抗CEACAM6抗体及其用途的制作方法

本发明提供重组抗原结合区和抗体以及包含此类抗原结合区的功能片段，所述抗原结合区对人和食蟹猴(macacafascicularis)ceacam6(癌胚抗原相关细胞粘附分子6、cd66c、非特异性交叉反应抗原、nca、nca-50/90)是特异性的，并且因此不与密切相关的人ceacam1、人ceacam3和人ceacam5显著交叉反应。本发明进一步提供生成这种抗体的方法。因此，所述抗体可用于治疗与ceacam6的表达相关的癌症和其他病症和病况。本发明还提供编码前述抗体的核酸序列、含有所述核酸序列的载体、药物组合物和具有使用说明书的药剂盒。发明背景基于抗体的疗法是有效和临床上确立的各种癌症(包括实体瘤)的治疗。例如，herceptin®已成功地用于治疗乳腺癌，且rituxan®在b细胞相关的癌症类型中是有效的。对于开发新颖的成功的基于抗体的疗法核心的是分离针对发现在靶细胞(例如，癌细胞、免疫细胞等)上优先表达的细胞-表面蛋白的抗体，其能够在功能上改变相应受体的活性。用于免疫细胞活化和因此用于癌症免疫治疗的免疫检测点分子的抗体阻断是临床上验证的方法。在2011年，ctla-4阻断抗体伊匹单抗(ipilimumab)已被fda批准用于转移性黑色素瘤的2线治疗(yervoy)。另一个实例是阻断pd-1/pd-l1轴，对此已批准数种药物或目前处于临床开发且在黑色素瘤、rcc和肺癌中已报道令人印象深刻的临床反应(henick等人,expertopinthertargets.2014dec;18(12):1407-20))。癌胚抗原相关细胞粘附分子(ceacam)家族的蛋白属于免疫球蛋白(ig)超基因家族且一般表现出经鉴定为n结构域的可变(v)样结构域。n结构域随后为无或至多6个恒定c2样ig结构域(称为a或b)。这些胞外结构域作为同嗜性和异嗜性细胞间粘附分子(obrinck,curropincellbiol.1997oct;9(5):616-26)或作为人类和啮齿类病原体受体(kuespert等人,curropincellbiol.2006oct;18(5):565-71;voges等人,plosone.2012;7(6):e39908)为ceacam功能性所需。ceacam受体缔合成二聚体或寡聚体和与其他配偶体在细胞膜多重缔合且因此调节重要功能。除了在人类组织中的表达外，ceacam基因家族在27种其他哺乳动物物种中高度保守且最好地描述于小鼠、大鼠、牛、狗、鸭嘴兽和负鼠中(kammerer和zimmermann,bmcbiol.2010feb4;8:12)。ceacam的最好表征的生物功能是通过其同嗜性和异嗜性相互作用来支持细胞-细胞粘附，包括在三维组织结构的分化和形成、血管生成、细胞凋亡、肿瘤抑制和转移中的作用(kuespert等人,curropincellbiol.2006oct;18(5):565-71)。关于家族成员的更多细节描述于其他综述(horst和wagener,handbexppharmacol.2004;(165):283-341;gray-owen和blumberg,natrevimmunol.2006jun;6(6):433-46)。ceacam6(癌胚抗原相关细胞粘附分子6，cd66c，非特异性交叉反应抗原，nca，nca-50/90)是具有一个n-结构域和2个c2样结构域的糖基磷脂酰肌醇(gpi)-连接的细胞表面蛋白，其通过其具有各种膜受体(已鉴定其中的一些)的胞外结构域介导许多可能的顺式或反式引导的ceacam相互作用(beauchemin和arabzadeh,cancermetastasisrev.2013dec;32(3-4):643-71)。ceacam6表达于各种正常人类组织、诸如结肠(blumenthal等人,bmccancer,2007,jan3;7:2.)、肺(kolla等人,amjphysiollungcellmolphysiol296:l1019-l1030)和粒细胞(kuroki等人,biochembiophysrescommun.1992jan31;182(2):501-6)的上皮中。在粒细胞谱系中，ceacam6表达在粒细胞成熟的所有阶段，除了早期谱系特化的前体细胞(strickland等人,jpathol.2009jul;218(3):380-90);schölzel等人,americanjournalofpathology,156(2),595-605)。ceacam6在啮齿类中不表达(beauchemin等人,expcellres.1999nov1;252(2):243-9)。对于几种癌症，已描述了ceacam6表达。在结肠癌中，ceacam6在55%的病例上调并且是允许将患者再细分成低风险和高风险组的独立预后因子(jantscheff等人,jclinoncol.2003oct1;21(19):3638-46)。在胰腺癌中，发现92%(n=82)的分析样品是阳性的，同时ceacam6表达在高级panin病变中比在低级panin病变中更普遍(duxbury等人,annsurg.2005mar;241(3):491-6)。这在另一个研究中得到证实，其中>90%的侵入性胰腺癌(测试的115个中的110个)显示ceacam6的强烈(过度)表达(strickland等人,jpathol.2009jul;218(3):380-90)。此外，blumenthal等人报道了在乳腺肿瘤、胰腺肿瘤、卵巢腺癌、肺腺癌、淋巴结转移和从乳腺、结肠和肺肿瘤的转移中的ceacam6表达(blumenthal等人,bmccancer.2007jan3;7:2)。其他人还报道了乳腺癌中的ceacam6表达(maraqa等人,clincancerres.2008jan15;14(2):405-11;poola等人,clincancerres.2006aug1;12(15):4773-83;balk-moller等人,amjpathol.2014apr;184(4):1198-208);tsang等人,breastcancerrestreat.2013nov;142(2):311-22)。此外，已报道了多发性骨髓瘤(witzens-harig等人,blood2013may30;121(22):4493-503)、胃癌(deng等人,genetmolres.2014sep26;13(3):7686-97)和头颈癌(cameron等人,molcancer.2012sep28;11:74)中的ceacam6表达。实验证据支持了ceacam6作为转移的重要调节因子的作用。kim等人已显示，分别使用ceacam6-特异性sirna减弱lovo细胞中的ceacam6表达或增加其在hct116细胞中的表达，通过胞外基质阻碍或扩大侵入性(kim等人,clinchimacta.2013jan16;415:12-9)。ceacam6表达的抑制导致e-钙粘素(e-cadherin)启动子活性升高。blumenthal等人显示，ceacam5和ceacam6促成crc转移性散播，其在体内可被单克隆抗体阻断(blumenthal等人,bmccancer.2007jan3;7:2)。也已显示，ceacam6在能够形成富含干细胞的结肠球体的结肠癌样品中的cd133-阳性细胞中表达，对于所述结肠球体增殖、克隆形成潜能以及体内肿瘤发生潜能在其沉默后显著受阻(gemei等人,cancer.2013feb15;119(4):729-38)。在乳腺癌中，显示他莫西芬抗性样品是ceacam6过表达的且ceacam6是疾病复发的明显的预测因子(maraqa等人,clincancerres.2008jan15;14(2):405-11)。在mmu1-他莫西芬-抗性的mcf7细胞衍生物中，sirna介导的ceacam6沉默反转了内分泌抗性、这些细胞的锚定非依赖性和侵入性质(lewis-wambi等人,eurjcancer.2008aug;44(12):1770-9)。在肺腺癌中，ceacam6表达与不良的临床结果显著相关(kobayashi等人,brjcancer.2012nov6;107(10):1745-53)。在胰腺癌中，以sirna沉默ceacam6反转了mia(ar)胰腺肿瘤细胞的获得性失巢凋亡(anoikis)抗性。capan2胰腺癌细胞中ceacam6的过表达增强吉西他滨抗性，而在bxpc3细胞中sirna-介导的ceacam6表达的抑制通过以src依赖性的方式调节akt活性来使它们对药物化学敏感(duxbury等人,cancerres.2004jun1;64(11):3987-93)。这些效应对应于表现出c-src活性和基质金属蛋白酶(mmp9)表达的高ceacam6表达细胞的侵入性增加(duxbury等人,brjcancer.2004oct4;91(7):1384-90)。针对肿瘤相关抗原的t-细胞反应已描述于许多肿瘤中(beckhove等人,jclininvest.2004jul;114(1):67-76;choi等人,blood.2005mar1;105(5):2132-4;sommerfeldt等人,cancerres.2006aug15;66(16):8258-65;schmitz-winnenthal等人,cancerres.2005nov1;65(21):10079-87.;jäger等人,procnatlacadsciusa.2000apr25;97(9):4760-5;romero等人,advimmunol.2006;92:187-224)且通常引起肿瘤特异性记忆t细胞在淋巴器官或血液中的累积(choi等人,blood.2005mar1;105(5):2132-4;feuerer等人,natmed.2001apr;7(4):452-8;letsch等人,cancerres.2003sep1;63(17):5582-6)。然而，t细胞针对自体肿瘤细胞反应的能力通常是低的(horna和sotomayor,currcancerdrugtargets.2007feb;7(1):41-53);yang和carbone,advcancerres.2004;92:13-27)。许多肿瘤具有阻断t细胞效应子功能的能力，其组成肿瘤免疫疗法的活性受限。对于广泛的各种癌症，已表明t-细胞针对肿瘤细胞无反应性(pardoll,natimmunol.2012dec;13(12):1129-32)。ceacam6还促成cd8+t细胞反应的调节。最近，witzens-harig等人在表达几种ceacam家族成员的多发性骨髓瘤中表明以抗-ceacam6mabs或沉默ceacam6的sirna治疗恢复了t细胞针对恶性血浆细胞的反应性，其表明ceacam6在cd8+t细胞反应调节中的作用(witzens-harig等人,blood2013may30;121(22):4493-503)。到目前为止，已鉴定了t细胞上的ceacam6的受体。然而，ceacam6阳性骨髓瘤细胞与t细胞的共培养导致t细胞信号传导事件的调节，包括shp磷酸酶通过ceacam6连接的活化(lin和weiss,jcellsci.2001jan;114(pt2):243-4;latour等人,molcellbiol.1997aug;17(8):4434-41;wen等人,jimmunol.2010dec1;185(11):6413-9)。ceacam6不具有内在的信号传导能力，且其抑制能力据推测通过与t细胞表面上的受体结合来介导。此受体可以是例如ceacam1，已描述了其调节先天性和适应性免疫反应的机制。ceacam1(cd66a)具有含有基于免疫受体酪氨酸抑制(itim)基序的胞质尾区。ceacam1储存在胞内囊泡中并在t细胞活化后(24h至72h)快速外化并表达在t细胞表面，在t细胞表面处，其在与在靶细胞上表达的配体同嗜性和异嗜性结合后介导t细胞效应子功能的阻断(gray-owen和blumberg,natrevimmunol.2006jun;6(6):433-46)。此结合的性质是未知的且可以是与其他ceacam的同嗜性和异嗜性结合或与胞外基质的其他组分、生长因子受体、整合素或钙粘素的结合。已经报道了ceacam1和ceacam1之间的同嗜性相互作用(ortenberg等人,molcancerther.2012jun;11(6):1300-10)。例如，已经描述了ceacam1和ceacam5，以及ceacam6和ceacam8之间的异嗜性ceacam相互作用(cavallaro和christofori,natrevcancer.2004feb;4(2):118-32)。如上所述，ceacam6是癌症免疫治疗中的治疗干预的非常有吸引力的目标。如所示，ceacam6是高度同源蛋白家族的成员。减轻ceacam6的免疫抑制的适合于人类治疗的抗体，因此必须能够区别ceacam6和其他旁系同源蛋白，如ceacam1、ceacam3、ceacam5，其各自展现不同功能和组织分布，以限制其作用模式并局限于ceacam6并避免不希望的不良副作用。因为ceacam6不仅在肿瘤细胞上表达而且在正常组织(特别是粒细胞以及例如肺和胃肠细胞的上皮细胞-chan和stanners,molther.2004jun;9(6):775-85;strickland等人,jpathol.2009jul;218(3):380-90)，所以能够预测治疗抗体的不良副作用概况是非常重要的。这都是更重要的，因为预期的作用模式将是免疫抑制的抑制，即免疫活化，其可导致严重的危害(cd28超激动剂tgn1412试验的事件；suntharalingam等人,nengljmed.2006sep7;355(10):1018-28)。所以，需要小心地评价对粒细胞的直接影响之外的对免疫系统的间接影响。为了能够开发人治疗性抗体和预测性临床前耐受性测试，在非人灵长类动物(优选食蟹猴(macacafascicularis)(食蟹猴(cynomolgus)))的ceacam6的情况下，抗体表现出与毒理学相关物种的相关交叉反应性是强制性的。作为前提条件，治疗性抗体需要以高亲和力结合细胞上的人ceacam6，选择性结合ceacam6(不结合任何旁系同源物)，以一个数量级内的单价kd与猴ceacam6交叉反应(以安全地反映毒理学猴模型中的正常组织上的结合，甚至在低表面密度在非基于亲合力的结合条件下)，结合与人ceacam6上相似的表位，能够减轻ceacam6介导的免疫抑制，在人疗法中是免疫原性的(即人或人源化抗体)，并且足够稳定以允许作为药物在长时间段内进行临床开发、配制和储存。后者是重要的，因为先前已经注意到，物理降解(特别是聚集)可以增强对治疗性蛋白的免疫应答(hermeling等人,pharmres.2004jun;21(6):897-903)，并且聚集与igg的去折叠及其热稳定性是密切关联的(vermeer和norde,biophysj.2000jan;78(1):394-404)。存在几种抗ceacam6抗体。它们的大多数是非人试剂抗体，其中许多是多克隆的。对人ceacam6的特异性和选择性以及与猴ceacam6的交叉反应性在大多数情况下未被公开或知道。针对ceacam6的治疗性抗体也是本领域已知的。一些对人ceacam6不是选择性的(例如来自immunomedics的mn-3，来自neogenix的neo201/h16c3；两者另外结合人ceacam5)。没有关于对猴ceacam6的选择性和交叉反应性表征单一结构域抗体2a3及其融合变体(wo2012040824和niu等人,jcontrolrelease.2012jul10;161(1):18-24)。没有公开与猴ceacam6明显交叉反应的选择性抗ceacam6抗体(strickland等人,jpathol.2009jul;218(3):380-90)。鼠抗体9a6(genovac/aldevron)是描述为能够调节ceacam6的免疫抑制活性的唯一抗体(witzens-harig等人,blood2013may30;121(22):4493-503)。9a6抑制ceacam6的免疫抑制活性，导致增强的体外t细胞的细胞因子分泌和体内抗肿瘤效力(khandelwal等人,posterabstract61,meetingabstractfrom22ndannualinternationalcancerimmunotherapysymposiumoctober6-8,2014,newyorkcity,usa)。尽管其选择性似乎是适当的，但以前没有关于其与猴ceacam6的交叉反应性进行表征。此外，其鼠性质排除人类中的直接治疗应用。如实施例中所示，抗体9a6结合重组人ceacam6，但没有检测到与重组猕猴或食蟹猴ceacam6的结合。为了比较，还测试neo201—higg1。该抗体显示出与人和猴ceacam6的高亲和力结合。但neo201结合人ceacam5和ceacam6，并且因此对ceacam6没有特异性。总之，非常需要包含以下特征的治疗性单克隆抗体：i.所述抗体是人ceacam6的高亲和力结合剂。ii.所述抗体对ceacam6是选择性的，不结合任何旁系同源物，特别是ceacam1、ceacam3和ceacam5。iii.所述抗体以一个数量级内的单价kd与猴ceacam6交叉反应。iv.所述抗体在人疗法中是非免疫原性的，即它是人或人源化抗体。v.所述抗体能够减轻ceacam6介导的免疫抑制。这种抗体在现有技术中不存在。结合人ceacam6的n端结构域1的9a6是唯一已知能够减轻ceacam6介导的免疫抑制、但除了作为小鼠抗体之外缺乏与猴ceacam6的交叉反应性的抗ceacam6抗体。neo201结合ceacam6的n端结构域1之外的不同结构域。已经公开了neo201-higg1的基于adcc的治疗效果(proceedingsofthe102ndannualmeetingoftheamericanassociationforcancerresearch;2011apr2-6;orlando,fl.philadelphia(pa):aacr:du等人,cancerresapril15,2011;71(8supplement):4582)。本发明人假设，ceacam6介导的免疫抑制的缓解与结合n端结构域1相关。但结合ceacam6的n端结构域1的抗体的生成导致有挑战性的选择性问题。图1中的序列比对显示人ceacam6和人ceacam3、人ceacam5和人ceacam1的蛋白序列在整个细胞外区域中的非常高度的相似性。目标区域(人ceacam6的结构域1)特别类似于其他ceacam，其也反映在表7中。人ceacam6的旁系同源物(例如ceacam1、ceacam3和ceacam5)远比食蟹猴直系同源物更类似于人ceacam6。事实上，一级序列中n端区域中只有2个位置在人和食蟹猴ceacam6中相同，但与其他人旁系同源物中的氨基酸不同(图1中用星号标记)。出乎意料地，发明人能够找到生成包含所有所需选择性和功能特征的抗体的方法。发明概述本发明涉及抗体或其抗原结合抗体片段或其变体，其表现出对人和食蟹猴ceacam6蛋白的高亲和力，且不与密切相关的人ceacam1、人ceacam3和人ceacam5显著交叉反应。这意味着所述抗体或其抗原结合抗体片段或其变体对于ceacam6是选择性的。所提供的抗体结合这些蛋白间高度保守的n端结构域1。本发明的抗ceacam6抗体能够在体外朝向更高细胞毒性和/或活化的表型改变肿瘤特异性t细胞的细胞因子概况，所述更高细胞毒性和/或活化的表型的特征在于增加的ifn-γ和/或il-2和/或tnf-α分泌。因此，本发明的抗体能够缓解ceacam6介导的免疫抑制，并诱导免疫活化，其最终导致体内抗肿瘤效力。本发明的抗体或其抗原结合抗体片段或其变体干扰ceacam6和ceacam1相互作用，其可能是调节先天性和适应性免疫应答的机制。本发明的抗体因此适合于治疗癌症以及其转移，特别是表达ceacam6的肿瘤，诸如结肠直肠癌、非小细胞肺癌(nsclc)、小细胞肺癌(sclc)、胰腺癌、胃癌、乳腺癌和多发性骨髓瘤。本发明描述了这样的抗体，其与现有的抗ceacam6抗体不同在于，它们能够以一个数量级内的单价kd结合人和食蟹猴ceacam6(以安全地反映毒理学猴模型中的正常组织上的结合，甚至在低表面密度在非基于亲合力的结合条件下)，并且不与密切相关的旁系同源物ceacam1、ceacam3和ceacam5显著交叉反应。所以，这些抗体适用于食蟹猴中的临床前毒理学研究，以评估其安全性概况。由于ceacam6不仅在肿瘤细胞上表达，而且在正常组织(特别是粒细胞，而且例如肺和胃肠细胞的上皮细胞–chan和stanners,molther.2004jun;9(6):775-85;strickland等人,jpathol.2009jul;218(3):380-90)上表达，能够预测治疗性抗体的不良副作用概况是绝对至关重要的。这是完全更重要的，因为预期的作用模式将是抑制免疫抑制，即免疫活化，其可导致严重的危害(cd28超激动剂tgn1412试验的事件)，因此需要小心地评价对粒细胞的直接影响之外的对免疫系统的间接影响。本发明的高度优选的抗ceacam6抗体描述于表1中，其特征在于其结构特征。在一些实施方案中，本发明的抗ceacam6抗体结合人ceacam6的表位，其中所述表位包含一个或多个选自seqidno:179的gln60、asn61、arg62、ile63、val83、ile84、gly85、thr90、ser127、asp128和leu129的氨基酸残基。在某些实施方案中，本发明的抗ceacam6抗体结合人ceacam6的表位，其中所述表位包含seqidno:179的氨基酸残基gln60、asn61、arg62、ile63、val83、ile84、gly85、thr90、ser127、asp128和leu129。在一些实施方案中，本发明的抗ceacam6抗体与人ceacam6的表位相互作用，例如结合，其中所述表位包含一个、两个、三个、四个、五个、八个、十个、十五个或更多个选自seqidno:179的pro59、gln60、asn61、arg62、ile63、gly64、val83、ile84、gly85、thr86、gln88、thr90、pro91、ile125、ser127、asp128和leu129的氨基酸残基。在某些实施方案中，本发明的抗ceacam6抗体与人ceacam6的表位相互作用，例如结合，其中所述表位包含seqidno:179的氨基酸残基pro59、gln60、asn61、arg62、ile63、gly64、val83、ile84、gly85、thr86、gln88、thr90、pro91、ile125、ser127、asp128和leu129。本发明的抗ceacam6抗体可以与已知的药物共同施用，并且在一些情况下，所述抗体自身可被修饰。例如，抗体可以与细胞毒性剂、免疫毒素、毒簇或放射性同位素缀合以潜在地进一步增加效力。本发明进一步提供这样的抗体，其构成用于诊断ceacam6表达与正常组织相比提高的恶性病况或发育异常病况的工具。提供缀合至可检测标记的抗ceacam6抗体。优选的标记是放射性标记、酶、发色团或荧光团。本发明还涉及编码本发明的抗体或其抗原结合片段的多核苷酸、表达本发明的抗体或其抗原结合片段的细胞、用于产生本发明的抗体或其抗原结合片段的方法、用于使用本发明的抗体或其抗原结合片段抑制发育异常细胞的生长的方法和用于使用本发明的抗体或其抗原结合片段治疗和检测癌症的方法。本发明还涉及分离的核酸序列，其各自可以编码对ceacam6的表位特异性的前述抗体或其抗原结合片段。本发明的核酸适合于抗体或抗原结合抗体片段的重组产生。因此，本发明还涉及含有本发明的核酸序列的载体和宿主细胞。本发明的组合物可以用于治疗性或预防性应用。