吡啶，溴化苄、甲苯，加热反应12小时。监测原料消失，冷却至20-25℃，抽滤，滤饼加入甲醇中，加入氯化锂，控温20-30℃，搅拌下加入硼氢化钠，加完缓慢升至20-30℃反应8小时，监测反应完成，向反应液中滴入饱和氯化铵水溶液，减压蒸馏去甲醇，加入乙酸乙酯、水分液，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩得1-苄基-4-(5-异丙基氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶；
(d)将1-苄基-4-(5-异丙基氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶加入氨的饱和乙醇溶液中，降温至0℃，加入钠丝，反应1小时，加入稀盐酸，过滤，得粗品，用乙腈重结晶，得2-异丙基氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐。
本发明具有以下优点：
(1)本发明反应条件温和，易于操作和控制；
(2)本发明的反应步骤的收率高；
(3)本发明反应无需使用金属铂、铑等催化剂，不会产生重金属残留；
(4)本发明无需加压反应，安全可靠；
(5)本发明合成时间短，节约能源，易于环保；
(6)本发明生产工艺可以实现工业化，可以进行百公斤级生产。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例
实施例1：1-氯-5-异丙基氧基-2-甲基-4-硝基苯的制备
将1.5L异丙醇，1-氯-5-氟-2-甲基-4-硝基苯(260g)，控温15-25℃分批加入固体氢氧化钾(116g)，加完保温20℃反应，监测原料消失，停止搅拌，将反应液加至5L水中，过滤，滤饼烘干得产品1-氯-5-异丙基氧基-2-甲基-4-硝基苯，271g，收率：86.3％。
实施例2：4-(5-异丙基氧基-2-甲基-4-硝基苯基)吡啶的制备
将4-吡啶硼酸(51.5g)、1-氯-5-异丙基氧基-2-甲基-4-硝基苯(96.2g)、2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基-联苯(6.87g)，催化剂Pd2(dba)3(7.68g)，磷酸钾(245.7g)，1.4-二氧六环(840ml)、水(240ml)加入反应瓶中，氮气置换三次，在氮气保护下保持内温60-70℃反应,监测原料消失，停止反应。待反应液降温至30℃以下，加入活性炭，搅拌，硅藻土铺滤，滤液分液，有机相减压蒸馏出二氧六环，加入500ml正庚烷，40℃搅拌结晶。冷却至10℃，过滤，滤干燥，得产品4-(5-异丙基氧基-2-甲基-4-硝基苯基)吡啶，89g，收率77.9％。
实施例3：1-苄基-4-(5-异丙基氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶的制备
将4-(5-异丙基氧基-2-甲基-4-硝基苯基)吡啶(13.7g)，溴化苄(11.4g)、甲苯(150ml)，加热反应12小时。监测原料消失，冷却至20-25℃，抽滤，滤饼加入100ml甲醇中，加入氯化锂(0.57g)，控温20-30℃，搅拌下加入硼氢化钠(5.1g)。加完缓慢升至20-30℃反应8小时。监测反应完成，向反应液中滴入10ml饱和氯化铵水溶液，减压蒸馏去甲醇。加入50ml乙酸乙酯，50ml水分液。有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩得1-苄基-4-(5-异丙基氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶，17.1g，收率92.9％。
实施例4：2-异丙基氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐的制备
将1-苄基-4-(5-异丙基氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶(17.1g)加入氨的饱和乙醇溶液中，降温至0℃，加入钠丝(30g)，反应1h，加入稀盐酸，过滤，得粗品，用乙腈重结晶，得2-异丙基氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐14g，收率93％。
HNMR(CD3OD,400MHz)δ6.66(s,1H),6.61(s,1H),4.51-4.48(m,1H),4.23-4.20(m,2H),2.87-2.79(m,3H),2.22(s,3H),1.73-1.70(m,2H),1.54-1.47(m,11H),1.32(d,6H)。