因此，本发明包括药物组合物，其因此包含本发明的抗体或其抗原结合片段和药学上可接受的载体或赋形剂。在相关方面，本发明提供用于治疗与表达ceacam6的细胞的不期望存在相关的病症或病况的方法。在一个优选实施方案中，所述病症是癌症。此方法包括向有需要的主体施用有效量的含有本文描述或考虑的本发明抗体的药物组合物的步骤。此外，本发明涉及生成这种类型的抗体的方法。本发明还提供用于使用抗体文库以分离特异性结合ceacam6的此文库的一个或多个成员的说明书。此外，本发明提供用于免疫小鼠以产生分泌抗体的杂交瘤细胞系的说明书，所述抗体特异性结合ceacam6且与食蟹猴(食蟹猴)ceacam6交叉反应。本发明也提供特异性结合ceacam6的鼠抗体的人源化的说明书。附图描述图1：人ceacam6旁系同源物以及食蟹猴(食蟹猴)ceacam6直向同源物的细胞外区域的蛋白序列比对。数字表示在去除信号肽序列之后的氨基酸位置。在人和食蟹猴ceacam6中相同、但与其他人旁系同源物中该位置的氨基酸不同的一级序列中n端区域中的位置用星号标记。将n端结构域1加框。图2：tpp-2971的可变结构域vl和vh的氨基酸序列。移植至人构架中的序列突出显示为加下划线的粗体字母。根据kabat定义的cdr被写为斜体字母。灰色阴影字母表示tpp-3187相比于tpp-2971的序列差异。图3：tpp-3310和tpp-3714的可变结构域vl和vh的氨基酸序列。衍生自tpp-2971的鼠cdr的序列突出显示为加下划线的粗体字母。根据kabat定义的cdr被写为斜体字母。抗体tpp-3310和tpp-3714的不同在于vh框架内的两个氨基酸，其突出显示为加下划线的非粗体字母。图4：tpp-3820和tpp-3821的可变结构域vl和vh的氨基酸序列。衍生自tpp-3187的鼠cdr的序列突出显示为加下划线的粗体字母。根据kabat定义的cdr被写为斜体字母。抗体tpp-3820和tpp-3821的不同在于vh框架内的两个氨基酸，其突出显示为加下划线的非粗体字母。图5:抗ceacam6抗体对存活蛋白肽特异性t细胞的ifn-γ分泌及其分泌程度的体外药理作用。a+b.存活蛋白-肽特异性t细胞和ks肿瘤细胞的ifn-γelispot测定。将10,000个ks肿瘤细胞与2,500个存活蛋白tc共培养20小时。共培养物中的抗体浓度为30µg/ml。c.存活蛋白-肽特异性tc和ks肿瘤细胞的ifn-γelisa测定。将10,000个ks肿瘤细胞与20,000个存活蛋白tc共培养20小时。共培养物中的抗体浓度为30µg/ml。x-轴显示测试的不同条件：在a中：1=10,000个ks细胞；2=2,500个t细胞；3=无抗体处理；4=同种型匹配的抗体对照；5=tpp-3470(9a6-higg2)6=tpp-3323；在b中：1=10,000个ks细胞；2=2,500个t细胞；3=无抗体处理；4=同种型匹配的抗体对照；5=tpp-3470(9a6-higg2)6=tpp-3310；7=tpp-3707；在c中：1=10,000个ks细胞；2=20,000个t细胞；3=无抗体处理；4=同种型匹配的抗体对照；5=tpp-3470(9a6-higg2)6=tpp-3310；7=tpp-3707；y-轴对应于每孔的ifn-γ点计数(在a和b中)或以pg/ml计(以c计)的ifn-γ浓度。星号表示根据非配对的、双尾的student'st检验的统计学显著的结果。误差条代表sem。图6:抗ceacam6抗体对存活蛋白肽特异性t细胞的细胞因子分泌(ifn-γ、il-2和tnf-α)的体外药理作用。a.ifn-γluminex分析。b.il-2luminex分析。c.tnfaluminex分析。存活蛋白-肽特异性tc和ks肿瘤细胞的luminex细胞因子分析。将10,000个ks肿瘤细胞与20,000个存活蛋白tc共培养20小时。共培养物中的抗体浓度为30µg/ml。x-轴描绘测试的不同条件：1=10,000个ks细胞；2=20,000个t细胞；3=无抗体处理；4=同种型匹配的抗体对照；5=tpp-3470(9a6-higg2)6=tpp-3310；7=tpp-3707；y-轴对应于以pg/ml计的细胞因子浓度。图7:抗ceacam6抗体对体内肿瘤生长的影响。s.c.接种2x106个ks乳腺癌细胞。在第23和27天，i.v.注射肿瘤抗原特异性t细胞(存活蛋白-肽特异性)。在第22、24、26和28天i.p.施用200μg抗ceacam6抗体或匹配的同种型对照。每2-3天评估肿瘤生长。误差条代表sem。y-轴=肿瘤表面(mm2)；x-轴=天数；tc=存活蛋白-肽特异性t细胞。1=pbs处理的；2=用t细胞和同种型匹配的抗体对照处理；3=用t细胞和tpp-3470(9a6-higg2)处理；4=用t细胞和tpp-3310处理；5=用t细胞和tpp-3707处理。图8：本发明的优选抗ceacam6抗体的注释序列。提供了igg的重链和轻链以及所选抗体的vh和vl区的蛋白和dna序列。序列之下注释重要区域(全长igg中的vh和vl区，以及cdr区(h-cdr1、h-cdr2、h-cdr3、l-cdr1、l-cdr2、l-cdr3))。图9：与fab片段app-1574结合的人ceacam6(tpp-1794，白色)的单一n端结构域1的卡通表示(重链和轻链分别颜色为深色和浅灰色)。图10：图9中所示的蛋白界面的细节。选择的残基以棒状表示描绘并如图9中着色。编号对应于tpp-1794(seq-idno:169)图11：使用存活蛋白-肽特异性cd8+t细胞的xcelligence细胞毒性测定。a.20,000个ks乳腺癌肿瘤细胞与20,000个存活蛋白特异性t细胞共培养。b.40,000个hct-116-hc6肿瘤细胞与20,000个存活蛋白特异性t细胞共培养。监测细胞毒性~100小时。以30µg/ml最终浓度使用抗体：#1，添加t细胞的时间点；#2，仅肿瘤细胞；#3，无抗体；#4，同种型匹配的抗体对照；#5，作为人igg2的抗pd-l1ab；#6，作为人igg2的tpp-34709a6ab；#7tpp-3310higg2。星号表示根据非配对的、双尾的student'st检验的统计学显著的结果。x，x-轴，时间(小时)；y，y-轴，均一化的细胞指数。图12:使用来自胰腺癌的患者来源的t细胞(til-12)的xcelligence细胞毒性测定。a和b：10,000个hcc2935肿瘤细胞与50,000个胰腺癌浸润性淋巴细胞(til-12)共培养。监测细胞毒性~150小时。已经向共培养物中添加抗cd3xepcam双特异性mab(0.25ng/ml)以独立于hla针对肿瘤细胞引导t细胞。a：#1，t细胞添加；#2仅肿瘤细胞；#3，无抗体；#4,同种型匹配的抗体对照；#5，作为人igg2的抗pd-l1ab；#6，tpp-3470；#7tpp-3310；抗体以30μg/ml使用。b：tpp-3310介导的作用的浓度依赖性：#1，t细胞添加；#2，仅肿瘤细胞；#3，tpp-3310，0.07µg/ml；#4，tpp-3310，0.02µg/ml；#5，同种型匹配的抗体对照，50µg/ml；#6，tpp-3310，0.021µg/ml；#7,tpp-3310，0.062µg/ml；#8,tpp-3310，1.85µg/ml；#9,tpp-3310，5.5µg/ml；#10，tpp-3310，16.67µg/ml；#11，tpp-3310，50µg/ml；x，x-轴，时间(小时)；y，y-轴，均一化的细胞指数。发明详述本发明基于对ceacam6具有特异性亲和力且可向主体递送治疗益处的新颖抗体的发现。本发明的抗体(其可以是人抗体、人源化抗体或嵌合抗体)可用于本文将更全面描述的许多情况中。定义除非另有定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义。然而，以下参考文献可以为本发明涉及领域的技术人员提供本发明中使用的许多术语的一般定义，并且可以参考和使用，只要此类定义与本领域中通常理解的含义一致。此类参考文献包括，但不限于：singleton等人,dictionaryofmicrobiologyandmolecularbiology(第2版1994);thecambridgedictionaryofscienceandtechnology(walker编辑,1988);hale&marham,theharpercollinsdictionaryofbiology(1991);和lackie等人,thedictionaryofcell&molecularbiology(第三版1999);和cellularandmolecularimmunology,编abbas,lichtmanandpober,第二版,w.b.saunderscompany。可以查询本领域普通技术人员可用于提供具有本领域中通常理解的含义的本文使用的术语的定义的任何额外的技术资源。对于本发明的目的，进一步定义以下术语。本说明书中别处定义了额外术语。如本文和所附权利要求中所使用，单数形式“一个/种(a)”和“该(the)”包括复数对象，除非上下文另有明确说明。因此，例如，提及“一种基因”是指一种或多种基因，并且包括本领域技术人员已知的其等效物，等等。术语“多肽”和“蛋白”在本文中可互换使用来指氨基酸残基的聚合物。该术语适用于其中一个或多个氨基酸残基是相应天然存在的氨基酸的人工化学模拟物的氨基酸聚合物，以及适用于天然存在的氨基酸聚合物和非天然存在的氨基酸聚合物。除非另外指出，特定的多肽序列也隐含地涵盖其保守修饰的变体。本文中可以通过其众所周知的三字母符号或通过iupac-iub生物化学命名委员会推荐的单字母符号提及氨基酸。同样地，可以通过其普遍接受的单字母代码提及核苷酸。如本文所用，“ceacam6”表示“癌胚抗原相关细胞粘附分子6”，也称为“cd66c”(分化簇66c)或非特异性交叉反应抗原或nca或nca-50/90。ceacam6是参与细胞-细胞粘附的糖基磷脂酰肌醇(gpi)连接的细胞表面蛋白。ceacam6在不同肿瘤细胞如结肠癌、胰腺癌、乳腺癌和肺癌的表面上高度表达。人ceacam6的参考序列可以登录号p40199.3(seq-idno:179=tpp-4639)得自uniprotkb/swiss-prot数据库，包括信号肽(位置1-34)和前肽链(位置321-344)。已在位置239处观察到单核苷酸多态性(g至v交换)。人ceacam6的成熟细胞外结构域由seq-idno:179的位置35-320的氨基酸组成。人ceacam6(seq-idno:179)。ceacam6的食蟹猴(食蟹猴)蛋白序列由发明人推导，并由tpp-4189(seq-idno:177)代表。食蟹猴ceacam6的成熟细胞外结构域由seq-idno:177的位置35-320的氨基酸组成。食蟹猴(食蟹猴)ceacam6(seq-idno:177)。人和食蟹猴(食蟹猴)ceacam6的结构域组织如下(基于uniprotkb/swiss-prot数据库序列，登录号分别为p40199.3和seq-idno:179=tpp-4639&seq-idno:177=tpp-4189)：人ceacam1全长蛋白可得自uniprotkb/swiss-prot数据库，登录号为p13688.2(seq-idno:173=tpp-4185)。人ceacam1的成熟细胞外结构域由seq-idno:173的位置35-428的氨基酸组成。人ceacam1(seq-idno:173)。人ceacam3全长蛋白可得自uniprotkb/swiss-prot数据库，登录号为p40198.2(seq-idno:175=tpp-4187)。人ceacam3的成熟细胞外结构域由seq-idno:175的位置35-155的氨基酸组成。人ceacam3(seq-idno:175)。人ceacam5全长蛋白可得自uniprotkb/swiss-prot数据库，登录号为p06731.3(seq-idno:176=tpp-4188)。人ceacam5的成熟细胞外结构域由seq-idno:176的位置35-685的氨基酸组成。人ceacam5(seq-idno:176)。术语“抗ceacam6抗体”和“结合ceacam6的抗体”是指能够以足够的亲和力结合ceacam6、使得所述抗体可用作靶向ceacam6的诊断和/或治疗剂的抗体。在一个实施方案中，抗ceacam6抗体与无关的非ceacam6蛋白的结合程度为抗体与ceacam6的结合的小于约5％，优选小于约2％，如例如通过表面等离子共振(spr)所测量。在某些实施方案中，结合ceacam6的抗体具有≤1µm、≤100nm、≤10nm、≤1nm、≤0.1nm、≤0.01nm或≤0.001nm(例如10-8m或更小，例如10-8m至10-13m，例如10-9m至10-13m)的解离常数(kd)。在某些实施方案中，抗ceacam6抗体结合在来自不同物种的ceacam6间保守的ceacam6的表位。如本文所用，术语“抗体”意指免疫球蛋白分子，其优选由四条多肽链(两条重(h)链和两条轻(l)链(其通常通过二硫键相互连接))构成。每条重链由重链可变区(本文简称为vh)和重链恒定区构成。重链恒定区可包含例如三个结构域ch1、ch2和ch3。各轻链由轻链可变区(本文简称为vl)和轻链恒定区构成。轻链恒定区由一个结构域(cl)构成。可将vh和vl区进一步细分为高变区，称为互补决定区(cdr)，其穿插于更保守的称为构架区(fr)的区域。各vh和vl通常由三个cdr和至多四个fr构成，其例如以下列顺序从氨基末端至羧基末端排列：fr1、cdr1、fr2、cdr2、fr3、cdr3、fr4。如本文所用，术语“互补决定区(cdr；例如cdr1、cdr2和cdr3)是指抗体可变结构域的氨基酸残基，其存在是抗原结合所必需的。各可变结构域通常具有三个cdr区，被称为cdr1、cdr2和cdr3。各互补决定区可包含来自由kabat定义的“互补决定区”的氨基酸残基(例如轻链可变结构域中的约残基24-34(l1)、50-56(l2)和89-97(l3)和重链可变结构域中的约残基31-35(h1)、50-65(h2)和95-102(h3)；(kabat等人,sequencesofproteinsofimmulologicalinterest,5thed.publichealthservice,nationalinstitutesofhealth,bethesda,md.(1991))和/或来自“高变环”的那些残基(例如轻链可变结构域中的约残基26-32(l1)、50-52(l2)和91-96(l3)和重链可变结构域中的约残基26-32(h1)、53-55(h2)和96-101(h3)(chothia和lesk;jmolbiol196:901-917(1987))。在一些情况下，互补决定区可包括来自由kabat定义的cdr区和高变环两者的氨基酸。根据其重链恒定结构域的氨基酸序列，可将完整抗体分为不同的“类型”。存在五种主要的完整抗体类型：iga、igd、ige、igg和igm，且这些中的几种可进一步分成“亚类”(同种型)，例如iggl、igg2、igg3、igg4、iga1和iga2。用于本发明的优选的免疫球蛋白类型是igg。对应于不同抗体类型的重链恒定结构域分别称为[α]、[δ]、[ε]、[γ]和[μ]。不同免疫球蛋白类型的亚基结构和三维构型是众所周知的。如本文所用的抗体常规称为抗体及其功能片段。本文抗体/免疫球蛋白的“功能片段”或“抗原结合抗体片段”被定义为保留抗原结合区的抗体/免疫球蛋白的片段(例如igg的可变区)。抗体的“抗原结合区”通常见于抗体的一个或多个高变区中，例如cdr1、cdr2和/或cdr3区域；然而，可变“构架”区也可诸如通过提供用于cdr的支架，而在抗原结合中发挥重要作用。优选地，“抗原结合区”包含可变轻(vl)链的至少氨基酸残基4-103和可变重(vh)链的至少氨基酸残基5-109，更优选vl的氨基酸残基3-107和vh的氨基酸残基4-111，且特别优选的是完整的vl和vh链(vl的氨基酸位置1-109和vh的氨基酸位置1-113；根据wo97/08320编号)。本发明的“功能片段”、“抗原结合抗体片段”或“抗体片段”包括但不限于fab、fab'、fab'-sh、f(ab')2和fv片段；双抗体；单结构域抗体(dab)、线性抗体；单链抗体分子(scfv)和由抗体片段形成的多特异性(诸如二特异性和三特异性)抗体(c.a.kborrebaeck,编辑(1995)antibodyengineering(breakthroughsinmolecularbiology),oxforduniversitypress;r.kontermann&s.duebel,编辑(2001)antibodyengineering(springerlaboratorymanual),springerverlag)。“多特异性”或“多功能性”抗体之外的抗体被理解为其各个结合位点相同。可将f(ab')2或fab工程改造以尽可能降低或完全除去在ch1和cl结构域之间存在的分子间二硫化物相互作用。本文中的术语“fc区”用于定义含有恒定区的至少一部分的免疫球蛋白重链的c-末端区域。该术语包括天然序列fc区和变体fc区。在一个实施方案中，人igg重链fc区从cys226或从pro230延伸至重链的羧基-末端。然而，fc区的c-末端赖氨酸(lys447)可以存在或可以不存在。除非在本文中另有规定，fc区或恒定区中的氨基酸残基的编号根据eu编号系统，也称为eu索引，如描述于kabat等人,sequencesofproteinsofimmunologicalinterest,第5版,publichealthservice,nationalinstitutesofhealth,bethesda,md,1991。本发明中考虑的抗体或抗原结合抗体片段的变体是其中抗体或抗原结合抗体片段的结合活性得到维持的分子。本发明中考虑的“结合蛋白”是例如抗体模拟物，诸如亲和体(affibodies)、adnectins、anticalins、darpins、亲合体(avimer)、纳米抗体(综述于gebauerm.等人,curr.opinioninchem.biol.2009;13:245-255;nuttalls.d.等人,curr.opinioninpharmacology2008;8:608-617)。“人”抗体或其抗原结合片段在本文定义为不是嵌合的(例如非“人源化的”)且并非来自(完全或部分)非人物种的抗体或其抗原结合片段。人抗体或其抗原结合片段可源自人或可以是合成的人抗体。“合成的人抗体”在本文定义为具有完全或部分在计算机芯片上源自合成序列的序列的抗体，所述合成序列基于已知人抗体序列的分析。可以例如通过分析人抗体或抗体片段序列的数据库且利用从中获得的数据设计多肽序列，来实现人抗体序列或其片段的在计算机芯片上的设计。人抗体或其抗原结合片段的另一个实例是由从人来源的抗体序列的文库分离的核酸编码的人抗体或其抗原结合片段(例如此文库基于取自人天然来源的抗体)。人抗体的实例包括如söderlind等人,naturebiotech.2000,18:853-856中描述的抗体。“人源化抗体”或其人源化抗原结合片段在本文定义为这样的人源化抗体或其人源化抗原结合片段：(i)源自非人来源(例如携带异种免疫系统的转基因小鼠)，所述抗体基于人种系序列；(ii)其中非人抗体的构架区的氨基酸通过遗传工程改造部分转换为人氨基酸序列，或(iii)cdr移植的，其中可变结构域的cdr来自非人来源，而可变结构域的一个或多个构架是人来源的，且恒定结构域(如果有的话)是人来源的。“嵌合抗体”或其抗原结合片段在本文中定义为这样的嵌合抗体或其抗原结合片段，其中可变结构域源自非人来源，且一些或所有恒定结构域源自人来源。如本文所用的术语“单克隆抗体”是指获得自基本均质抗体群体的抗体，即除了可以少量存在的可能突变(例如天然存在的突变)以外，构成该群体的各个抗体是相同的。因此，术语“单克隆”表明抗体特征为不是离散抗体的混合物。与通常包括针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制备物相反，单克隆抗体制备物的各单克隆抗体针对抗原上的单一决定簇。除了其特异性以外，单克隆抗体制备物是有利的，因为它们通常未被其他免疫球蛋白污染。术语“单克隆”不应解释为需要通过任何特定方法产生抗体。术语单克隆抗体特别地包括嵌合抗体、人源化抗体和人抗体。“分离的”抗体是已经鉴定且与表达所述抗体的细胞组分分离的抗体。细胞的污染物组分是可干扰抗体的诊断或治疗用途的物质，且可包括酶、激素和其他蛋白性或非蛋白性溶质。“分离的”核酸是已经鉴定且与其天然环境的组分分离的核酸。分离的核酸包括通常含有核酸分子的细胞中含有的核酸分子，但核酸分子存在于染色体外或与其天然染色体位置不同的染色体位置。如本文所用，抗体“特异性结合”目的抗原(例如肿瘤相关的多肽抗原目标)、对目的抗原“特异性”或“特异性识别”目的抗原，是以足够的亲和力结合抗原的抗体，使得所述抗体可在靶向表达抗原的细胞或组织中用作治疗剂且不与其他蛋白显著交叉反应或不与前述抗原目标的直向同源物(ortholog)和变体(例如突变体形式、剪接变体或蛋白水解截短形式)以外的蛋白显著交叉反应。例如对抗原具有以下单价kd的抗体或其抗原结合片段可表现出如本文所用的术语“特异性识别”或“特异性结合”特定多肽或特定多肽目标上的表位或者对特定多肽或特定多肽目标上的表位“是特异性的”：小于约10-4m、或者小于约10-5m、或者小于约10-6m、或者小于约10-7m、或者小于约10-8m、或者小于约10-9m、或者小于约10-10m、或者小于约10-11m、或者小于约10-12m或更小。如果抗体能够将抗原与一种或多种参考抗原区别开，则此抗体“特异性结合”此抗原、对此抗原“特异性”或“特异性识别”此抗原。在其最普遍的形式中，“特异性结合”、“特异性结合”、“对…特异性”或“特异性识别”是指根据例如以下方法之一测定的抗体区别目标抗原和无关抗原的能力。此类方法包括但不限于表面等离子共振(spr)、western印迹、elisa测试、ria测试、ecl测试、irma测试和肽扫描。例如，可实施标准elisa测定。可通过标准显色(例如二抗与辣根过氧化物酶和四甲基联苯胺与过氧化氢)实施评分。在某些孔中的反应通过例如在450nm的光密度来评分。典型背景(=阴性反应)可以是0.1od；典型阳性反应可以是1od。这意味着阳性/阴性的差异是大于5倍、10倍、50倍且优选大于100倍。通常不使用单一参考抗原，而是约三至五种无关抗原的集合，例如奶粉、bsa、转铁蛋白等，来进行结合特异性的测定。“结合亲和力”或“亲和力”是指分子的单一结合位点与其结合伴侣之间的非共价相互作用的总和的强度。除非另有说明，否则如本文所用的“结合亲和力”是指反映结合对成员(例如抗体和抗原)之间1:1相互作用的内在结合亲和力。解离常数“kd”通常用来描述分子(诸如抗体)和其结合伴侣(诸如抗原)之间的亲和力，即配体如何紧密地结合特定蛋白。配体-蛋白亲和力受两个分子之间的非共价分子间相互作用的影响。亲和力可通过本领域已知的常用方法(包括本文描述的方法)进行测量。在一个实施方案中，使用合适的装置(包括但不限于biacore仪器如biacoret100、biacoret200、biacore2000、biacore4000、biacore3000(gehealthcarebiacore,inc.)或proteonxpr36仪器(bio-radlaboratories,inc.))，通过使用表面等离子共振测定法测量根据本发明的“kd”或“kd值”。如本文所用，术语“表位”包括能够特异性结合免疫球蛋白或t细胞受体的任何蛋白决定簇。表位决定簇通常由分子的化学活性表面组群(诸如氨基酸或糖侧链或其组合)组成，且通常具有特定的三维结构特征以及特定的电荷特性。与参考抗体“结合相同表位的抗体”或与参考抗体“竞争结合的抗体”是指在竞争测定中使参考抗体与其抗原的结合阻断10%、20%、30%、40%、50%或更多，相反地，参考抗体在竞争测定中使所述抗体与其抗原的结合阻断10%、20%、30%、40%、50%或更多。本文提供示例性竞争测定。“结合靶蛋白z的表位的抗体，其中所述表位包含氨基酸残基x1、x2、x3，...”是这样的抗体，其在所述抗体与其靶蛋白结合之后，包含靶蛋白z的所述氨基酸残基x1、x2、x3，...的原子的5å内、优选4å内的原子。此类表位可以通过使用如实施例16中例举的x-射线晶体结构来确定。“抗体依赖性细胞介导的细胞毒性”或“adcc”是指细胞毒性的一种形式，其中结合某些细胞毒性细胞(例如nk细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞)上存在的fcγ受体(fcγr)的分泌ig使得这些细胞毒性效应子细胞特异性结合携带抗原的目标细胞，且随后例如用细胞毒素杀死目标细胞。为了评价目标抗体的adcc活性，可以进行体外adcc测定法，诸如美国专利号5,500,362或5,821,337或美国专利号6,737,056(presta)中描述的体外adcc测定法。用于此类测定法的有用效应子细胞包括pbmc和nk细胞。“补体依赖性细胞毒性”或“cdc”是指在补体存在的情况下目标细胞的裂解。通过补体系统的第一组分(c1q)结合抗体(适当亚类的抗体)起始经典补体途径的活化，所述抗体结合其同源抗原(cognateantigen)。为了评价补体活化，可例如如gazzano-santoro等人,j.immunol.methods202:163(1996)中所述，进行cdc测定。在例如美国专利号6,194,551bl和wo1999/51642中，描述了fc区氨基酸序列改变(具有变体fc区的多肽)且c1q结合增加或降低的多肽变体。如本文所用，“裸抗体”是指不与异源部分(例如细胞毒性部分)或放射性标记缀合的抗体。该裸抗体可以存在于药物组合物中。术语“免疫缀合物”(可互换地称为“抗体-药物缀合物”或“adc”)是指与一种或多种细胞毒性剂或细胞生长抑制剂缀合的抗体，所述细胞毒性剂或细胞生长抑制剂诸如化疗剂、药物、生长抑制剂、毒素(例如细菌、真菌、植物或动物来源的蛋白毒素、酶促活性毒素或其片段)或放射性同位素(即放射性缀合物)。免疫缀合物已经在癌症治疗中用于局部递送细胞毒性剂，即杀死或抑制细胞的生长或增殖的药物(例如liu等人,procnatl.acad.sci.(1996),93,8618-8623))。免疫缀合物允许将药物部分靶向递送至肿瘤且在其中细胞内蓄积，其中全身施用未缀合的药物可导致对正常细胞和/或组织的不可接受的毒性水平。用于抗体-毒素缀合物的毒素包括细菌毒素诸如白喉毒素、植物毒素诸如蓖麻毒蛋白、小分子毒素诸如格尔德霉素。所述毒素可以通过机制(包括微管蛋白结合、dna结合或拓扑异构酶抑制)发挥其细胞毒性作用。关于参考多核苷酸或多肽序列的“百分比(%)序列同一性”分别定义为在比对序列和引入缺口(必要时)以达到最大百分比序列同一性之后，分别与参考多核苷酸或多肽序列中的核酸或氨基酸残基分别相同的候选序列中的核酸或氨基酸残基分别的百分比。保守取代不被视为序列同一性的部分。优选的是无缺口的比对。出于确定百分比氨基酸序列同一性目的的比对可以本领域技术内的各种方式实现，例如，使用公开可得的计算机软件诸如blast、blast-2、align或megalign(dnastar)软件。本领域技术人员可以确定用于比对序列的适当参数，包括在所比较序列全长内达到最大比对所需要的任何算法。“序列同源性”表明相同氨基酸或代表保守氨基酸取代的氨基酸的百分比。术语“成熟的抗体”或“成熟的抗原结合片段”，诸如成熟的fab变体，包括表现出与给定抗原诸如靶蛋白的细胞外结构域的更强的结合(即以增加的亲和力结合)的抗体或抗体片段的衍生物。成熟是鉴定例如抗体或抗体片段的六个cdr内导致该亲和力增加的少量突变的过程。成熟过程是用于将突变引入抗体和筛选用于鉴定改善的结合剂的分子生物学方法的组合。“拮抗性”抗体或“阻断性”抗体是显著抑制(部分或完全)其结合的抗原的生物活性的抗体。“激动性”抗体或具有“激动活性”的抗体是(部分或完全)结合其目标且诱导各自目标的活化、例如(部分或完全)导致由各自目标介导的信号传导途径或生物效应的活化的抗体。如本文所用的“激动性”抗体或具有“激动性活性”的抗体是可以模拟目标多肽的至少一种功能活性的抗体。术语“药物制剂”/“药物组合物”是指这样的制备物，其形式使得允许其中含有的活性成分的生物活性是有效的，且不含对将施用所述制剂的主体而言具有不可接受的毒性的额外组分。如本文所用，术语“载体”，是指能够繁殖与之连接的另一核酸的核酸分子。该术语包括载体作为自我复制的核酸结构以及并入其已被引入的宿主细胞的基因组的载体。某些载体能够指导与它们可操作地连接的核酸的表达。此类载体在本文中称为“表达载体”。术语“宿主细胞”、“宿主细胞系”、和“宿主细胞培养物”可互换使用，是指已经向其中引入外源核酸的细胞，包括此类细胞的后代。宿主细胞包括“转化体”、“转化的细胞”、“转染体”、“转染的细胞”和“转导的细胞”，其包括初始转化/转染/转导的细胞和由其衍生的后代，而不考虑世代数目。后代在核酸含量中可以与亲本细胞不完全相同，但可以含有突变。本文包括与在初始转化的细胞中筛选或选择具有相同的功能或生物学活性的突变后代。本发明的抗体本发明涉及抗体或其抗原结合抗体片段或其变体，其特异性结合人ceacam6和食蟹猴ceacam6，且因此不与密切相关的人ceacam1、人ceacam3和人ceacam5显著交叉反应。本发明的抗体或其抗原结合抗体片段或其变体特异性结合ceacam6的成熟细胞外结构域和食蟹猴ceacam6的成熟细胞外结构域，并且不与密切相关的人ceacam1、人ceacam3和人ceacam5的成熟细胞外结构域显著交叉反应。成熟的细胞外结构域可能是细胞表面上表达的全长蛋白的一部分以及可溶性蛋白(天然存在或重组表达的)。本发明的抗体或其抗原结合抗体片段或其变体特异性结合包含人ceacam6的成熟细胞外结构域和/或食蟹猴ceacam6的成熟细胞外结构域的蛋白，并且不与仅包含密切相关的人ceacam1和/或人ceacam3和/或人ceacam5的成熟细胞外结构域的蛋白显著交叉反应。本发明的一个实施方案是提供对人和食蟹猴ceacam6特异性的抗体或其抗原结合抗体片段或其变体，这意味着，所述抗体与人和食蟹猴ceacam6交叉反应。本发明的一个实施方案是提供对ceacam6选择性的抗体或其抗原结合抗体片段或其变体，这意味着它们不与密切相关的ceacam1、ceacam3和ceacam5显著交叉反应。本发明的另一个实施方案是提供抗体或其抗原结合抗体片段或其变体，其结合人ceacam6且以相似亲和力与另一物种(包括但不限于猴)的ceacam6交叉反应。优选地，所述其他物种是非人灵长类动物，诸如例如食蟹猴、猕猴、猩猩(orang-utang)、大猩猩和黑猩猩。最优选地，所述抗体或其抗原结合抗体片段或其变体结合人ceacam6并且与食蟹猴ceacam6交叉反应。当对于两种抗原的ec50和/或kd值在相似范围内时，结合抗原1(ag1)的单克隆抗体与抗原2(ag2)“交叉反应”。在本公开中，当对ag1的亲和力与对ag2的亲和力的比率等于或小于10(≤10)且等于或大于0.1(≥0.1)时，结合ag1的单克隆抗体与ag2交叉反应，这意味着对于ag1和ag2的亲和力相差不超过10倍(亲和力为一个数量级内的单价kd)，条件是对于两种抗原在相同实验设置中用相同的方法测量亲和力。因此，根据本发明的抗体对人ceacam6的亲和力与对食蟹猴ceacam6的亲和力的比率等于或小于10(≤10)且等于或大于0.1(≥0.1)，这意味着对人和食蟹猴ceacam6的亲和力相差不超过10倍(亲和力为以一个数量级内的单价kd)。因此，根据本发明的本发明的抗体或其抗原结合抗体片段或其变体可以用于在猴中进行的毒理学研究中，因为在猴中观察到的毒性概况将与预期人类中潜在的不利影响相关。当亲和力对两种抗原非常不同时，结合抗原1(ag1)的单克隆抗体与抗原3(ag3)“没有显著交叉反应”。如果结合反应(测定中测量的结合信号)太低，则对ag3的亲和力可能无法测量。在本申请中，当单克隆抗体对ag3的结合反应(测定中测量的结合信号)是在相同实验设置和相同抗体浓度下相同的单克隆抗体对ag1的的结合反应的小于5％，优选小于2％，则结合ag1的单克隆抗体与ag3“没有显著交叉反应”。实际上，使用的抗体浓度可以是ec50或kd或达到用ag1获得的饱和平台所需的浓度。根据本发明，所述抗体或其抗原结合抗体片段或其变体不与人ceacam1、人ceacam3和人ceacam5显著交叉反应。本发明的一个优选实施方案对人ceacam6和食蟹猴ceacam6的亲和力为≤400nm，优选≤200nm，或者优选≤100nm，其作为与重组ceacam6的单价亲和力测定（见实施例2），如表13、表18和表20中所示。根据本发明，所述抗体或其抗原结合抗体片段或其变体结合人ceacam6结构域1(由seq-idno:179的氨基酸35–142代表)和食蟹猴ceacam6结构域1(由seq-idno:177的氨基酸35–142代表)(亲和力为一个数量级内的单价kd)。ceacam6结构域1也称为n结构域。本发明的一个实施方案是提供抗体或其抗原结合抗体片段或其变体，其特异性结合人ceacam6结构域1(由seq-idno:179的氨基酸35–142代表)且特异性结合食蟹猴ceacam6结构域1(由seq-idno:177的氨基酸35–142代表)，其具有在一个数量级内的亲和力(单价kd)。高度优选的是对人ceacam6结构域1和食蟹猴ceacam6结构域1两者的亲和力为kd≤100nm的抗体或其抗原结合抗体片段或其变体。本发明的抗体或其抗原结合抗体片段或其变体特异性结合包含人ceacam6结构域1(由seq-idno:179的氨基酸35–142代表)和/或食蟹猴ceacam6结构域1(由seq-idno:177的氨基酸35–142代表)的蛋白。本发明的抗体或其抗原结合抗体片段或其变体特异性结合包含人ceacam6结构域1(由seq-idno:179的氨基酸35–142代表)和/或食蟹猴ceacam6结构域1(由seq-idno:177的氨基酸35–142代表)的蛋白，且不与密切相关的人ceacam1、人ceacam3和人ceacam5显著交叉反应。本发明的抗体或其抗原结合抗体片段或其变体特异性结合包含人ceacam6结构域1(由seq-idno:179的氨基酸35–142代表)和/或食蟹猴ceacam6结构域1(由seq-idno:177的氨基酸35–142代表)的蛋白，且不与仅包含密切相关的人ceacam1和/或人ceacam3和/或人ceacam5的成熟细胞外结构域的蛋白显著交叉反应。本发明的一个实施方案是提供抗体或其抗原结合抗体片段或其变体，其特异性结合ceacam6的成熟细胞外结构域和食蟹猴ceacam6的成熟细胞外结构域，并且在人ceacam6上与9a6抗体(genovac/aldevron)竞争结合，并且不与密切相关的人ceacam1、人ceacam3和人ceacam5的成熟细胞外结构域显著交叉反应。本发明的一个实施方案是提供抗体或其抗原结合抗体片段或其变体，其特异性结合人ceacam6结构域1(由seq-idno:179的氨基酸35–142代表)和食蟹猴ceacam6结构域1(由seq-idno:177的氨基酸35–142代表)，并且在人ceacam6上与9a6抗体(genovac/aldevron)竞争结合。本发明的一个实施方案是提供抗体或其抗原结合抗体片段或其变体，其特异性结合人ceacam6和食蟹猴ceacam6且干扰ceacam6和ceacam1相互作用。当在实施例中提供的用ceacam1的典型结合测定中，与单独的ceacam6蛋白的结合信号相比，预先形成的抗体-ceacam6-复合物的结合信号降低大于20％，优选大于50％时，抗体干扰ceacam6和ceacam1相互作用。干扰ceacam6和ceacam1相互作用可能是调节先天性和适应性免疫应答的机制。本发明的一个实施方案是提供抗体或其抗原结合抗体片段或其变体，其特异性结合人ceacam6和食蟹猴ceacam6且具有免疫调节活性。“免疫调节”是将免疫应答调整至如免疫保护(immunopotention)、免疫抑制或免疫耐受的诱导中所需的水平。“免疫调节性抗体”药物是免疫应答调节剂，其刺激或抑制免疫应答，用于治疗疾病，例如，癌症，或抗炎。本发明提供如实施例11中所示的抗ceacam6免疫调节性抗体，其阻断作为癌细胞和潜在地其他细胞(包括免疫系统的组分)上的免疫细胞抑制性配体的ceacam6，其导致免疫标记物表达概况和t细胞的活化状态朝向抗肿瘤t细胞再活化和有效的抗癌免疫应答的改变。优选结合ceacam6结构域1的抗体。本发明的一个实施方案是提供抗体或其抗原结合抗体片段或其变体，其特异性结合人ceacam6和食蟹猴ceacam6，并且能够减轻ceacam6介导的肿瘤抗原特异性t细胞的免疫抑制，如通过肿瘤抗原特异性t细胞的ifn-γ分泌或ifn-γ分泌性活化t细胞的数目所测量。如果在肿瘤特异性t细胞与肿瘤细胞的共培养物中的抗体产生ifn-γ分泌相比于对照样品的>1.2倍、优选>1.5倍增加，则抗ceacam6抗体能够减轻ceacam6介导的肿瘤抗原特异性t细胞的免疫抑制。优选地，肿瘤抗原特异性t细胞是cd8+t细胞。优选的是不与紧密相关的ceacam1、ceacam3和ceacam5显著交叉反应且结合ceacam6结构域1的抗体。这示例性显示为：与用同种型匹配的对照处理的对照样品相比，在存活蛋白-肽特异性cd8+t细胞与ks肿瘤细胞的共培养中通过本发明的抗体阻断ceacam6使ifn-γ分泌增加>1.5倍(图5和图6)。本发明的一个实施方案是提供抗体或其抗原结合抗体片段或其变体，其特异性结合人ceacam6和食蟹猴ceacam6，并且能够朝向更高细胞毒性和/或活化的表型改变肿瘤抗原特异性t细胞的细胞因子概况，所述更高细胞毒性和/或活化的表型的特征在于增加的ifn-γ和/或il-2和/或tnf-α分泌。优选地，所述肿瘤抗原特异性t细胞是cd8+t细胞，并且表型是增加的ifn-γ和il-2和tnf-α分泌。如果肿瘤特异性cd8+t细胞与肿瘤细胞的共培养物中的抗体产生ifn-γ和/或il-2和/或tnf-α分泌相比于用同种型匹配的对照处理的对照样品的>1.2倍、优选>1.5倍增加，则抗ceacam6抗体能够朝向更高细胞毒性和/或活化的表型改变肿瘤抗原特异性t细胞的细胞因子概况。与用同种型匹配的对照处理的对照样品相比，在存活蛋白-肽特异性t细胞与ks肿瘤细胞的共培养中通过本发明的抗体阻断ceacam6产生ifn-γ、il-2和tnf-α分泌增加>1.5倍(图6)。本发明的一个实施方案是提供结合广泛范围的不同的表达ceacam6的细胞系(包括、但不限于实例中显示的细胞系)的抗体或其抗原结合抗体片段或其变体。这些实例包括来自许多肿瘤来源的人细胞系(例如nsclc、sclc、crc、pancca、乳腺ca、胃ca、多发性骨髓瘤、子宫颈癌、皮肤癌，其代表先前在文献中已经描述为ceacam6阳性的癌症适应症(参见引言或综述beauchimen和arabzadeh,cancermetastasisrev.2013dec;32(3-4):643-71)。本发明的一个实施方案是提供对于人施用是安全的抗体或其抗原结合抗体片段或其变体。优选地，所述抗体是嵌合的、人源化的或人的。非常优选的是人源化抗体或人抗体。尽管如此，在某些测定中，本发明抗体表达为鼠igg是优选的；例如可以通过使用鼠抗体或人-小鼠嵌合抗体更容易地分析用人样品的免疫组织化学。本发明的另一个实施方案是提供构成用于诊断恶性或发育异常病况的工具的抗体，在所述病况中，ceacam6表达与正常组织相比升高或ceacam6从细胞表面脱落且变得在血清中可检测。提供与可检测标记缀合的抗ceacam6抗体。优选的标记是放射性标记、酶、发色团或荧光团。在本文通篇，如表1中所述参考本发明的以下优选的抗ceacam6抗体。表1：本发明的优选抗体的蛋白序列。图8中进一步提供和解释表1中所示的本发明的优选抗体或其抗原结合片段的序列。tpp-3308代表包含对应于seqidno:43的重链区和对应于seqidno:44的轻链区的抗体。tpp-3310代表包含对应于seqidno:57的重链区和对应于seqidno:58的轻链区的抗体。tpp-3714代表包含对应于seqidno:129的重链区和对应于seqidno:130的轻链区的抗体。tpp-3323代表包含对应于seqidno:85的重链区和对应于seqidno:86的轻链区的抗体。tpp-3820代表包含对应于seqidno:143的重链区和对应于seqidno:144的轻链区的抗体。tpp-3821代表包含对应于seqidno:157的重链区和对应于seqidno:158的轻链区的抗体。tpp-3322代表包含对应于seqidno:71的重链区和对应于seqidno:72的轻链区的抗体。tpp-3707代表包含对应于seqidno:115的重链区和对应于seqidno:116的轻链区的抗体。tpp-3705代表包含对应于seqidno:101的重链区和对应于seqidno:102的轻链区的抗体。在一个进一步优选实施方案中，所述抗体或抗原结合片段包含重链或轻链cdr序列，所述重链或轻链cdr序列分别与抗体“tpp-2971”、“tpp-3186”、“tpp-3187”、“tpp-3308”、“tpp-3310”、“tpp-3322”、“tpp-3323”、“tpp-3705”、“tpp-3707”、“tpp-3714”、“tpp-3820”、“tpp-3821”的至少一个cdr序列、优选对应cdr序列至少50％、55％、60％、70％、80％、90％或95％相同，或与“tpp-2971”、“tpp-3186”、“tpp-3187”、“tpp-3308”、“tpp-3310”、“tpp-3322”、“tpp-3323”、“tpp-3705”、“tpp-3707”、“tpp-3714”、“tpp-3820”、“tpp-3821”的vh或vl序列至少50%、60%、70%、80%、90%、92%或95%相同。在一个进一步优选实施方案中，本发明的抗体或其抗原结合片段包含如表1中所示的至少一个cdr序列或至少一个可变重链或可变轻链序列。在一个优选实施方案中，本发明的抗体或其抗原结合片段含有包含seqidno:4(h-cdr1)、seqidno:5(h-cdr2)和seqidno:6(h-cdr3)的重链抗原结合区且含有包含seqidno:8(l-cdr1)、seqidno:9(l-cdr2)和seqidno:10(l-cdr3)的轻链抗原结合区。在一个优选实施方案中，本发明的抗体或其抗原结合片段含有包含seqidno:34(h-cdr1)、seqidno:35(h-cdr2)和seqidno:36(h-cdr3)的重链抗原结合区且含有包含seqidno:38(l-cdr1)、seqidno:39(l-cdr2)和seqidno:40(l-cdr3)的轻链抗原结合区。在一个优选实施方案中，本发明的抗体或其抗原结合片段含有包含seqidno:48(h-cdr1)、seqidno:49(h-cdr2)和seqidno:50(h-cdr3)的重链抗原结合区且含有包含seqidno:52(l-cdr1)、seqidno:53(l-cdr2)和seqidno:54(l-cdr3)的轻链抗原结合区。在一个优选实施方案中，本发明的抗体或其抗原结合片段含有包含seqidno:120(h-cdr1)、seqidno:121(h-cdr2)和seqidno:122(h-cdr3)的重链抗原结合区且含有包含seqidno:124(l-cdr1)、seqidno:125(l-cdr2)和seqidno:126(l-cdr3)的轻链抗原结合区。在一个优选实施方案中，本发明的抗体或其抗原结合片段含有包含seqidno:24(h-cdr1)、seqidno:25(h-cdr2)和seqidno:26(h-cdr3)的重链抗原结合区且含有包含seqidno:28(l-cdr1)、seqidno:29(l-cdr2)和seqidno:30(l-cdr3)的轻链抗原结合区。在一个优选实施方案中，本发明的抗体或其抗原结合片段含有包含seqidno:76(h-cdr1)、seqidno:77(h-cdr2)和seqidno:78(h-cdr3)的重链抗原结合区且含有包含seqidno:80(l-cdr1)、seqidno:81(l-cdr2)和seqidno:82(l-cdr3)的轻链抗原结合区。在一个优选实施方案中，本发明的抗体或其抗原结合片段含有包含seqidno:134(h-cdr1)、seqidno:135(h-cdr2)和seqidno:136(h-cdr3)的重链抗原结合区且含有包含seqidno:138(l-cdr1)、seqidno:139(l-cdr2)和seqidno:140(l-cdr3)的轻链抗原结合区。在一个优选实施方案中，本发明的抗体或其抗原结合片段含有包含seqidno:148(h-cdr1)、seqidno:149(h-cdr2)和seqidno:150(h-cdr3)的重链抗原结合区且含有包含seqidno:152(l-cdr1)、seqidno:153(l-cdr2)和seqidno:154(l-cdr3)的轻链抗原结合区。在一个优选实施方案中，本发明的抗体或其抗原结合片段含有包含seqidno:62(h-cdr1)、seqidno:63(h-cdr2)和seqidno:64(h-cdr3)的重链抗原结合区且含有包含seqidno:66(l-cdr1)、seqidno:67(l-cdr2)和seqidno:68(l-cdr3)的轻链抗原结合区。在一个优选实施方案中，本发明的抗体或其抗原结合片段含有包含seqidno:14(h-cdr1)、seqidno:15(h-cdr2)和seqidno:16(h-cdr3)的重链抗原结合区且含有包含seqidno:18(l-cdr1)、seqidno:19(l-cdr2)和seqidno:20(l-cdr3)的轻链抗原结合区。在一个优选实施方案中，本发明的抗体或其抗原结合片段含有包含seqidno:106(h-cdr1)、seqidno:107(h-cdr2)和seqidno:108(h-cdr3)的重链抗原结合区且含有包含seqidno:110(l-cdr1)、seqidno:111(l-cdr2)和seqidno:112(l-cdr3)的轻链抗原结合区。在一个优选实施方案中，本发明的抗体或其抗原结合片段含有包含seqidno:92(h-cdr1)、seqidno:93(h-cdr2)和seqidno:94(h-cdr3)的重链抗原结合区且含有包含seqidno:96(l-cdr1)、seqidno:97(l-cdr2)和seqidno:98(l-cdr3)的轻链抗原结合区。抗体不仅在其互补决定区(cdr)内、而且在构架(fr)中序列不同。这些序列差异被编码在不同的v-基因中。已经完全测序了人抗体种系所有组成成分。存在约50种功能性vh种系基因，其可以根据序列同源性分成六个亚家族vh1、vh2、vh3、vh4、vh5和vh6(tomlinson等人,1992,j.mol.biol.227,776-798;matsuda&honjo,1996,advan.immunol.62,1-29)。已知包含七个亚家族的约40种功能性vlκ基因(cox等人,1994,eur.j.immunol.24,827-836;barbie&lefranc,1998,exp.clin.immunogenet.15,171-183)，vκ1、vκ2、vκ3、vκ4、vκ5、vκ6和vκ7。本文分别公开属于人vh2亚家族的本发明的抗体的重链和属于人vκ1亚家族的本发明的抗体的轻链。已知属于相同亚家族的抗体的构架序列是紧密相关的，例如包含人vh3亚家族成员的抗体都共享相当的稳定性(honegger等人,2009,proteinengdessel.22(3):121-134)。本领域中众所周知的是，来自抗体的cdr可以被接枝在不同的构架上，同时维持相应初始抗体的特殊特征。cdr已经成功地接枝在属于不同物种的构架上以及属于不同亚家族的相同物种的构架上。在一个进一步实施方案中，本发明的抗体或抗原结合片段包含如表1中所示的本发明的抗体的至少一个cdr序列和人可变链构架序列。在一个优选实施方案中，本发明的抗体或抗原结合片段含有如表1中所示的本发明的抗体的包含可变轻链的l-cdr1、l-cdr2和l-cdr3序列的可变轻链或轻链抗原结合区和包含可变重链的h-cdr1、h-cdr2和h-cdr3序列的可变重链或重链抗原结合区以及人可变轻链和人可变重链构架序列。在一个高度优选的实施方案中，本发明的抗体或其抗原结合片段包含如seqidno:3所示的可变重链序列(vh)和如seqidno:7所示的可变轻链序列(vl)。在一个高度优选的实施方案中，本发明的抗体或其抗原结合片段包含如seqidno:33所示的可变重链序列(vh)和如seqidno:37所示的可变轻链序列(vl)。在一个高度优选的实施方案中，本发明的抗体或其抗原结合片段包含如seqidno:47所示的可变重链序列(vh)和如seqidno:51所示的可变轻链序列(vl)。在一个高度优选的实施方案中，本发明的抗体或其抗原结合片段包含如seqidno:119所示的可变重链序列(vh)和如seqidno:123所示的可变轻链序列(vl)。在一个高度优选的实施方案中，本发明的抗体或其抗原结合片段包含如seqidno:23所示的可变重链序列(vh)和如seqidno:27所示的可变轻链序列(vl)。在一个高度优选的实施方案中，本发明的抗体或其抗原结合片段包含如seqidno:75所示的可变重链序列(vh)和如seqidno:79所示的可变轻链序列(vl)。在一个高度优选的实施方案中，本发明的抗体或其抗原结合片段包含如seqidno:133所示的可变重链序列(vh)和如seqidno:137所示的可变轻链序列(vl)。在一个高度优选的实施方案中，本发明的抗体或其抗原结合片段包含如seqidno:147所示的可变重链序列(vh)和如seqidno:151所示的可变轻链序列(vl)。在一个高度优选的实施方案中，本发明的抗体或其抗原结合片段包含如seqidno:13所示的可变重链序列(vh)和如seqidno:17所示的可变轻链序列(vl)。在一个高度优选的实施方案中，本发明的抗体或其抗原结合片段包含如seqidno:61所示的可变重链序列(vh)和如seqidno:65所示的可变轻链序列(vl)。在一个高度优选的实施方案中，本发明的抗体或其抗原结合片段包含如seqidno:105所示的可变重链序列(vh)和如seqidno:109所示的可变轻链序列(vl)。在一个高度优选的实施方案中，本发明的抗体或其抗原结合片段包含如seqidno:91所示的可变重链序列(vh)和如seqidno:95所示的可变轻链序列(vl)。在一些实施方案中，本发明的抗ceacam6抗体或其抗原结合抗体片段或其变体结合人ceacam6的表位，其中所述表位包含一个或多个选自seqidno:179的gln60、asn61、arg62、ile63、val83、ile84、gly85、thr90、ser127、asp128和leu129的氨基酸残基。在某些实施方案中，本发明的抗ceacam6抗体或其抗原结合抗体片段或其变体结合人ceacam6的表位，其中所述表位包含seqidno:179的氨基酸残基gln60、asn61、arg62、ile63、val83、ile84、gly85、thr90、ser127、asp128和leu129。在一些实施方案中，本发明的抗ceacam6抗体或其抗原结合抗体片段或其变体与人ceacam6的表位相互作用，例如，结合，其中所述表位包含一个、两个、三个、四个、五个、八个、十个、十五个或更多个选自seqidno:179的pro59、gln60、asn61、arg62、ile63、gly64、val83、ile84、gly85、thr86、gln88、thr90、pro91、ile125、ser127、asp128和leu129的氨基酸残基。在某些实施方案中，本发明的抗ceacam6抗体或其抗原结合抗体片段或其变体与人ceacam6的表位相互作用，例如，结合，其中所述表位包含seqidno:179的氨基酸残基pro59、gln60、asn61、arg62、ile63、gly64、val83、ile84、gly85、thr86、gln88、thr90、pro91、ile125、ser127、asp128和leu129。在一些实施方案中，本发明的抗ceacam6抗体或其抗原结合抗体片段或其变体结合人ceacam6的表位，其中所述表位包含一个或多个选自seqidno:179的gln60、asn61、arg62、ile63、val83、ile84、gly85、thr90、ser127、asp128和leu129的氨基酸残基，且其中所述抗体或其抗原结合抗体片段或其变体结合包含ile63leu突变的人ceacam6蛋白，且不结合包含ile63phe突变的人ceacam6蛋白(根据seq-id:179编号)。在某些实施方案中，本发明的抗ceacam6抗体或其抗原结合抗体片段或其变体结合人ceacam6的表位，其中所述表位包含seqidno:179的氨基酸残基gln60、asn61、arg62、ile63、val83、ile84、gly85、thr90、ser127、asp128和leu129，且其中所述抗体或其抗原结合抗体片段或其变体结合包含ile63leu突变的人ceacam6蛋白，且不结合包含ile63phe突变的人ceacam6蛋白(根据seq-id:179编号)。在一些实施方案中，本发明的抗ceacam6抗体或其抗原结合抗体片段或其变体与人ceacam6的表位相互作用，例如，结合，其中所述表位包含一个、两个、三个、四个、五个、八个、十个、十五个或更多个选自seqidno:179的pro59、gln60、asn61、arg62、ile63、gly64、val83、ile84、gly85、thr86、gln88、thr90、pro91、ile125、ser127、asp128和leu129的氨基酸残基，且其中所述抗体或其抗原结合抗体片段或其变体结合包含ile63leu突变的人ceacam6蛋白，且不结合包含ile63phe突变的人ceacam6蛋白(根据seq-id:179编号)。在某些实施方案中，本发明的抗ceacam6抗体或其抗原结合抗体片段或其变体与人ceacam6的表位相互作用，例如，结合，其中所述表位包含seqidno:179的氨基酸残基pro59、gln60、asn61、arg62、ile63、gly64、val83、ile84、gly85、thr86、gln88、thr90、pro91、ile125、ser127、asp128和leu129，且其中所述抗体或其抗原结合抗体片段或其变体结合包含ile63leu突变的人ceacam6蛋白，且不结合包含ile63phe突变的人ceacam6蛋白(根据seq-id:179编号)。在一些实施方案中，本发明的抗ceacam6抗体或其抗原结合抗体片段或其变体结合人ceacam6的表位，其中所述表位包含一个或多个选自seqidno:179的gln60、asn61、arg62、ile63、val83、ile84、gly85、thr90、ser127、asp128和leu129的氨基酸残基，且其中所述抗体或其抗原结合抗体片段或其变体与包含如seqidno:47所示的可变重链序列(vh)和如seqidno:51所示的可变轻链序列(vl)的抗体竞争结合ceceam6。在某些实施方案中，本发明的抗ceacam6抗体结合人ceacam6的表位，其中所述表位包含seqidno:179的氨基酸残基gln60、asn61、arg62、ile63、val83、ile84、gly85、thr90、ser127、asp128和leu129，且其中所述抗体或其抗原结合抗体片段或其变体与包含如seqidno:47所示的可变重链序列(vh)和如seqidno:51所示的可变轻链序列(vl)的抗体竞争结合ceceam6。在一些实施方案中，本发明的抗ceacam6抗体与人ceacam6的表位相互作用，例如，结合，其中所述表位包含一个、两个、三个、四个、五个、八个、十个、十五个或更多个选自seqidno:179的pro59、gln60、asn61、arg62、ile63、gly64、val83、ile84、gly85、thr86、gln88、thr90、pro91、ile125、ser127、asp128和leu129的氨基酸残基，且其中所述抗体或其抗原结合抗体片段或其变体与包含如seqidno:47所示的可变重链序列(vh)和如seqidno:51所示的可变轻链序列(vl)的抗体竞争结合ceceam6。在某些实施方案中，本发明的抗ceacam6抗体与人ceacam6的表位相互作用，例如，结合，其中所述表位包含seqidno:179的氨基酸残基pro59、gln60、asn61、arg62、ile63、gly64、val83、ile84、gly85、thr86、gln88、thr90、pro91、ile125、ser127、asp128和leu129，且其中所述抗体或其抗原结合抗体片段或其变体与包含如seqidno:47所示的可变重链序列(vh)和如seqidno:51所示的可变轻链序列(vl)的抗体竞争结合ceceam6。在一些实施方案中，本发明的抗ceacam6抗体或其抗原结合抗体片段或其变体结合人ceacam6的表位，其中所述表位包含一个或多个选自seqidno:179的gln60、asn61、arg62、ile63、val83、ile84、gly85、thr90、ser127、asp128和leu129的氨基酸残基，且其中所述抗体或其抗原结合抗体片段或其变体与包含如seqidno:47所示的可变重链序列(vh)和如seqidno:51所示的可变轻链序列(vl)的抗体竞争结合ceceam6，且其中所述抗体或其抗原结合抗体片段或其变体结合包含ile63leu突变的人ceacam6蛋白，且不结合包含ile63phe突变的人ceacam6蛋白(根据seq-id:179编号)。在某些实施方案中，本发明的抗ceacam6抗体结合人ceacam6的表位，其中所述表位包含seqidno:179的氨基酸残基gln60、asn61、arg62、ile63、val83、ile84、gly85、thr90、ser127、asp128和leu129，且其中所述抗体或其抗原结合抗体片段或其变体与包含如seqidno:47所示的可变重链序列(vh)和如seqidno:51所示的可变轻链序列(vl)的抗体竞争结合ceceam6，且其中所述抗体或其抗原结合抗体片段或其变体结合包含ile63leu突变的人ceacam6蛋白，且不结合包含ile63phe突变的人ceacam6蛋白(根据seq-id:179编号)。在一些实施方案中，本发明的抗ceacam6抗体与人ceacam6的表位相互作用，例如，结合，其中所述表位包含一个、两个、三个、四个、五个、八个、十个、十五个或更多个选自seqidno:179的pro59、gln60、asn61、arg62、ile63、gly64、val83、ile84、gly85、thr86、gln88、thr90、pro91、ile125、ser127、asp128和leu129的氨基酸残基，且其中所述抗体或其抗原结合抗体片段或其变体与包含如seqidno:47所示的可变重链序列(vh)和如seqidno:51所示的可变轻链序列(vl)的抗体竞争结合ceceam6，且其中所述抗体或其抗原结合抗体片段或其变体结合包含ile63leu突变的人ceacam6蛋白，且不结合包含ile63phe突变的人ceacam6蛋白(根据seq-id:179编号)。在某些实施方案中，本发明的抗ceacam6抗体与人ceacam6的表位相互作用，例如，结合，其中所述表位包含seqidno:179的氨基酸残基pro59、gln60、asn61、arg62、ile63、gly64、val83、ile84、gly85、thr86、gln88、thr90、pro91、ile125、ser127、asp128和leu129，且其中所述抗体或其抗原结合抗体片段或其变体与包含如seqidno:47所示的可变重链序列(vh)和如seqidno:51所示的可变轻链序列(vl)的抗体竞争结合ceceam6，且其中所述抗体或其抗原结合抗体片段或其变体结合包含ile63leu突变的人ceacam6蛋白，且不结合包含ile63phe突变的人ceacam6蛋白(根据seq-id:179编号)。本发明的抗体可以是igg(免疫球蛋白g，例如igg1、igg2、igg3、igg4)或iga、igd、ige、igm，而抗体片段可以是例如fab、fab'、f(ab')2、fab'-sh或scfv。因此，本发明的抗体片段可以是或可以含有以如本文所述的一种或多种方式起作用的抗原结合区。在一个优选实施方案中，本发明的抗体或抗原结合抗体片段是单克隆的。在一些实施方案中，分离本发明的抗体或其抗原结合片段或者编码其的核酸。分离的生物组分(诸如核酸分子或蛋白诸如抗体)是这样的生物组分，其已经与其中天然存在所述组分的生物体的细胞中的其他生物组分(例如其他染色体和染色体外dna和rna、蛋白和细胞器)基本分离或纯化。该术语还包括在宿主细胞中通过重组表达制备的核酸和蛋白以及化学合成的核酸。抗体产生本发明的抗体可以源自重组抗体文库，其基于已经从大量健康志愿者的抗体中分离的氨基酸序列，例如，使用n-coder®技术，将完全人cdr重组为新的抗体分子(carlson&söderlind,expertrevmoldiagn.2001may;1(1):102-8)。或者可替代地，例如，hoetrm等人,natbiotechnol2005;23(3):344-8)中描述的作为完全人抗体噬菌体展示文库的抗体文库可用于分离ceacam6特异性抗体。从人抗体文库分离的抗体或抗体片段被认为是本文的人抗体或人抗体片段。可以通过向已经被修饰以产生完整的人抗体或完整抗体的转基因动物施用免疫原来进一步制备人抗体，所述完整抗体具有响应于抗原性攻击的人可变区。此类动物通常含有全部或一部分人免疫球蛋白基因座，其替代内源性免疫球蛋白基因座，或者其在染色体外存在或随机地整合至动物的染色体中。例如，可以进行基因工程改造的小鼠的免疫，尤其是hmab小鼠(例如velocimmune小鼠®或xenomouse®)的免疫。可以使用杂交瘤技术(例如参见köhler和milsteinnature.1975aug7;256(5517):495-7)生成进一步的抗体，导致例如鼠、大鼠或兔抗体，其可以转化为嵌合或人源化抗体。人源化抗体及其制备方法综述于例如almagro和fransson,front.biosci.13:1619-1633(2008)，并且进一步描述于例如riechmann等人,nature332:323-329(1988);queen等人,proc.natlacad.sci.usa86:10029-10033(1989);美国专利号5,821,337、7,527,791、6,982,321和7,087,409;kashmiri等人,methods36:25-34(2005)(描述特异性确定区(sdr)移植);padlan,mol.immunol.28:489-498(1991)(描述“表面重修(resurfacing)”);dall'acqua等人,methods36:43-60(2005)(描述"fr改组");和osboum等人,methods36:61-68(2005)以及klimka等人,br.j.cancer,83:252-260(2000)(描述fr改组的“引导选择”方法)。提供使用重组抗体文库生成抗体和小鼠免疫和随后人源化的组合的实例。本发明的一个进一步方面是提供生成抗体的方法，所述抗体特异性结合人ceacam6和食蟹猴ceacam6且不与人ceacam1、人ceacam3和人ceacam5显著交叉反应。本发明的一个实施方案是提供用于生成抗ceacam6抗体的方法，其特征在于包括以下步骤：用食蟹猴cecam6结构域1(由seq-idno:177的氨基酸35-142代表)免疫动物，优选小鼠，测定特异性结合人ceacam6和食蟹猴ceacam6的抗体的氨基酸序列，随后任选地人源化或产生嵌合抗体和表达所述抗体。表达系统可以是重组或无细胞表达系统。用于重组表达的合适的宿主细胞是原核和真核细胞。优选哺乳动物表达系统。肽变体本发明的抗体或抗原结合片段不限于本文提供的特定肽序列。反而，本发明还包括这些多肽的变体。关于本公开内容和常规可得的技术和参考文献，技术人员能够制备、测试和利用本文公开的抗体的功能性变体，同时理解这些具有结合ceacam6的能力的变体落入本发明的范围。变体可以包括例如相对于本文公开的肽序列具有至少一个改变的互补决定区(cdr)(高变)和/或构架(fr)(可变)结构域/位置的抗体。通过改变cdr或fr区的一个或多个氨基酸残基，技术人员常规可以生成突变或多样化的抗体序列，例如可针对抗原筛选新的或改进的特性。本发明的一个进一步优选实施方案是这样的抗体或抗原结合片段，其中如表1所示选择vh和vl序列。技术人员可以使用表1中的数据以设计本发明范围内的肽变体。优选通过改变一个或多个cdr区内的氨基酸来构建变体；变体还可具有一个或多个改变的构架区。还可以在构架区内进行改变。例如，可改变肽fr结构域，其中与种系序列相比残基存在偏差。或者，技术人员可以使用例如knappika.,等人,jmb2000,296:57-86中描述的程序，通过将本文公开的氨基酸序列与此类抗体的相同类型的已知序列进行比较，来进行相同分析。此外，可以通过以下获得变体：使用一种抗体作为用于进一步优化的起点，所述进一步优化通过使抗体中的一个或多个氨基酸残基、优选使一个或多个cdr中的氨基酸残基多样化，且针对具有改进特性的变体筛选所得的抗体变体集合。特别优选的是vl和/或vh的cdr3中的一个或多个氨基酸残基的多样化。多样化可以例如通过使用三核苷酸诱变(trim)技术合成dna分子的集合来进行(virnekäsb.等人,nucl.acidsres.1994,22:5600.)。抗体或其抗原结合片段包括具有修饰/变异的分子，包括但不限于例如导致半衰期改变(例如fc部分的修饰或其他分子诸如peg的连接)、结合亲和力改变或adcc或cdc活性改变的修饰。保守氨基酸变体可以制备多肽变体，其保留本文所述的抗体肽序列的总体分子结构。鉴于各个氨基酸的特性，技术人员将认识到一些合理的取代。例如基于涉及残基的极性、电荷、溶解性、疏水性、亲水性和/或两亲性质的相似性，可以进行氨基酸取代，即“保守取代”。例如，(a)非极性(疏水)氨基酸包括丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸和甲硫氨酸；(b)极性中性氨基酸包括甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺和谷氨酰胺；(c)带正电荷的(碱性)氨基酸包括精氨酸、赖氨酸和组氨酸；和(d)带负电荷的(酸性)氨基酸包括天冬氨酸和谷氨酸。取代通常在(a)-(d)组内进行。此外，甘氨酸和脯氨酸可以基于其破坏α-螺旋的能力彼此取代。类似地，某些氨基酸，诸如丙氨酸、半胱氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、组氨酸和赖氨酸更普遍存在于α-螺旋中，而缬氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸和苏氨酸更普遍存在于β-折叠片中。甘氨酸、丝氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺和脯氨酸普遍存在于转角中。一些优选的取代可在以下组中进行：(i)s和t；(ii)p和g；和(iii)a、v、l和i。鉴于已知遗传密码以及重组和合成dna技术，具有技术的科研人员可容易地构建编码保守氨基酸变体的dna。糖基化变体当抗体包含fc区时，可以改变附着于fc区的碳水化合物。由哺乳动物细胞产生的天然抗体通常包含支化的、双分支寡糖，其通常通过n-连接附接至fc区的ch2结构域的asn297(使用kabateu编号)；参见，例如，wright等人trendsbiotechnol.15:26-32(1997)。在某些实施方案中，改变本文提供的抗体以增加或减少抗体被糖基化的程度。可以通过改变表达系统(例如宿主细胞)和/或通过改变氨基酸序列、使得生成或去除一个或多个糖基化位点而方便地实现向抗体添加或缺失糖基化位点。在本发明的一个实施方案中，通过在原核宿主中表达来制备具有降低的效应子功能的无糖基(aglycosyl)抗体或抗体衍生物。合适的原核宿主包括但不限于大肠杆菌、枯草芽孢杆菌(bacillussubtilis)、鼠伤寒沙门氏菌(salmonellatyphimurium)和假单胞菌属、链霉菌属和葡萄球菌属中的各种物种。在一个实施方案中，提供具有降低的效应子功能的抗体变体，其特征在于所述抗体的fc部分的ch2结构域中保守的n-连接位点处的修饰。在本发明的一个实施方案中，所述修饰包括重链糖基化位点处的突变以防止该位点处的糖基化。因此，在本发明的一个优选实施方案中，无糖基抗体或抗体衍生物通过重链糖基化位点的突变，即使用kabateu编号的n297的突变来制备，并在适当的宿主细胞中表达。在本发明的另一个实施方案中，无糖基抗体或抗体衍生物具有降低的效应子功能，其中所述抗体或抗体衍生物的fc部分的ch2结构域中的保守n-连接位点处的修饰包括去除ch2结构域聚糖，即去糖基化。这些无糖基抗体可以通过常规方法生成，然后酶促去糖基化。用于抗体的酶促去糖基化的方法是本领域众所周知的(例如winkelhake&nicolson(1976),jbiolchem.251(4):1074-80)。在本发明的另一个实施方案中，可以使用糖基化抑制剂衣霉素来实现去糖基化(nose&wigzell(1983),procnatlacadsciusa,80(21):6632-6)。也就是说，修饰是防止所述抗体的fc部分的ch2结构域中保守的n-连接位点处的糖基化。在一个实施方案中，提供具有缺乏(直接或间接)附接至fc区的岩藻糖的碳水化合物结构的抗体变体。例如，此类抗体中的岩藻糖的量可以是1%至80%、1%至65%、5%至65%或20%至40%。通过相对于由maldi-tof质谱法所测量的附接至asn297的所有糖结构的总和(例如，复合、杂合和高甘露糖结构)计算asn297处的糖链内的岩藻糖的平均量而测定岩藻糖的量，如例如wo2008/077546中所述。asn297是指位于fc区中的约位置297（fc区残基的eu编号）的天冬酰胺残基；然而，由于抗体中微小的序列变化，asn297也可位于位置297的上游或下游约±3个氨基酸处，即，位置294和300之间。此类岩藻糖基化变体可以具有改善的adcc功能。关于“去岩藻糖基化的”或“岩藻糖缺乏的”抗体变体的公开的实例包括：okazaki等人jmol.biol.336:1239-1249(2004);yamane-ohnuki等人biotech.bioeng.87:614(2004)。能够产生去岩藻糖基化的抗体的细胞系的实例包括缺乏蛋白岩藻糖基化的lec13cho细胞(ripka等人arch.biochem.biophys.249:533-545(1986);和wo2004/056312)和敲除细胞系，诸如α-1,6-岩藻糖基转移酶基因fut8敲除的cho细胞(参见，例如，yamane-ohnuki等人biotech.bioeng.87:614(2004);kanda,y.等人,biotechnol.bioeng.,94(4):680-688(2006))。还提供具有二等分寡糖(bisectedoligosaccharides)的抗体变体，例如其中附接至抗体的fc区的双分支寡糖被glcnac二等分。此类抗体变体可以具有减少的岩藻糖基化和/或改善的adcc功能。此类抗体变体的实例描述于例如wo2003/011878；美国专利号6,602,684；和us2005/0123546。还提供具有附接至fc区的寡糖中的至少一个半乳糖残基的抗体变体。此类抗体变体可以具有改善的cdc功能。此类抗体变体描述于例如wo1997/30087；wo1998/58964；和wo1999/22764。fc区变体在某些实施方案中，可以向本文提供的抗体的fc区(例如人igg1、igg2、igg3或igg4fc区)中引入一个或多个氨基酸修饰(例如取代)，由此生成fc区变体。在某些实施方案中，本发明考虑具有一些、但不是所有效应子功能的抗体变体，其使得其成为其中抗体的体内半衰期重要、但某些效应子功能(诸如补体和adcc)不必要或有害的应用的希望的候选物。可以进行体外和/或体内细胞毒性测定来证实cdc和/或adcc活性的降低/耗竭。例如，可以进行fc受体(fcr)结合测定来确保抗体缺乏fcγr结合(因此可能缺乏adcc活性)，但保留fcrn结合能力。在一些实施方案中，在fc区中进行改变，其导致改变(即，改善或减少的)c1q结合和/或补体依赖性细胞毒性(cdc)。在某些实施方案中，本发明考虑具有增加或减少的半衰期的抗体变体。具有增加的半衰期和改善的与新生儿fc受体(fcrn)(其负责将母体igg转移至胎儿(guyer等人,jimmunol.117:587(1976)和kim等人,jimmunol.24:249(1994))的结合的抗体描述于us2005/0014934(hinton等人)。那些抗体包含其中具有一个或多个取代的fc区，所述取代改善fc区与fcrn的结合。抗体-药物缀合物(adc)本发明还提供包含与一种或多种细胞毒剂(诸如化疗剂或药物、生长抑制剂、毒素(例如细菌、真菌、植物或动物来源的蛋白毒素、酶促活性毒素或其片段)或放射性同位素缀合的抗ceacam6抗体的抗体-药物缀合物(adc，免疫缀合物)。在一个实施方案中，免疫缀合物是抗体-药物缀合物(adc)，其中抗体与一种或多种药物缀合，所述药物包括但不限于美登木素生物碱(maytansinoid，参见美国专利号5,208,020、5,416,064和欧洲专利ep0425235b1)；阿里他汀(auristatin)，诸如单甲基阿里他汀药物部分de和df(mmae和mmaf)(参见美国专利号5,635,483和5,780,588以及7,498,298)；多拉司他汀(dolastatin)；卡里奇霉素(calicheamicin)或其衍生物；蒽环类抗生素(anthracycline)，诸如柔红霉素或阿霉素；氨甲喋呤；长春地辛；紫杉烷(taxane)，诸如多西他赛、紫杉醇、larotaxel、tesetaxel和奥他赛；单端孢霉烯；和cc1065。在另一个实施方案中，免疫缀合物包含与酶促活性毒素或其片段缀合的如本文所述的抗体，所述酶促活性毒素或其片段包括但不限于白喉a链、白喉毒素的非结合活性片段、外毒素a链(来自铜绿假单胞菌(pseudomonasaeruginosa))、蓖麻毒蛋白(ricin)a链、相思豆毒蛋白(abrin)a链、蒴莲根毒蛋白(modeccin)a链、α-帚曲霉素(sarcin)、油桐(aleuritesfordii)蛋白、香石竹毒蛋白(dianthin)蛋白、美洲商陆(phytolacaamericana)蛋白(papi、papii和pap-s)、苦瓜(momordicacharantia)抑制剂、麻风树毒蛋白(curcin)、巴豆毒蛋白(crotin)、肥阜草(sapaonariaofficinalis)抑制剂、白树毒素(gelonin)、米托洁林(mitogellin)、局限曲霉素(restrictocin)、酚霉素(phenomycin)、伊诺霉素(enomycin)和单端孢霉烯(tricothecenes)。在另一个实施方案中，免疫缀合物包含与放射性原子缀合以形成放射性缀合物的本文所述的抗体。多种放射性同位素可用于产生放射性缀合物。实例包括227th、225ac、211at、131i、125i、90y、186re、188re、153sm、212bi、32p、212pb和lu的放射性同位素。当放射性缀合物用于检测时，其可以包含用于闪烁照相研究的放射性原子，例如tc99m，或用于核磁共振(nmr)成像的自旋标记，诸如碘-123(再次)、碘-131、铟-111、氟-19、碳-13、氮-15、氧-17、钆、锰或铁。可以使用多种双官能蛋白偶联剂来制备抗体和细胞毒剂的缀合物，所述双官能蛋白偶联剂诸如n-琥珀酰亚胺基-3-(2-吡啶二巯基)丙酸酯(spdp)、琥珀酰亚胺基-4-(n-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-甲酸酯(smcc)、亚胺基硫烷(it)、亚胺基酯的双官能衍生物(诸如二亚胺代己二酸二甲酯hcl)、活性酯(诸如双琥珀酰亚胺辛二酸酯)、醛(诸如戊二醛)、二-叠氮基化合物(诸如双(对-叠氮基苯甲酰基)己二胺)、双-重氮鎓衍生物(诸如双-(对-重氮基苯甲酰基)-乙二胺)、二异氰酸酯(诸如甲苯2,6-二异氰酸酯)和双活性氟化合物(诸如1,5-二氟-2,4-二硝基苯)。接头可以是便于在细胞中释放细胞毒性药物的“可切割接头”。例如，酸不稳定接头、肽酶敏感接头、光不稳定接头、二甲基接头或含有二硫化物的接头(chari等人,cancerres.52:127-131(1992)。本文的免疫缀合物或adc明确考虑但不限于用交联剂制备的此类缀合物，所述交联剂包括但不限于bmps、emcs、gmbs、hbvs、lc-smcc、mbs、mpbh、sbap、sia、siab、smcc、smpb、smph、磺基-emcs、磺基-gmbs、磺基-kmus、磺基-mbs、磺基-siab、磺基-smcc和磺基-smpb和svsb(琥珀酰亚胺基-(4-乙烯基砜)苯甲酸酯)，其为市售的(例如来自piercebiotechnology,inc.,rockford,il.,u.s.a)。本发明的dna分子本发明还涉及编码本发明的抗体或其抗原结合片段的dna分子。用于表达的抗体的dna序列在表32中给出。这些序列在某些情况下针对哺乳动物表达进行优化。本发明的dna分子不限于本文公开的序列，而是还包括其变体。可通过参考其在杂交中的物理特性来描述本发明内的dna变体。技术人员应认识到，可以使用核酸杂交技术，使用dna以鉴定其互补序列(因为dna是双链的)及其等同物或同源物。还应认识到，可以以小于100%互补性进行杂交。然而，鉴于适当的条件选择，可以基于dna序列与特定探针的结构相关性，使用杂交技术以区分dna序列。对于此类条件的指导，参见sambrook等人,1989同上和ausubel等人,1995(ausubel,f.m.,brent,r.,kingston,r.e.,moore,d.d.,sedman,j.g.,smith,j.a.,&struhl,k.编(1995).currentprotocolsinmolecularbiology.newyork:johnwileyandsons)。两个多核苷酸序列之间的结构相似性可以表示为两个序列将彼此杂交的条件的“严格性”的函数。如本文所用，术语“严格性”是指条件不利于杂交的程度。严格条件强烈不利于杂交，并且在此类条件下只有结构上最相关的分子将彼此杂交。相反，非严格条件有利于表现出较低程度的结构相关性的分子的杂交。因此，杂交严格性与两个核酸序列的结构关系直接相关。杂交严格性随着许多因素而变化，所述因素包括总dna浓度、离子强度、温度、探针大小和破坏氢键键合的试剂的存在。促进杂交的因素包括高dna浓度、高离子强度、低温、较长的探针大小和不存在破坏氢键键合的试剂。杂交通常在以下两个阶段中进行：“结合”阶段和“洗涤”阶段。功能等同性dna变体可以通过参考其编码的产物来描述本发明的范围内的又另一类dna变体。这些功能等同的多核苷酸的特征在于以下事实，由于遗传密码的简并性，它们编码相同的肽序列。应认识到，可以以几种不同方式构建本文提供的dna分子的变体。例如，它们可以作为完全合成的dna来构建。有效合成寡核苷酸的方法是广泛可得的。参见ausubel等人，第2.11节，补充材料21(1993)。可以由khorana等人,j.mol.biol.72:209-217(1971)首次报道的方式，合成和装配重叠的寡核苷酸；还参见ausubel等人，同上，第8.2节。优选用所述基因5'和3'端处工程改造的方便限制性位点设计合成的dna以促进克隆至适当载体中。如所示，生成变体的方法用本文公开的dna之一开始，然后构建位点定向诱变。参见ausubel等人，同上，第8章，补充材料37(1997)。在典型方法中，将目标dna克隆至单链dna噬菌体载体中。分离单链dna，且与含有期望的一个或多个核苷酸变异的寡核苷酸杂交。合成互补链，且将双链噬菌体导入宿主中。所得子代中的一些将含有期望的突变体，其可使用dna测序来证实。此外，增加子代噬菌体成为期望突变体的概率的各种方法是可得的。这些方法是本领域技术人员众所周知的，且用于生成此类突变体的试剂盒是商业可得的。重组dna构建体和表达本发明进一步提供包含本发明的核苷酸序列中的一种或多种的重组dna构建体(参见表32)。本发明的重组构建体可以与载体(诸如质粒、噬菌粒、噬菌体或病毒载体)结合使用，向所述载体中插入编码本发明的抗体或其抗原结合片段或其变体的dna分子。可通过在宿主细胞中重组表达编码轻链和重链或其部分的核酸序列来制备本文提供的抗体、其抗原结合部分或变体。为了重组表达抗体、其抗原结合部分或变体，宿主细胞可以用一种或多种重组表达载体(其携带编码轻链和/或重链或其部分的dna片段)转染，使得轻链和重链在宿主细胞中表达。使用标准重组dna方法制备和/或获得编码重链和轻链的核酸，将这些核酸并入重组表达载体中，且将所述载体引入宿主细胞中，诸如描述于以下的那些：sambrook,fritsch和maniatis(编),molecularcloning;alaboratorymanual,secondedition,coldspringharbor,n.y.,(1989),ausubel,f.m.等人(编)currentprotocolsinmolecularbiology,greenepublishingassociates,(1989)和boss等人的美国专利号4,816,397。此外，可将编码重链和/或轻链的可变区的核酸序列转化为例如编码全长抗体链、fab片段或scfv的核酸序列。可将编码vl或vh的dna片段与编码例如抗体恒定区或柔性接头的另一dna片段可操作连接(使得由两个dna片段编码的氨基酸序列是符合读框的)。人重链和轻链恒定区的序列是本领域已知的(参见例如kabat,e.a.,等人(1991)sequencesofproteinsofimmunologicalinterest,第五版,u.s.departmentofhealthandhumanservices,nih公布号91-3242)，且涵盖这些区域的dna片段可通过标准pcr扩增获得。为了生成编码scfv的多核苷酸序列，可将编码vh和vl的核酸与编码柔性接头的另一片段可操作连接，使得vh和vl序列可表达为连续的单链蛋白，其中vl和vh区域由柔性接头连接(参见例如bird等人(1988)science242:423-426;huston等人(1988)proc.natl.acad.sci.usa85:5879-5883;mccafferty等人,nature(1990)348:552-554)。为了表达抗体、其抗原结合片段或其变体，可以使用标准重组dna表达方法(参见例如goeddel;geneexpressiontechnology.methodsinenzymology185,academicpress,sandiego,calif.(1990))。例如，可将编码期望多肽的dna插入表达载体，然后将其转染至合适的宿主细胞中。合适的宿主细胞是原核细胞和真核细胞。原核宿主细胞的实例是例如细菌，真核宿主细胞的实例是酵母、昆虫和昆虫细胞、植物和植物细胞、转基因动物或哺乳动物细胞。在一些实施方案中，将编码重链和轻链的dna插入不同载体中。在其他实施方案中，将编码重链和轻链的dna插入相同的载体。应理解，表达载体的设计，包括调节序列的选择受因素诸如例如宿主细胞的选择、期望蛋白的表达水平和表达是组成型还是诱导型的影响。因此，本发明的一个实施方案也是包含载体或核酸分子的宿主细胞，从而所述宿主细胞可以是高等真核宿主细胞，诸如哺乳动物细胞，低等真核宿主细胞，诸如酵母细胞，并且可以是原核细胞，诸如细菌细胞。本发明的另一个实施方案是使用宿主细胞以产生抗体和抗原结合片段的方法，其包括在合适条件下培养宿主细胞且回收所述抗体。因此，本发明的另一个实施方案是用本发明的宿主细胞产生根据本发明的抗体和将这些抗体纯化至至少95重量％均匀性。细菌表达通过以与功能性启动子的可操作阅读相(operablereadingphase)，插入编码期望蛋白的dna序列连同合适的翻译起始和终止信号，来构建用于细菌应用的有用的表达载体。所述载体可包含一种或多种表型选择标记和复制起点，以确保载体的维持，且如果需要，提供宿主内的扩增。用于转化的合适的原核宿主包括但不限于大肠杆菌(e.coli)、枯草芽孢杆菌(bacillussubtilis)、鼠伤寒沙门氏菌(salmonellatyphimurium)以及假单胞菌属(pseudomonas)、链霉菌属(streptomyces)和葡萄球菌属(staphylococcus)内的各个物种。细菌载体可以是例如基于噬菌体、质粒或噬菌粒的。这些载体可含有选择标记和源自商业可得的质粒的细菌复制起点，所述质粒通常含有众所周知的克隆载体pbr322(atcc37017)的元件。在转化合适的宿主菌株和宿主菌株生长至适当细胞密度之后，通过适当方式(例如温度变化或化学诱导)去阻抑/诱导所选择的启动子，且将细胞再培养一段时间。细胞通常通过离心收获、通过物理或化学方式破坏，且保留所得粗提物用于进一步纯化。在细菌系统中，可根据意欲用于所表达的蛋白的用途，有利地选择许多表达载体。例如，当待产生大量此类蛋白以用于例如生成抗体或筛选肽文库时，指导易于纯化的高水平融合蛋白产物的表达的载体可能是期望的。因此，本发明的一个实施方案是包含编码本发明的新颖抗体的核酸序列的表达载体。本发明的抗体或其抗原结合片段或其变体包括天然纯化的产物、化学合成程序的产物和通过重组技术从以下原核宿主产生的产物，包括例如大肠杆菌、枯草芽孢杆菌、鼠伤寒沙门氏菌以及假单胞菌属、链霉菌属和葡萄球菌属内的各个物种，优选从大肠杆菌细胞产生的产物。哺乳动物表达用于哺乳动物宿主细胞表达的优选调节序列包括指导蛋白在哺乳动物细胞中的高水平表达的病毒元件，诸如源自以下的启动子和/或增强子：巨细胞病毒(cmv)(诸如cmv启动子/增强子)、猿猴病毒40(sv40)(诸如sv40启动子/增强子)、腺病毒、(例如腺病毒主要晚期启动子(admlp))和多瘤病毒。抗体的表达可以是组成型的或调节的(例如通过添加或除去小分子诱导物(诸如四环素与tet系统结合)来诱导)。对于病毒调节元件及其序列的进一步描述，参见例如stinski的u.s.5,168,062、bell等人的u.s.4,510,245和schaffner等人的u.s.4,968,615。重组表达载体还可以包括复制起点和选择标记(参见例如u.s.4,399,216、4,634,665和u.s.5,179,017)。合适的选择性标记包括在已经引入载体的宿主细胞上赋予对药物(诸如g418、嘌呤霉素、潮霉素、杀稻瘟菌素、博来霉素(zeocin)/博来霉素(bleomycin)或甲氨蝶呤)的抗性的基因或利用营养缺陷的可选择标记、诸如谷氨酰胺合成酶(bebbington等人,biotechnology(ny).1992feb;10(2):169-75)。例如，二氢叶酸还原酶(dhfr)基因赋予对甲氨蝶呤的抗性，neo基因赋予对g418的抗性，来自土曲霉(aspergillusterreus)的bsd基因赋予对杀稻瘟菌素的抗性，嘌呤霉素n-乙酰基转移酶赋予对嘌呤霉素的抗性，shble基因产物赋予对博来霉素的抗性，且对潮霉素的抗性由大肠杆菌潮霉素抗性基因(hyg或hph)赋予。可选择的标记如dhfr或谷氨酰胺合成酶也可用于与mtx和msx结合的扩增技术。表达载体至宿主细胞中的转染可以使用标准技术(诸如电穿孔、核转染、磷酸钙沉淀、脂转染、基于聚阳离子的转染诸如基于聚乙烯亚胺(pei)的转染和deae-葡聚糖转染)实施。用于表达本文提供的抗体、其抗原结合片段或其变体的合适的哺乳动物宿主细胞包括中国仓鼠卵巢(cho细胞)诸如cho-k1、cho-s、cho-k1sv[包括urlaub和chasin,(1980)proc.natl.acad.sci.usa77:4216-4220和urlaub等人,cell.1983jun;33(2):405-12中描述的dhfr-cho细胞，与例如r.j.kaufman和p.a.sharp(1982)mol.biol.159:601-621中描述的dhfr选择标记一起使用；和fan等人,biotechnolbioeng.2012apr;109(4):1007-15中例举的其他敲除细胞]、ns0骨髓瘤细胞、cos细胞、hek293细胞、hkb11细胞、bhk21细胞、cap细胞、eb66细胞和sp2细胞。表达也可能在表达系统(诸如hek293、hek293t、hek293-ebna、hek293e、hek293-6e、hek293-freestyle、hkb11、expi293f、293ebnalt75、chofreestyle、cho-s、cho-k1、cho-k1sv、choebnalt85、chos-xe、cho-3e7或cap-t细胞)中是瞬时或半稳定的(例如durocher等人,nucleicacidsres.2002jan15;30(2):e9)。在一些实施方案中，设计表达载体，使得表达的蛋白分泌到宿主细胞生长的培养基中。抗体、其抗原结合片段或其变体可以使用标准蛋白纯化方法从培养基回收。纯化本发明的抗体或其抗原结合片段或其变体可以通过众所周知的方法从重组细胞培养物回收且纯化，所述方法包括但不限于硫酸铵或乙醇沉淀、酸提取、蛋白a色谱法、蛋白g色谱法、阴离子或阳离子交换色谱法、磷酸纤维素色谱法、疏水相互作用色谱法、亲和色谱法、羟磷灰石色谱法和凝集素色谱法。高效液相色谱法(“hplc”)也可用于纯化。参见例如colligan,currentprotocolsinimmunology,或currentprotocolsinproteinscience,johnwiley&sons,ny,n.y.,(1997-2001)，例如第1、4、6、8、9、10章，各自通过引用整体并入本文。本发明的抗体或其抗原结合片段或其变体包括天然纯化的产物、化学合成程序的产物和通过重组技术从真核宿主(包括例如酵母、高等植物、昆虫和哺乳动物细胞)产生的产物。根据重组产生程序中利用的宿主，本发明的抗体可以是糖基化的或可以是非糖基化的。此类方法描述于许多标准实验室手册，诸如sambrook，同上，第17.37-17.42节；ausubel，同上，第10、12、13、16、18和20章。在优选实施方案中：抗体被纯化：(1)至抗体的大于95重量%，且在一个进一步优选实施方案中，大于99重量%，如例如通过lowry方法、uv-vis光谱法或通过sds-毛细管凝胶电泳(例如在caliperlabchipgxii、gx90或bioradbioanalyzer装置上)测定，(2)至足以获得n-末端或内部氨基酸序列的至少15个残基的程度，或(3)至通过在还原或非还原条件下的sds-page使用考马斯蓝或优选银染色的同质性。分离的天然存在的抗体包括重组细胞内的原位抗体，因为抗体的天然环境的至少一种组分将不存在。然而，通常，分离的抗体可通过至少一个纯化步骤来制备。治疗方法治疗方法涉及向需要治疗的主体施用治疗有效量的本发明考虑的抗体或其抗原结合片段或其变体。“治疗有效”量在本文定义为抗体或抗原结合片段作为单一剂量或根据多剂量方案，单独或与其他药剂组合，在主体的受治疗部位中足以降低ceacam6阳性细胞的增殖或减小表达ceacam6的肿瘤的尺寸的量，其导致不利病况的减轻，但该量是毒理学上可耐受的。所述主体可以是人或非人动物(例如兔、大鼠、小鼠、狗、猴或其他低级灵长类动物)。本发明的一个实施方案是提供用作药物的抗体或其抗原结合片段。本发明的一个实施方案是提供用作用于治疗癌症的药物的抗体或其抗原结合片段。在一个优选实施方案中，所述癌症是肿瘤，并且在一个高度优选实施方案中，所述癌症是实体瘤。本发明的一个实施方案是所述抗体或其抗原结合片段在制备用于治疗疾病的药物中的用途。本发明的一个实施方案是所述抗体或其抗原结合片段在制备用于治疗癌症的药物中的用途。在一个优选实施方案中，所述癌症是肿瘤，并且在一个高度优选实施方案中，所述癌症是实体瘤。本发明的抗体或其抗原结合片段可在具有异常ceacam6-信号传导的各种情况(例如细胞增殖性病症诸如癌症或纤维化疾病)中用作治疗或诊断工具。特别适合于用本发明的抗体治疗的病症和病况是实体瘤，诸如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌及其远处转移。那些病症还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。消化道肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结肠直肠癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。食管癌的实例包括，但不限于：食管细胞癌和腺癌，以及鳞状细胞癌、平滑肌肉瘤、恶性黑色素瘤、横纹肌肉瘤和淋巴瘤。胃癌的实例包括，但不限于肠型和弥漫型胃腺癌。胰腺癌的实例包括，但不限于导管腺癌、腺鳞癌和胰腺内分泌肿瘤。乳腺癌的实例包括但不限于三阴性乳腺癌、侵袭性导管癌、侵袭性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌。呼吸道癌的实例包括但不限于小细胞肺癌和非小细胞肺癌以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。脑癌的实例包括但不限于脑干和下丘脑神经胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、成胶质细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜瘤以及神经外胚层瘤和松果体瘤。男性生殖器官肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。女性生殖器官肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌以及子宫肉瘤。卵巢癌的实例包括，但不限于：浆液性肿瘤、子宫内膜肿瘤、粘液性囊腺癌、粒层细胞瘤、sertoli-leydig细胞肿瘤和男性细胞瘤。子宫颈癌的实例包括，但不限于鳞状细胞癌、腺癌、腺鳞癌、小细胞癌、神经内分泌肿瘤、玻璃状细胞癌和绒毛管状腺癌。泌尿道肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌及遗传性和偶发性乳头状肾癌。肾癌的实例包括，但不限于肾细胞癌、泌尿道上皮细胞癌、近肾小球细胞肿瘤(肾素瘤)、血管肌脂肪瘤、肾嗜酸细胞瘤、bellini管癌、肾的透明细胞肉瘤、中胚层肾瘤和wilms氏肿瘤。膀胱癌的实例包括但不限于移行细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌、肉瘤和小细胞癌。眼癌包括但不限于眼内黑色素瘤和成视网膜细胞瘤。肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(有或没有纤维板层变型的肝细胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)和混合型肝细胞胆管癌。皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波西肉瘤(kaposi'ssarcoma)、恶性黑色素瘤、梅克尔细胞(merkelcell)皮肤癌和非黑色素瘤皮肤癌。头颈癌包括但不限于头颈鳞状细胞癌、喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唾液腺癌、唇癌和口腔癌和鳞状细胞癌。淋巴瘤包括但不限于aids相关淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin'slymphoma)、皮肤t细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(burkittlymphoma)、霍奇金病和中枢神经系统淋巴瘤。肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。白血病包括但不限于急性髓细胞样白血病、急性成淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病和毛细胞白血病。在一个优选实施方案中，本发明的抗体或其抗原结合片段适合于用于治疗或诊断癌症疾病的治疗或诊断方法，所述癌症疾病选自结肠直肠癌、非小细胞肺癌(nsclc)、小细胞肺癌(sclc)、胰腺癌、胃癌、乳腺癌和多发性骨髓瘤。此外，本发明的抗体或其抗原结合片段也可以用作其中涉及ceacam6的多种其他病症(诸如但不限于肺部感染，例如，流感、克罗恩病、炎性肠病、牛皮癣、肺囊性纤维化)中的治疗或诊断工具，预防细菌进入胃肠道，创伤，出血性烧伤，手术，中风，心肌梗死，败血症，肺炎，针对感染和癌症接种疫苗，慢性病毒感染。上述病症在人中已得到良好表征，但也以类似病原学存在于其他动物(包括哺乳动物)中，并且可通过施用本发明的药物组合物来治疗。本发明的抗体或其抗原结合片段或其变体可以与已知的药物共同施用，在一些情况下，该抗体自身可被修饰。例如，抗体或其抗原结合片段或其变体可以与细胞毒性剂或放射性同位素缀合以潜在地进一步增加效力。本发明的抗体或其抗原结合片段或其变体可以作为单独的药剂施用或与一种或多种额外治疗剂组合施用，其中所述组合不引起不可接受的不良反应。该组合治疗包括施用含有本发明的抗体或其抗原结合片段或其变体和一种或多种额外治疗剂的单一药物剂型，以及施用本发明的抗体和呈其自身单独的药物剂型的各额外治疗剂。例如，可将本发明的抗体或其抗原结合片段或其变体和治疗剂在单一液体组合物中一起施用于患者，或各药剂可以以单独的剂型施用。当使用单独的剂型时，本发明的抗体或其抗原结合片段或其变体和一种或多种额外治疗剂基本上可在相同时间(例如同时)或在单独错开的时间(例如相继)施用。具体而言，本发明的抗体或其抗原结合片段或其变体可以与其他抗肿瘤药剂以固定组合或分开组合使用，所述其他抗肿瘤药剂诸如烷化剂、抗代谢药、植物来源的抗肿瘤药剂、激素治疗药剂、拓扑异构酶抑制剂、免疫药、抗体、抗体药物、生物反应调节剂、抗血管生成化合物、细胞疗法和其他抗肿瘤药物，包括但不限于喜树碱衍生物、激酶抑制剂、靶向药物。在这方面，以下是可以与本发明的抗体组合使用的第二药剂的实例的非限制性列表：烷化剂包括但不限于氮芥n-氧化物、环磷酰胺、异环磷酰胺、塞替派(thiotepa)、雷莫司汀(ranimustine)、尼莫司汀(nimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、六甲蜜胺(altretamine)、阿帕齐醌(apaziquone)、brostallicin、苯达莫司汀(bendamustine)、卡莫司汀(carmustine)、雌莫司汀(estramustine)、福莫司汀(fotemustine),、葡磷酰胺(glufosfamide)、马磷酰胺(mafosfamide)、苯达莫司汀(bendamustin)和二溴卫矛醇(mitolactol)；铂配位的烷化化合物包括但不限于顺铂、卡铂、依铂、洛铂、奈达铂、奥沙利铂和沙铂；抗代谢药包括但不限于甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤核苷、巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶(单独或与亚叶酸组合)、替加氟(tegafur)、去氧氟尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐(cytarabineocfosfate)、依诺他滨(enocitabine)、吉西他滨(gemcitabine)、氟达拉滨(fludarabine)、5-阿扎胞苷(5-azacitidine)、卡培他滨(capecitabine)、克拉屈滨(cladribine)、氯法拉滨(clofarabine)、地西他滨(decitabine)、依氟鸟氨酸(eflornithine)、乙炔基胞苷(ethynylcytidine)、阿糖胞苷(cytosinearabinoside),、羟基脲、美法仑(melphalan)、奈拉滨(nelarabine)、诺拉曲塞(nolatrexed)、ocfosfite、培美曲塞二钠、喷司他丁(pentostatin)、吡利曲索(pelitrexol)、雷替曲塞(raltitrexed)、triapine、三甲曲沙(trimetrexate)、阿糖腺苷(vidarabine)、长春新碱和长春瑞滨(vinorelbine)；激素治疗药剂包括但不限于依西美坦(exemestane)、醋酸亮丙瑞林(lupron)、阿那曲唑(anastrozole)、度骨化醇(doxercalciferol)、法倔唑(fadrozole)、福美坦(formestane)、11-β羟基类固醇脱氢酶1抑制剂、17-α羟化酶/17,20裂解酶抑制剂诸如醋酸阿比特龙(abirateroneacetate)、5-α还原酶抑制剂诸如非那雄胺(finasteride)和依立雄胺(epristeride)、抗雌激素类诸如枸橼酸他莫昔芬(tamoxifencitrate)和氟维司群(fulvestrant)、trelstar、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、来曲唑(letrozole)、抗雄激素类诸如比卡鲁胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、米非司酮(mifepristone)、尼鲁米特(nilutamide)、康士德(casodex)和抗黄体酮和其组合；植物来源的抗肿瘤物质包括例如选自有丝分裂抑制剂的那些，例如埃坡霉素(epothilone)诸如沙戈匹隆(sagopilone)、伊沙匹隆(ixabepilone)和埃坡霉素b(epothiloneb)、长春碱、长春氟宁(vinflunine)、多西他赛(docetaxel)和紫杉醇；细胞毒性拓扑异构酶抑制剂包括但不限于阿柔比星(aclarubicin)、多柔比星(doxorubicin)、氨萘非特(amonafide)、贝洛替康(belotecan)、喜树碱、10-羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、二氟替康(diflomotecan)、伊立替康(irinotecan)、托泊替康(topotecan)、艾特咔林(edotecarin)、epimbicin、依托泊苷(etoposide)、依沙替康(exatecan)、吉马替康(gimatecan)、勒托替康(lurtotecan)、米托蒽醌(mitoxantrone)、pirambicin、匹蒽醌(pixantrone)、卢比替康(rubitecan)、索布佐生(sobuzoxane)、他氟泊苷(tafluposide)和其组合；免疫药(immunologicals)包括干扰素(诸如干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a和干扰素γ-n1)、gm-csf和其他免疫增强剂诸如l19-il2和其他il2衍生物、非格司亭(filgrastim)、香菇多糖、西佐喃(sizofilan)、theracys、乌苯美司(ubenimex)、阿地白介素(aldesleukin)、阿仑单抗(alemtuzumab)、bam-002、达卡巴嗪(dacarbazine)、达克珠单抗(daclizumab)、地尼白介素(denileukin)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、奥佐米星(ozogamicin)、替伊莫单抗(ibritumomab)、咪喹莫特(imiquimod)、来格司亭(lenograstim)、香菇多糖、黑色素瘤疫苗(corixa)、莫拉司亭(molgramostim)、沙格司亭(sargramostim)、他索纳明(tasonermin)、替西白介素(tecleukin)、胸腺法新(thymalasin)、托西莫单抗(tositumomab)、vimlizin、依帕珠单抗(epratuzumab)、米妥莫单抗(mitumomab)、奥戈伏单抗(oregovomab)、帕尼单抗(pemtumomab)和普罗文奇(provenge)；alnx6000、urelumab、pf-005082566、galunisertib、az10606120、nf340、bms-777607；免疫药还包括针对免疫检查点调节剂或共抑制受体的药物，包括但不限于ctla-4、pd1、pd-l1、b7-h3受体、b7-h4受体、btla、tim3、lag3、kirdl、2b4、vista、cd244、cd160、tigit、ceacam1、ceacam5、hhla2。具体地，这些药物中的一些是伊匹单抗、曲美木单抗、纳武单抗、派姆单抗、pidilizumab、amp-224、amp-514、pdr001、mdx1105、bms-936,559、atezolizumab、medi4736、阿维单抗、msb0010718c、mga271、imp321、bms-986,016、巴维昔单抗、mnrp1685a、塞来昔布、pf-04418948、rq-15986；免疫药还包括共刺激受体的活化剂，包括针对以下、但不限于此的药物：cd28、icos、4-1bb、ox40、cd27、kirds、gitr、hvem、tnfrsf25、cd40l、tmigd2、tim-1、ceacam1、ceacam5。那些药物中有cp-870893、lucatumumab、dacetuzumab、抗ox40、medi0562、medi6469、medi6383、cdx-1127、trx518、varlilumab；免疫药还包括调节treg活性的药剂，包括针对以下、但不限于此的药物：foxp3、cd25、ccr4。这些药物中有达利珠单抗；免疫药还包括调节骨髓来源的抑制细胞的活性的药剂，包括针对csf1r、但不限于此的药物。一个实例是emactuzumab、taladafil；免疫药还包括调节先天免疫细胞应答的药剂，包括针对toll样受体的药剂，所述toll样受体包括、但不限于tlr3、tlr4、tlr7、tlr8、tlr9、ngk2a、nkg2d。这些药物是例如咪喹莫特、cpg7909(pf-3512676、cpg2006)；mgn1703、sd-101、hiltonol(聚iclc)、抗ngk2a(iph2201)、om-174、852a、vtx-2337、imo-2055；免疫药还包括调节先天免疫细胞应答的药剂，包括针对以下、但不限于此的药物：csf-1、csf1r、kir、ilts、lirs、mica、micb、cd244、ccl2、cd47。具体地，这些药物中的一些是抗kir(ihp2101；iph2101；1-7f9)；lirilumab(iph2012；bms-986,015)；carlumab(cnto888)、imc-cs4、fpa008、plx3397、arry-382、cc-90002、抗cd47(hu5f9-g4)、blz945；免疫药还包括用于免疫细胞重新靶向的药剂，包括但不限于双特异性抗体，darts，例如针对b7-h3、bites，例如cd19xcd3；例如removab抗epcamxcd3xfc，nk细胞靶向剂；免疫药还包括调节肿瘤微环境并改善免疫细胞浸润和应答的药剂，包括疫苗和佐剂，并且不限于gvax，fvax；在这方面，疫苗包含基于树突细胞的疫苗、病毒疫苗、基于mrna的疫苗、基于多肽的疫苗；免疫药还包括用于改善的免疫细胞浸润的药剂，包括但不限于ifn-g、il15、il21、il2、cxcr4、cxcl12。这些药物中的一些是得尼考新(denenicokin)(bms982,470)、alt-803、hetil15、ulocuplumab、bkt140、cxcr2特异性mab、ad3100、maravirox、pf-4136309；免疫药还包括改善apc和t细胞的引发和活化的药剂或方式，包括针对以下、但不限于此的药物：m-torgsk3β抑制剂、负载的dc(例如provenge)、放射疗法、外照射；免疫药还包括犬尿氨酸途径调节剂，包括针对以下、但不限于此的药物：ido1、ido2、tdo。那些药物中有incb024360、indoximod(nlg8189；1-甲基-d-色氨酸，d-1mt)、gdc-0919、nlg919、lm10；免疫药还包括腺苷途径调节剂，包括针对以下、但不限于此的药物：cd39、cd73、a2a受体、a2b受体。此类药物包括化合物9、ncx-4016、at38、sch58261、sch420814、psb1115、arl67176、ampcp；免疫药还包括tgfβ/alk5途径调节剂。此类药物包括oy2157299、ew-7187；免疫药还包括sting活化剂；生物反应调节剂是改进活生物体的防御机制或生物反应(诸如组织细胞的存活、生长或分化)以引导它们具有抗肿瘤活性的药剂；此类药剂包括例如云芝多糖(krestin)、香菇多糖、西佐喃、溶血性链球菌制剂(picibanil)、promune和乌苯美司(ubenimex)；抗血管生成化合物包括但不限于阿维a酸(acitretin)、阿普西柏(aflibercept)、血管生长抑素、aplidine、asentar、阿昔替尼(axitinib)、贝伐单抗(bevacizumab)、布立尼布、alaninat、西仑吉肽(cilengtide)、考布他汀(combretastatin)、内皮生长抑素、芬维a胺(fenretinide)、卤夫酮(halofuginone)、帕唑帕尼(pazopanib)、雷珠单抗(ranibizumab)、瑞马司他(rebimastat)、西地尼布(recentin)、瑞格非尼、removab、来那度胺(revlimid)、索拉非尼(sorafenib)、角鲨胺(squalamine)、舒尼替尼(sunitinib)、替拉替尼(telatinib)、沙利度胺(thalidomide)、ukrain、伐他拉尼(vatalanib)和vitaxin；抗血管生成剂还包括vegf抑制剂，包括但不限于索拉非尼、瑞格非尼、贝伐单抗、舒尼替尼、recentin、阿昔替尼、阿普西柏、telatinib、丙氨酸布立尼布(brivanibalaninate)、伐他拉尼、帕唑帕尼和雷珠单抗；抗体药物包括，但不限于，曲妥珠单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗、利妥昔单抗、ticilimumab、伊匹单抗、曲美木单抗、派姆单抗、纳武单抗、pidilizumab、rg-7446/mpdl3280a、bms-936559(mdx1105)、德瓦鲁单抗(medi-4736)、msb-0010718c、鲁昔单抗、卡妥索单抗、阿塞西普、奥戈伏单抗、帕尼单抗和阿仑单抗；抗体药物还包括抗体药物缀合物，包括但不限于靶向以下的那些：间皮素、c4.4a、fgfr2、her2、psma；抗体药物还包括钍靶向的缀合物，包括但不限于靶向以下的那些：间皮素、c4.4a、fgfr2、her2、psma、ceacam6；抗体药物还包括双特异性(或多特异性)抗体形式，包括但不限于双特异性(或多特异性)igg和双特异性(或多特异性)抗体片段以及蛋白融合体及其缀合物(例如crossmab、daf(2合1)、daf(4合1)、dutamab、dt-igg、kih组装的igg、电荷对组装的igg、kih-共同lc、fab-臂交换、seed体、triomab、luz-y、fcab、κλ-mab、正交fab、dvd-igg、igg(h)-scfv、scfv-(h)igg、igg(l)-scfv、scfv-(l)igg、igg(l,h)-fv、igg(h)-v、v(h)-igg、igg(l)-v、v(l)-igg、kih-igg-scfab、2scfv-igg、igg-2scfv、scfv4-ig、zy体、dvi-igg(4合1)、二纳米体、bite、双特异抗体、dart、dart-fc、tandab、sc双特异抗体、sc双特异抗体-ch3、双特异抗体-ch3、三体、迷你抗体、迷你体、tribi迷你体、scfv-ch3kih、fab-scfv、scfv-ch-cl-scfv、f(ab’)2、f(ab’)2-scfv2、scfv-kih、fab-scfv-fc、四价hcab、sc双特异抗体-fc、双特异抗体-fc、串联scfv-fc、胞内抗体、对接锁定融合体(dockandlockfusion)、immtac、has体、sc双特异抗体-has、串联scfv-毒素、igg-igg、cov-x-体、scfv1-peg-scfv2及其他)；抗体药物还包括通过重组技术生成的具有抗体样结合特性的重组蛋白，诸如但不限于darpin分子；细胞疗法包括但不限于从癌症患者分离的肿瘤浸润性淋巴细胞，诸如离体刺激的t细胞，例如sipuleucel-t；细胞疗法包括但不限于从癌症患者分离的肿瘤浸润性淋巴细胞诸如sipuleucel-t和携带嵌合抗原受体(car)的遗传工程改造的t细胞，诸如例如，cd19-car-t细胞；car-her2-t-细胞；其他抗癌药剂包括例如阿利维a酸(alitretinoin)、聚肌胞(ampligen)、阿曲生坦(atrasentan)、贝沙罗汀(bexarotene)、硼替佐米(bortezomib)、波生坦(bosentan)、骨化三醇、依昔舒林(exisulind)、福莫司汀、伊班膦酸(ibandronicacid)、米替福新(miltefosine)、米托蒽醌、i-天冬酰胺酶、丙卡巴肼(procarbazine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、羟基脲、培门冬酶(pegaspargase)、喷司他丁(pentostatin)、他扎罗汀(tazaroten)、万珂(velcade)、硝酸镓、坎磷酰胺(canfosfamide)、darinaparsin和维a酸(tretinoin)、pi3065、tg100-115；egfr(her1)抑制剂诸如例如西妥昔单抗、帕尼单抗(panitumumab)、vectibix、吉非替尼(gefitinib)、埃罗替尼(erlotinib)和zactima；her2抑制剂诸如例如拉帕替尼(lapatinib)、曲妥单抗(tratuzumab)和培妥珠单抗(pertuzumab)；mtor抑制剂诸如例如坦罗莫司(temsirolimus)、西罗莫司/雷帕霉素(sirolimus/rapamycin)和依维莫司(everolimus)；c-met抑制剂；pi3k抑制剂诸如pi3k抑制剂1(2-氨基-n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐(参见wo2012/136553的实施例1和2的化合物)和akt抑制剂；cdk抑制剂诸如roscovitine和黄酮吡多(flavopiridol)；纺锤体装配检查点抑制剂和靶向的抗有丝分裂剂诸如plk抑制剂、aurora抑制剂(例如hesperadin)、检查点激酶抑制剂和ksp抑制剂；brafv600e抑制剂诸如威罗菲尼、达拉菲尼；hdac抑制剂诸如例如帕比司他(panobinostat)、伏林司他(vorinostat)、ms275、belinostat和lbh589；hsp90和hsp70抑制剂；蛋白酶体抑制剂诸如硼替佐米(bortezomib)和carfilzomib；丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂包括mek抑制剂和raf抑制剂诸如索拉非尼；法呢基转移酶抑制剂诸如例如替匹法尼(tipifarnib)；酪氨酸激酶抑制剂包括例如达沙替尼(dasatinib)、尼洛替尼(nilotibib)、瑞格非尼、波舒替尼(bosutinib)、索拉非尼、贝伐单抗、舒尼替尼、cediranib、阿昔替尼、阿普西柏、telatinib、甲磺酸伊马替尼、丙氨酸布立尼布、帕唑帕尼、雷珠单抗、伐他拉尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、vectibix、吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、曲妥单抗、培妥珠单抗和c-kit抑制剂；维生素d受体激动剂；bcl-2蛋白抑制剂诸如奥巴克拉(obatoclax)、奥利美生钠(oblimersensodium)和棉酚(gossypol)；分化20受体簇拮抗剂(clusterofdifferentiation20receptorantagonist)诸如例如利妥昔单抗；核糖核苷酸还原酶抑制剂诸如例如吉西他滨；肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体受体1激动剂诸如例如马帕木单抗(mapatumumab)；肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体受体2激动剂诸如例如，来沙木单抗(lexatumumab)、conatumumab、cs-1008、pro95780；5-羟色胺受体拮抗剂诸如例如rev598、扎利罗登(xaliprode)、盐酸帕洛诺司琼(palonosetronhydrochloride)、格拉司琼(granisetron)、zindol和ab-1001；整联蛋白抑制剂包括α5-β1整联蛋白抑制剂诸如，例如e7820、jsm6425、伏洛昔单抗(volociximab)和内皮生长抑素；雄激素受体拮抗剂包括例如癸酸诺龙、氟甲睾酮、甲睾酮(android)、prost-aid、andromustine、比卡鲁胺、氟他胺、apo-环丙孕酮(apo-cyproterone)、apo-氟他胺(apo-flutamide)、醋酸氯地孕酮(chlormadinoneacetate)、色普龙(androcur)、tabi、醋酸环丙孕酮(cyproteroneacetate)和尼鲁米特；芳香酶抑制剂诸如例如阿那曲唑、来曲唑、睾内酯、依西美坦、氨鲁米特(aminoglutethimide)和福美坦；基质金属蛋白酶抑制剂；此外，本发明的抗体可以与引起免疫原性细胞死亡的方式组合，所述方式包括但不限于紫外光、氧化处理、热休克、靶向和非靶向放射疗法、紫草宁、高静水压力、溶瘤病毒和光动力疗法；此外，本发明的抗体可以与引起免疫原性细胞死亡的试剂组合，所述试剂包括但不限于舒尼替尼、jak2抑制剂、蒽环霉素、多柔比星、米托蒽醌、奥沙利铂和环磷酰胺、靶向和非靶向的微管去稳定化药物(如例如，奥瑞他汀和美登木素生物碱)；本发明的化合物也可以与放射疗法和/或手术介入结合用于癌症治疗；此外，本发明的抗体可以原样利用或可用于组合物、研究和诊断，或可作为分析参考标准品等，其为本领域众所周知的。诊断方法抗ceacam6抗体或其抗原结合片段可用于检测表达ceacam6的肿瘤的存在。各种生物样品(包括血清和组织活检样本)内的含有ceacam6的细胞或脱落ceacam6的存在可以用抗ceacam6抗体检测。此外，抗ceacam6抗体可用于各种成像方法，诸如用99tc(或其他同位素)缀合的抗体的免疫闪烁法。例如，成像方案(其类似于描述的使用111in缀合的抗psma抗体的成像方案)可用于检测胰腺癌或卵巢癌(sodee等人,clin.nuc.med.21:759-766,1997)。可以使用的另一种检测方法是通过将本发明的抗体与合适的同位素缀合的正电子发射断层扫描术(参见herzog等人,j.nucl.med.34:2222-2226,1993)。药物组合物和施用为了治疗任何前述病症，可使用一种或多种生理上可接受的载体或赋形剂，以常规方式配制根据本发明使用的药物组合物。根据所治疗的病症类型，本发明的抗体或其抗原结合片段可通过任何合适的方式（其可以改变）施用。可能的施用途径包括胃肠外(例如肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下)、肺内和鼻内，且如果需要，用于局部免疫抑制治疗、病灶内施用(intralesionaladministration)。此外，本发明的抗体或其抗原结合片段或其变体可用例如减量的抗体通过脉冲输注施用。优选地，通过注射(最优选静脉内或皮下注射)给予剂量，这部分取决于是短暂施用还是长期施用。待施用的量将取决于多种因素，诸如临床症状、个体体重、是否施用其他药物。技术人员应认识到，施用途径可根据待治疗的病症或病况而改变。本发明的一个实施方案是药物组合物，其包含单独或与至少一种其他药剂(诸如稳定化合物)组合的抗ceacam6抗体或其抗原结合片段或其变体，所述药物组合物可以在任何无菌的生物相容性药物载体中施用，所述载体包括但不限于盐水、缓冲盐水、右旋糖和水。一个进一步实施方案是这样的药物组合物，其包含ceacam6结合抗体或其抗原结合片段和适合于治疗ceacam6相关疾病(诸如癌症)的其他药物活性化合物。任何这些分子可单独施用于患者，或与其他药剂、药物或激素组合施用于患者，在其与一种或多种赋形剂或药学上可接受的载体混合的药物组合物中施用于患者。在本发明的一个实施方案中，药学上可接受的载体是药学上惰性的。本发明还涉及药物组合物的施用。此类施用经口或胃肠外实现。胃肠外递送的方法包括局部、动脉内(直接至肿瘤)、肌内、皮下、髓内、鞘内、心室内、静脉内、腹膜内或鼻内施用。除了活性成分以外，这些药物组合物还可含有合适的药学上可接受的载体(包括赋形剂和助剂)，其有利于将活性化合物加工成药学上可使用的制剂。关于用于配制和施用的技术的进一步细节可参见remington'spharmaceuticalsciences的最新版本(主编maackpublishingco,easton,pa.)。用于口服施用的药物组合物可使用本领域众所周知的药学上可接受的载体以适合于口服施用的剂量配制。此类载体使得药物组合物能够配制为被患者摄入的片剂、丸剂、糖锭剂、胶囊剂、液体剂、凝胶剂、糖浆剂、浆液(slurry)、悬浮剂等。用于经口使用的药物制备物可以通过以下获得：将活性化合物与固体赋形剂混合，任选研磨所得混合物，和加工颗粒的混合物，在添加合适的助剂(如果需要)之后，以获得片剂或糖锭剂核心。合适的赋形剂是碳水化合物或蛋白填充剂诸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；来自玉米、小麦、稻米、马铃薯或其他植物的淀粉；纤维素，诸如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠；和树胶包括阿拉伯树胶和西黄蓍胶；和蛋白诸如明胶和胶原。如果需要，可以添加崩解剂或增溶剂，诸如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、藻酸或其盐，诸如藻酸钠。糖锭剂核心可以用合适的包衣(诸如浓缩糖溶液)提供，其还可以含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆用溶液(lacquersolution)和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或颜料添加至片剂或糖锭剂包衣中用于产品鉴定或表征活性化合物的量，即剂量。可以经口使用的药物制备物包括由明胶制成的推入适配胶囊剂(push-fitcapsule)，以及由明胶和包衣(诸如甘油或山梨醇)制成的密封软胶囊剂。推入适配胶囊剂可含有与填充剂或粘合剂(诸如乳糖或淀粉)、润滑剂(诸如滑石或硬脂酸镁)和任选稳定剂混合的活性成分。在软胶囊剂中，可将活性化合物溶解于或悬浮于含有或不含稳定剂的合适的液体中，所述液体诸如脂肪油、液状石蜡或液态聚乙二醇。用于胃肠外施用的药物制剂包括活性化合物的水溶液。对于注射剂，本发明的药物组合物可在水溶液中、优选在生理相容的缓冲液诸如hank氏溶液、林格氏液或生理缓冲盐水中配制。水性注射悬浮剂可含有增加悬浮液的粘度的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。此外，可将活性化合物的悬浮液制备为适当的油性注射悬浮剂。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油(诸如芝麻油)或合成脂肪酸酯(诸如油酸乙酯或甘油三酯)或脂质体。任选地，悬浮剂还可含有合适的稳定剂或增加化合物的溶解度以允许制备高度浓缩的溶液的试剂。对于局部或经鼻施用，在制剂中使用适于待渗透的特定屏障的渗透剂。此类渗透剂通常是本领域已知的。本发明的药物组合物可以以本领域已知方式制备，例如借助常规混合、溶解、制粒、制锭(dragee-making)、研碎、乳化、胶囊化、包封(entrapping)或冻干过程。药物组合物可作为盐提供，且可以与酸一起形成，所述酸包括但不限于盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。盐趋于更溶于水性溶剂或其他质子溶剂(其为相应的游离碱形式)中。在其他情况下，优选的制剂可以是在4.5-7.5的ph范围内的1mm-50mm组氨酸或磷酸盐或tris、0.1%-2%蔗糖和/或2%-7%甘露醇中的冻干粉，其任选地包含额外物质如聚山梨醇酯，其使用前与缓冲液混合。在已经制备包含在可接受的载体中配制的本发明化合物的药物组合物之后，可将其置于适当的容器中，且标记用于治疗适应症。对于抗ceacam6抗体或其抗原结合片段的施用，此标记可包括施用的量、频率和方法。药剂盒本发明进一步涉及药包(pharmaceuticalpack)和药剂盒，其包含装有前述本发明组合物的一种或多种成分的一个或多个容器。此一个或多个容器可附有监管药物或生物制品的制造、使用或销售的政府机构所规定格式的通知，其反映用于人施用的产品得到监管机构的制造、使用或销售的批准。治疗有效剂量适用于本发明的药物组合物包括这样的组合物，其中包含有效量的活性成分以实现预期目的，即治疗特征在于ceacam6表达的特定疾病状态。有效剂量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内。确定本发明的新颖抗体或其抗原结合片段或其变体的治疗有效量，大大取决于具体患者特征、施用途径和待治疗的病症的性质。一般指导可参见例如国际协调会议(internationalconferenceonharmonization)出版物和remington'spharmaceuticalsciences，第27和28章，第484-528页(第18版,alfonsor.gennaro,ed.,easton,pa.:mackpub.co.,1990)。更具体地，治疗有效量的确定取决于因素诸如药物的毒性和效力。毒性可使用本领域中众所周知的方法测定，且可见于前述参考文献。可利用相同指导结合下文实施例中描述的方法测定效力。对于任何化合物，最初可在细胞培养测定(例如赘生性细胞)中，或在动物模型(通常为小鼠、兔、狗、猪或猴)中，估算治疗有效剂量。动物模型还用于实现期望的浓度范围和施用途径。然后，可以使用此信息确定用于在人中施用的可用剂量和途径。治疗有效剂量是指改善症状或病况的抗体或其抗原结合片段的量。可在细胞培养物或实验动物中，通过标准药学程序，例如ed50(50%群体中治疗有效的剂量)和ld50(50%群体的致死剂量)，来确定此类化合物的治疗效力和毒性。治疗和毒性作用之间的剂量比是治疗指数，且其可表示为ed50/ld50比率。表现出大的治疗指数的药物组合物是优选的。将从细胞培养测定和动物研究中获得的数据用于确定用于人使用的剂量范围。此类化合物的剂量优选位于包括ed50的几乎无毒或无毒的循环浓度范围内。根据所采用的剂型、患者的敏感性和施用途径，该剂量在该范围变化。确切的剂量由每个医生考虑到待治疗的患者来选择。调整剂量和施用以提供足够水平的活性部分或保持期望效果。可考虑的额外因素包括疾病状态的严重度，例如肿瘤大小和部位；患者的年龄、体重和性别；饮食、施用时间和频率、药物组合、反应敏感性和对治疗的耐受性/反应。可根据特定制剂的半衰期和清除率，例如每3至4天、每周、每两周一次、或每三周一次施用长效药物组合物。根据施用途径，正常剂量可从0.1微克至100,000微克、最高约10g的总剂量变化。文献中提供了关于特定剂量和递送方法的指导。参见美国专利号4,657,760；5,206,344；或5,225,212。本领域技术人员可采用不同于蛋白或其抑制剂的多核苷酸制剂。类似地，多核苷酸或多肽的递送对于特定细胞、病况、部位等是特异性的。放射性标记的抗体的优选比活性范围可为0.1-10mci/mg蛋白(riva等人,clin.cancerres.5:3275-3280,1999;ulaner等人,2008radiology246(3):895-902)。本发明的一个进一步优选实施方案是：1.分离的抗体或其抗原结合片段，其特异性结合人ceacam6和食蟹猴ceacam6。2.分离的抗体或其抗原结合片段，其特异性结合人ceacam6的成熟细胞外结构域(由seq-idno:179的位置35-320的氨基酸代表)和食蟹猴ceacam6的成熟细胞外结构域(由seq-idno:177的位置35-320的氨基酸代表)。3.分离的抗体或其抗原结合片段，其特异性结合人ceacam6结构域1(由seq-idno:179的氨基酸35–142代表)和食蟹猴ceacam6结构域1(由seq-idno:177的氨基酸35–142代表)。4.分离的抗体或其抗原结合片段，其特异性结合包含人ceacam6结构域1(由seq-idno:179的氨基酸35–142代表)的蛋白和包含食蟹猴ceacam6结构域1(由seq-idno:177的氨基酸35–142代表)的蛋白。5.根据实施方案1至4中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其不与人ceacam1、人ceacam3和人ceacam5显著交叉反应。6.根据实施方案1至5中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其能够结合人和食蟹猴ceacam6或其成熟细胞外结构域或其结构域1且亲和力为在一个数量级内的单价kd。7.根据前述实施方案中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其在人ceacam6上与9a6抗体(genovac/aldevron)竞争结合。8.根据前述实施方案中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其干扰ceacam6和ceacam1相互作用。9.根据前述实施方案中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其能够朝向更加活化的表型改变肿瘤抗原特异性t细胞的细胞因子概况，所述更加活化的表型的特征在于ifn-γ分泌相比于对照样品增加，优选≥1.5倍(1.5倍或更高)增加。10.根据前述实施方案中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其能够诱导免疫调节。11.根据前述实施方案中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其能够减轻ceacam6介导的肿瘤抗原特异性t细胞的免疫抑制，如通过肿瘤抗原特异性t细胞的ifn-γ分泌或ifn-γ分泌性活化t细胞的数目所测量。12.根据前述实施方案中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其能够朝向更加细胞毒性和/或活化的表型改变肿瘤抗原特异性t细胞的细胞因子概况，所述更加细胞毒性和/或活化的表型的特征在于ifn-γ和/或il-2和/或tnf-α分泌增加，优选ifn-γ和/或il-2和/或tnf-α分泌相比于对照样品≥1.5倍(1.5倍或更高)增加。13.根据前述实施方案中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其结合人ceacam6的表位，其中所述表位包含一个或多个选自seqidno:179的gln60、asn61、arg62、ile63、val83、ile84、gly85、thr90、ser127、asp128和leu129的氨基酸残基。14.根据实施方案13所述的抗体或其抗原结合片段，其结合人ceacam6的表位，其中所述表位包含seqidno:179的氨基酸残基gln60、asn61、arg62、ile63、val83、ile84、gly85、thr90、ser127、asp128和leu129。15.根据实施方案13或14所述的抗体或其抗原结合片段，其结合包含ile63leu突变的人ceacam6蛋白，且不结合包含根据seqidno:179编号的ile63phe突变的人ceacam6蛋白。16.根据前述实施方案中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其包含：i.含有包含seqidno:48的h-cdr1、包含seqidno:49的h-cdr2和包含seqidno:50的h-cdr3的重链抗原结合区以及含有包含seqidno:52的l-cdr1、包含seqidno:53的l-cdr2和包含seqidno:54的l-cdr3的轻链抗原结合区，或ii.含有包含seqidno:106的h-cdr1、包含seqidno:107的h-cdr2和包含seqidno:108的h-cdr3的重链抗原结合区以及含有包含seqidno:110的l-cdr1、包含seqidno:111的l-cdr2和包含seqidno:112的l-cdr3的轻链抗原结合区，或iii.含有包含seqidno:4的h-cdr1、包含seqidno:5的h-cdr2和包含seqidno:6的h-cdr3的重链抗原结合区以及含有包含seqidno:8的l-cdr1、包含seqidno:9的l-cdr2和包含seqidno:10的l-cdr3的轻链抗原结合区，或iv.含有包含seqidno:34的h-cdr1、包含seqidno:35的h-cdr2和包含seqidno:36的h-cdr3的重链抗原结合区以及含有包含seqidno:38的l-cdr1、包含seqidno:39的l-cdr2和包含seqidno:40的l-cdr3的轻链抗原结合区，或v.含有包含seqidno:120的h-cdr1、包含seqidno:121的h-cdr2和包含seqidno:122的h-cdr3的重链抗原结合区以及含有包含seqidno:124的l-cdr1、包含seqidno:125的l-cdr2和包含seqidno:126的l-cdr3的轻链抗原结合区，或vi.含有包含seqidno:24的h-cdr1、包含seqidno:25的h-cdr2和包含seqidno:26的h-cdr3的重链抗原结合区以及含有包含seqidno:28的l-cdr1、包含seqidno:29的l-cdr2和包含seqidno:30的l-cdr3的轻链抗原结合区，或vii.含有包含seqidno:76的h-cdr1、包含seqidno:77的h-cdr2和包含seqidno:78的h-cdr3的重链抗原结合区以及含有包含seqidno:80的l-cdr1、包含seqidno:81的l-cdr2和包含seqidno:82的l-cdr3的轻链抗原结合区，或viii.含有包含seqidno:134的h-cdr1、包含seqidno:135的h-cdr2和包含seqidno:136的h-cdr3的重链抗原结合区以及含有包含seqidno:138的l-cdr1、包含seqidno:139的l-cdr2和包含seqidno:140的l-cdr3的轻链抗原结合区，或ix.含有包含seqidno:148的h-cdr1、包含seqidno:149的h-cdr2和包含seqidno:150的h-cdr3的重链抗原结合区以及含有包含seqidno:152的l-cdr1、包含seqidno:153的l-cdr2和包含seqidno:154的l-cdr3的轻链抗原结合区，或x.含有包含seqidno:14的h-cdr1、包含seqidno:15的h-cdr2和包含seqidno:16的h-cdr3的重链抗原结合区以及含有包含seqidno:18的l-cdr1、包含seqidno:19的l-cdr2和包含seqidno:20的l-cdr3的轻链抗原结合区，或xi.含有包含seqidno:62的h-cdr1、包含seqidno:63的h-cdr2和包含seqidno:64的h-cdr3的重链抗原结合区以及含有包含seqidno:66的l-cdr1、包含seqidno:67的l-cdr2和包含seqidno:68的l-cdr3的轻链抗原结合区，或xii.含有包含seqidno:92的h-cdr1、包含seqidno:93的h-cdr2和包含seqidno:94的h-cdr3的重链抗原结合区以及含有包含seqidno:96的l-cdr1、包含seqidno:97的l-cdr2和包含seqidno:98的l-cdr3的轻链抗原结合区。17.根据前述实施方案中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其包含：i.如seqidno:47所示的可变重链序列和如seqidno:51所示的可变轻链序列，或ii.如seqidno:105所示的可变重链序列和如seqidno:109所示的可变轻链序列，或iii.如seqidno:3所示的可变重链序列和如seqidno:7所示的可变轻链序列，或iv.如seqidno:33所示的可变重链序列和如seqidno:37所示的可变轻链序列，或v.如seqidno:119所示的可变重链序列和如seqidno:123所示的可变轻链序列，或vi.如seqidno:23所示的可变重链序列和如seqidno:27所示的可变轻链序列，或vii.如seqidno:75所示的可变重链序列和如seqidno:79所示的可变轻链序列，或viii.如seqidno:133所示的可变重链序列和如seqidno:137所示的可变轻链序列，或ix.如seqidno:147所示的可变重链序列和如seqidno:151所示的可变轻链序列，或x.如seqidno:13所示的可变重链序列和如seqidno:17所示的可变轻链序列，或xi.如seqidno:61所示的可变重链序列和如seqidno:65所示的可变轻链序列，或xii.如seqidno:91所示的可变重链序列和如seqidno:95所示的可变轻链序列。18.根据前述实施方案中任一项所述的抗体，其为igg抗体。19.根据实施方案18所述的抗体，其包含：i.对应于seqidno:57的重链区和对应于seqidno:58的轻链区，或ii.对应于seqidno:115的重链区和对应于seqidno:116的轻链区，或iii.对应于seqidno:43的重链区和对应于seqidno:44的轻链区，或iv.对应于seqidno:129的重链区和对应于seqidno:130的轻链区，或v.对应于seqidno:85的重链区和对应于seqidno:86的轻链区，或vi.对应于seqidno:143的重链区和对应于seqidno:144的轻链区，或vii.对应于seqidno:157的重链区和对应于seqidno:158的轻链区，或viii.对应于seqidno:71的重链区和对应于seqidno:72的轻链区，或ix.对应于seqidno:101的重链区和对应于seqidno:102的轻链区。20.根据实施方案1至17的抗原结合片段，其为scfv、fab、fab'片段或f(ab’)2片段。21.根据前述实施方案中任一项的抗体或抗原结合片段，其为单克隆抗体或抗原结合片段。22.根据前述实施方案中任一项的抗体或抗原结合片段，其为人、人源化或嵌合抗体或抗原结合片段。23.抗体-药物缀合物，其包含根据实施方案1至22中任一项的抗体或其抗原结合片段。24.分离的核酸序列，其编码根据实施方案1至22中任一项的抗体或抗原结合片段。25.载体，其包含根据实施方案24的核酸序列。26.分离的细胞，其表达根据实施方案1至22中任一项的抗体或抗原结合片段和/或包含根据实施方案24的核酸或实施方案25的载体。27.根据实施方案26的分离的细胞，其中所述细胞是原核或真核细胞。28.产生根据实施方案1至22中任一项的抗体或抗原结合片段的方法，其包括培养根据实施方案27的细胞和纯化所述抗体或抗原结合片段。29.根据实施方案1至22中任一项的抗体或抗原结合片段或根据实施方案23的抗体-药物缀合物，其作为药物使用。30.根据实施方案1至22中任一项的抗体或抗原结合片段或根据实施方案23的抗体-药物缀合物，其用作诊断剂。31.根据实施方案1至22中任一项的抗体或抗原结合片段或根据实施方案23的抗体-药物缀合物，其用作用于治疗癌症的药物。32.根据实施方案1至22中任一项的抗体或抗原结合片段或根据实施方案23的抗体-药物缀合物，其用于制备用于治疗疾病的药物。33.根据实施方案1至22中任一项的抗体或抗原结合片段或根据实施方案23的抗体-药物缀合物，其用于制备用于治疗癌症的药物。34.药物组合物，其包含根据实施方案1至22中任一项的抗体或抗原结合片段或根据实施方案23的抗体-药物缀合物。35.根据实施方案34的药物组合物和一种或多种治疗活性化合物的组合。36.用于治疗与ceacam6的不期望存在相关的病症或病况的方法，其包括向有需要的主体施用有效量的根据实施方案34的药物组合物或根据实施方案35的组合。37.用于制备特异性结合人ceacam6和食蟹猴ceacam6的抗ceacam6抗体的方法，所述方法包括用包含由seq-idno:177的氨基酸35-142代表的食蟹猴cecam6结构域1的蛋白免疫动物，优选小鼠，测定特异性结合人ceacam6和食蟹猴ceacam6的抗体的氨基酸序列，随后任选地人源化或产生嵌合抗体，和重组表达所述抗体。实施例通过以下实施例进一步描述本发明。通过参考具体实施方案，提供实施例仅用于说明本发明。这些例举，尽管说明本发明的某些具体方面，但并非描述所公开发明的限制方面或限定所公开发明的范围。所有实施例使用本领域技术人员众所周知且常规的标准技术实施，除非另有详细描述。可以实施以下实施例的常规分子生物学技术，如描述于标准实验室手册，诸如sambrook等人,molecularcloning:alaboratorymanual,第2版;coldspringharborlaboratorypress,coldspringharbor,n.y.,1989。实施例1：猴ceacam6序列和工具生成所用的抗原和参考化合物的蛋白序列的概述提供于表2中：名称蛋白-id描述seq-id人ceacam6tpp-4639全长seq-idno:179食蟹猴ceacam6tpp-4189全长seq-idno:177人ceacam1tpp-4185全长seq-idno:173人ceacam3tpp-4187全长seq-idno:175人ceacam5tpp-4188全长seq-idno:176人ceacam8tpp-4190全长seq-idno:178人ceacam19tpp-4186全长seq-idno:174人ceacam6tpp-1436细胞外(成熟形式)　　　　　(r&dsystems3934-cm)seq-idno:162人ceacam1tpp-1437细胞外(成熟形式)　　　　　(r&dsystems2244-cm)seq-idno:163人ceacam3tpp-2755细胞外(成熟形式)　　　(sinobiologicalinc.11933-h08h)seq-idno:172人ceacam5tpp-1438细胞外(成熟形式)　　　　　　　　(r&dsystems4128-cm)seq-idno:164猕猴ceacam6-xa-fc-histpp-1306细胞外(成熟形式)，与xa-fc-his的融合体seq-idno:161人ceacam6-xa-fc-histpp-1790细胞外(成熟形式)，与xa-fc-his的融合体seq-idno:165人ceacam6-dom1-macmul-xa-fc-histpp-1791细胞外(成熟形式)，与xa-fc-his的融合体，结构域1被相应的猕猴结构域替代seq-idno:166人ceacam6-dom2-macmul-xa-fc-histpp-1792细胞外(成熟形式)，与xa-fc-his的融合体，结构域2被相应的猕猴结构域替代seq-idno:167人ceacam6-dom3-macmul-xa-fc-histpp-1793细胞外(成熟形式)，与xa-fc-his的融合体，结构域3被相应的猕猴结构域替代seq-idno:168人ceacam6app-320细胞外(成熟形式)，通过用因子xa切割tpp-1790来获得人ceacam6-结构域1-histpp-1794结构域1，与his的融合体(在大肠杆菌中表达)seq-idno:169食蟹猴ceacam6-xa-fc-histpp-2443细胞外(成熟形式)，与xa-fc-his的融合体seq-idno:170食蟹猴ceacam6app-319细胞外(成熟形式)，通过tpp-2443的因子xa切割来获得食蟹猴ceacam6-结构域1-xa-fc-histpp-2452结构域1，与xa-fc-his的融合体seq-idno:171食蟹猴ceacam6-结构域1app-325结构域1，通过tpp-2452的因子xa切割来获得neo201(人igg1)tpp-1173基于us20130189268seq-idno:1&seq-idno:2neo201(人igg2)tpp-3688基于us20130189268seq-idno:89&seq-id:909a6(小鼠igg1)tpp-1744基于genovac/aldevron　　　　(gm-0509)9a6(嵌合higg1)tpp-1745基于genovac/aldevron　　　　　　(gm-0509)9a6(嵌合higg2)tpp-3470基于genovac/aldevron　　　　　　(gm-0509)表2：该研究中使用的名称、蛋白-id和seq-id。从uniprotkb/trembl数据库获得人ceacam的蛋白序列：人ceacam6(p40199)、人ceacam1(p13688)、人ceacam3(p40198)、人ceacam5(p06731)、人ceacam8(p31997)、人ceacam19(q7z692)。也可获得ceacam6的猕猴(macacamulatta)(猕猴(rhesusmonkey))蛋白序列(f6yvw1)。ceacam6的食蟹猴(食蟹猴)蛋白序列通过如下从公开可得的核苷酸序列推导出：a)应用常用的内含子/外显子剪接规则，b)与不同的猴/灵长类动物蛋白序列进行比较，和c)人/灵长类动物/猴之间的基因组结构的保守性。食蟹猴ceacam6由tpp-4189代表。ceacam的重组胞外结构域获得自市售来源或内部产生。为此，胞外结构域在c端附加有xa因子切割位点、人类igg1fc片段以及his标签并使用标准瞬时转染程序在hek293细胞中表达。蛋白从细胞培养上清液经由蛋白-a和大小排阻色谱法纯化。在其中需要移除fc-部分的情况下，蛋白根据制造商建议用xa因子(例如来自hematologictechnologiesinc.的xa因子蛋白酶htino.hcxa-0060)切割且随后通过蛋白-a和大小排阻色谱法纯化。在其中需要生物素化蛋白的情况下，使用市售生物素化试剂盒(例如来自pierce#21347的ez-linkamine-peg3-biotin)且通过市售试剂盒来表征生物素化的程度(例如来自pierce#28005的生物素定量试剂盒)。在大肠杆菌bl21de3中使用pet28a载体(novagen)产生人ceacam6的单一n端结构域1作为6xhis融合的蛋白构建体。在37℃下用iptg过夜诱导之后，分离重组蛋白并从包涵体重折叠。在重折叠前，将包涵体在含有150mmnacl、1mmedta、0.1%tween20的tris缓冲液ph8.5中洗涤，并且溶解在含有8m尿素且不含洗涤剂的相同缓冲液中。将溶液缓慢稀释(1:10)至含有500mm精氨酸的50mmchesph9.2中，并在4℃下孵育16小时。通过在superdex75上在30mmtris缓冲液ph8.5、150mmnacl中进行标准镍-nta色谱和大小排阻色谱实现纯化。9a6鼠igg1抗体(gm-0509)获得自genovac并与人igg1和人igg2嵌合。作为人igg1或人igg2的neo201蛋白序列的基础是us20130189268。所有抗体都使用标准瞬时转染程序在hek293细胞中表达，并经由蛋白-a和大小排阻色谱从细胞培养上清液中纯化。生成表达不同全长人ceacam受体的稳定hela细胞系。因此，转染以下受体的序列：人ceacam1(tpp-4185)、人ceacam3(tpp-4187)、人ceacam5(tpp-4188)、人ceacam6(tpp-4639)、人ceacam8(tpp-4190)、人ceaceam19(tpp-4186)或食蟹猴ceacam6(tpp-4189)。hela细胞系不在表面上内源表达任何这些受体，如通过facs分析所证实，并且仅在转染相应的ceacam受体后才能检测到表面表达。简言之，将表达构建体克隆至基于ucoe的载体(emdmilliporecorporation)中并在hela细胞中转染。在用潮霉素选择之后，通过使用合适的抗体(人ceacam1：来自r&dsystems的#mab22441；人ceacam5：来自r&dsystems的#mab41281；人ceacam6：来自r&dsystems的#mab3934；人ceacam8：来自abcam的ab90294；人ceacam19：来自novus的#nbp1-70494；人ceacam3：来自r&dsystems的af4166；食蟹猴ceacam6:neo201-higg1)进行总细胞裂解物的western印迹以及细胞表面的facs染色来筛选合适的稳定克隆。实施例2：免疫调节性9a6-migg1抗体的表征9a6抗体已在文献中被描述为免疫调节的(witzens-harig等人,blood2013may30;121(22):4493-503)。将该抗体关于其亲和力、其对其他人ceacam的选择性、其与猴ceacam6的交叉反应性、其与ceacam6上的特定结构域的特异性结合以及其对其他人ceacam的选择性进行表征。使用表面等离子共振(spr)的亲和力测量使用装备有系列s传感器芯片cm5(gehealthcarebiacore,inc.)的biacoret100、biacoret200或biacore4000仪器(gehealthcarebiacore,inc.)进行表面等离子共振(spr)实验用于定量结合分析。在25℃下用测定缓冲液hbs-ep+(10mmhepesph7.4,150mmnacl,3mmedta,0.05%表面活性剂p20)进行结合测定。用经由胺偶联化学共价固定至芯片表面的抗-higg捕获抗体来捕获抗体。使用来自胺偶联试剂盒(gehealthcare，产品编号br-1000-50)的胺偶联试剂(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(edc)、n-羟基琥珀酰亚胺(nhs)、乙醇胺-hclph8.5)。使用分别来自人抗体捕获试剂盒(gehealthcare,br-1008-39)和小鼠抗体捕获试剂盒(gehealthcare,br-1008-38)的抗-higg、抗-migg捕获抗体和固定化缓冲液(10mm乙酸钠ph5.0)。以10µl/min的流速用通过芯片表面420秒的0.2medc和0.05mnhs的新鲜制备的溶液，随后以5µl/min的流速注射抗higg或抗migg捕获抗体(在固定化缓冲液中溶解至25μg/ml)，来活化传感器芯片表面。用以10µl/min的流速注射420秒的乙醇胺的1摩尔溶液阻断过量的活化基团。将ceacam抗原用作分析物以测定kd值。在每次分析物注射前，以10µl/min的流速捕获抗体20秒。对于动力学亲和力测定，将测定缓冲液中的1.56和200nm之间的各种浓度的人ceacam1、人ceacam3、人ceacam5、人ceacam6、食蟹猴ceacam6、食蟹猴ceacam6-结构域1蛋白(参见上文)以60µl/min的流速在捕获的抗体上注射3分钟，并且监测解离10分钟。将获得的传感图双重参考，即在线参考室校正，随后是缓冲样品减去。基于解离速率常数(kd)和缔合速率常数(ka)的比率来计算kd值，所述解离速率常数(kd)和缔合速率常数(ka)通过用在biacore评估软件包(biacoret100/t200/4000评估软件,gehealthcarebiacore,inc.)中执行的一阶1:1langmuir结合模型全局拟合传感图来获得。通过spr的夹心竞争实验通过spr的夹心竞争实验以与上述类似且具有微小修改的方式进行。首先，经由胺偶联将待分析的每种抗体共价固定在传感器表面上(对于细节，参见上文)。为了检查不同的抗体是否竞争结合特定的ceacam抗原，通过在固定的抗体上注射来捕获各自的抗原，随后立即注射待测试的二抗用于竞争。如果二抗结合由一抗结合的抗原(+)，则两种抗体都不显示竞争，反之亦然，如果通过注射二抗没有观察到结合(-)，则两种抗体都竞争相似的表位。使用elisa的结构域作图研究为了阐明特异性表位信息，设计、表达和纯化几种嵌合结构域构建体。简言之，将野生型人ceacam6序列与人igg1fc片段c末端融合，在hek293细胞中表达，并经由蛋白-a和大小排阻色谱(tpp-1790)从上清液中纯化。为了产生不同的结构域嵌合体，一个单一结构域的人序列因此被fc融合的人ceacam6中的相应的猕猴序列(f6yvw1)所替代。这产生三种不同的结构域嵌合体hdom1-hdom2-mdom3(tpp-1793)、hdom1-mdom2-hdom3(tpp-1792)和mdom1-hdom2-hdom3(tpp-1791)，连同作为对照的野生型猕猴fc融合体构建体(tpp-1306)。除了嵌合体以外，如上所述从大肠杆菌产生人ceacam6的单一结构域1(tpp-1794)。使用elisa测定法进行抗体的结构域特异性的作图：对于elisa分析，将fc-融合的结构域嵌合体和单一结构域1包被在nuncmaxisorb板上并用smartblock溶液封闭。在与igg浓度序列(1nm-1000nm)孵育1小时之后，用pbs/t洗涤平板。通过检测经由抗人igg(fab特异性)-过氧化物酶抗体(a0293,sigma)实现与ceacam6结构域构建体结合的igg的分析。用amplexred(a12222,invitrogen)遵循标准方案进行荧光检测。基于elisa的结合分析使用elisa来表征抗体与各种ceacam旁系同源物和直向同源物的结合。将黑色384孔板在37℃下用25μl/孔的各种ceacam蛋白制备物以2μg/ml在包被缓冲液(candor)中包被1小时。在用pbs/0.05%tween-20洗涤一次之后，将孔在37℃下用100%smartblock(candor)封闭1小时。在用pbs/0.05%tween-20洗涤三次之后，添加抗体于pbs/0.05%tween-20/10%smartblock中的稀释系列，范围为2μg/ml至2ng/ml，并且将板在室温下孵育1小时。在用pbs/0.05%tween-20洗涤三次之后，添加适当的二抗。为了用人fc诸如tpp-1173检测蛋白，以1:10.000稀释度使用抗人igghrp(sigmaa0170)。为了用小鼠fc诸如tpp-1744检测蛋白，以1:10.000稀释度使用抗小鼠igghrp(thermoscientific31432)。使用pbs/0.05%tween-20/10%smartblock作为稀释缓冲液。将平板在室温下孵育1小时。在洗涤三次之后，用amplexred(lifetechnologies)使平板显色，并且在590nm的发射波长下读取荧光。使用graphpadprism6.0软件来使用四参数非线性曲线拟合来计算ec50值。结果为了测量9a6对人ceacam6的单价亲和力并评价其对猴ceacam6的交叉反应性，如上所概述进行spr实验。结果显示于表3中：别名重组人ceacam6(r&dsystems;tpp-1436)重组猕猴ceacam6(tpp-1306)9a6-migg1tpp-174422-neo201-higg1tpp-11731023“-“：没有检测到结合表3：spr分析：单价kd(以nm计)。如所示，9a6-migg1可以以高亲和力(22nm)结合重组人ceacam6。然而，没有检测到与猕猴ceacam6的结合。为了比较，还测试neo201—higg1。该抗体显示出与人和猴ceacam6的高亲和力结合。总之，9a6显示出与人ceacam6的高亲和力结合，但其不与猴ceacam6交叉反应。为了在ceacam6上作图9a6的结合结构域，如上所概述通过elisa评价不同人/猴嵌合体上的结合。为了能够与neo201-higg1(tpp-1173)进行比较，将9a6与人igg1(tpp-1745)嵌合。结果显示于表4中：tpp-#结构域1的来源结构域2的来源结构域3的来源9a6-higg1(tpp-1745)neo201-higg1(tpp-1173)hwt1790人人人++dom1mm1791猕猴人人-+dom2mm1792人猕猴人++dom3mm1793人人猕猴++hdom11794人--+-mmwt1306猕猴猕猴猕猴-+“+”表示检测到结合；“-“表示没有检测到结合表4：通过elisa结合测定的结构域作图分析。9a6能够结合野生型人ceacam6以及采用猕猴ceacam6的结构域2或3的嵌合体。然而，其不能结合采用猕猴ceacam6的结构域1的嵌合体或野生型猕猴ceacam6。与此一致，其能够结合人ceacam6的单一结构域1。相比之下，neo201-higg1结合所有测试的形式，除了人ceacam6的单一结构域1。总之，9a6结合人ceacam6的n端结构域1。为了证实结果，如上所概述进行竞争实验。结果显示于表5中。如果二抗结合由一抗结合的抗原(+)，则两种抗体都不显示竞争，反之亦然，如果通过注射二抗没有观察到结合(-)，则两种抗体都竞争相似的表位表5：对重组人ceacam6(r&dsystems,tpp-1436)的通过spr的夹心竞争实验。从表5显而易见，9a6-migg1和neo201-higg1不与彼此竞争结合人ceacam6。这与公开的存在于结构域1之外的neo201的表位一致。为了分析9a6对不同ceacam6直向同源物的选择性并允许与neo201-higg1进行比较，将9a6与higg1嵌合(tpp-1745)。在如上所概述进行的elisa结合实验中，已经获得表6中列出的ec50值：“-“表示ec50>10nm表6：通过结合elisa的选择性/交叉反应性分析-以nm计的ec50值。证实9a6与人ceacam6的高亲和力结合。与使用恒河猴ceacam6的spr实验一致，9a6也不能结合食蟹猴ceacam6。然而，其对ceacam6是选择性的，因为没有观察到与人ceacam3或ceacam5的结合。相比之下，neo201-higg1显示出与人ceacam6相似的高亲和力结合，并且甚至与食蟹猴ceacam6交叉反应。这导致降低的选择性，因为其还显示出与人ceacam5的高亲和力结合。实施例3：ceacam的蛋白序列比对人ceacam6的成熟细胞外形式(uniprotkb/swiss-prot:p40199.3的氨基酸35-320)由不同的结构域组成：n端结构域1(根据www.uniprot.org，uniprotkb/swiss-prot:p40199.3的氨基酸35-142)，结构域2(根据www.uniprot.org，uniprotkb/swiss-prot:p40199.3的氨基酸145-232)和结构域3(根据www.uniprot.org，uniprotkb/swiss-prot:p40199.3的氨基酸237-314)。由于目标是鉴定ceacam6的n端结构域1的选择性高亲和力抗体(而与食蟹猴ceacam6交叉反应)，所以评价在一个分子中组合所需性质的可能性。为此，使用blastp算法(ncbi)使用标准设置将人ceacam6的n端结构域1的蛋白序列与其他蛋白进行比较，以鉴定最相关的ceacam6同源物。使用phylosopher软件(genedata)中的“globalalignment–wilburandlipman(fast)”比对人ceacam6(uniprotkb/swiss-prot:p40199.3的氨基酸35-320)、人ceacam1(uniprotkb/swiss-prot:p13688.2的氨基酸35-428)、人ceacam3(uniprotkb/swiss-prot:p40198.2的氨基酸35-155)、人ceacam5(uniprotkb/swiss-prot:p06731.3的氨基酸35-417)和食蟹猴(食蟹猴)ceacam6(tpp-4189的氨基酸35-320)的(部分)成熟细胞外结构域。比对显示于图1中。使用vectornti软件(lifetechnologies)测定人ceacam6的n端结构域1与其他n端结构域的百分比序列同一性(根据比对)。那些结果显示于表7中。n端结构域与人ceacam6的n端结构域1的序列同一性人ceacam6(100%)人ceacam390%人ceacam190%人ceacam589%食蟹猴ceacam681%表7：不同ceacam的n端结构域与人ceacam6的n端结构域1的蛋白序列同一性的百分比。图1中的序列比对显示人ceacm6和人ceacam3、人ceacam5和人ceacam1的蛋白序列在整个细胞外区域中的非常高度的相似性。靶区域(人ceacam6的结构域1)特别类似于其他ceacam，其也反映在表7中。人ceacam6的旁系同源物远比食蟹猴直系同源物更类似于人ceacam6。事实上，一级序列中n端区域中只有2个位置在人和食蟹猴ceacam6中相同，但与其他人旁系同源物中该位置的氨基酸不同(图1中用星号标记)。得出结论：鉴定对人ceacam6的n端结构域1是选择性的、但仍与猴ceacam6交叉反应的高亲和力抗体是高度挑战性的。实施例4：通过噬菌体展示生成抗体为了鉴定人抗ceacam6抗体，基本上如前所述(hoet等人,2005;huang等人,2006)进行用来自dyax的人fab噬菌体文库fab-300的各种选择。如表8中所概述，采用多达4轮噬菌体选择的不同策略，使用在链霉抗生物素蛋白-珠粒上包被的来自人和食蟹猴的生物素化的fc标记的重组ceacam6(tpp-1436和tpp-2443)和在细胞表面上表达大量的内源性靶蛋白的人肿瘤细胞系kpl-4(kurebayashi等人,brjcancer.1999feb;79(5-6):707-17)。此外，在对蛋白目标的每次选择前，如所示包括针对ceacam5(tpp-1438;hc5)和ceacam1(tpp-1437;hc1)(非目标)或重组人igg1-fc(fc)的结合剂的耗竭。例如，在策略a中，在人ceacam1包被的珠粒(hc1)上耗竭之后，在人ceacam6(hc6)上进行第一轮淘选。分开所得的输出，并且一部分用于对人ceacam6的第二和第三轮选择。另一部分用于kpl-4细胞上的第二轮淘选，人ceacam6上的第三轮淘选和klp-4细胞上的最后第四轮淘选。在策略c中，使用小鼠mab9a6-migg1(tpp-1744)进行特异性洗脱步骤。表8：噬菌体选择策略：人hc6=tpp-1790；食蟹猴cynoc6=tpp-2443，hc1=tpp-1438，hc5=tpp-1437，fc=重组人igg1fc(r&dsystems#110-hg-100)。通过如所述(hoet等人,natbiotechnol.2005mar;23(3):344-8)的fab-噬菌体elisa或通过ceacam6表达细胞上的facs-分析筛选从不同轮次选择中富集的噬菌体合并物的与目标和非目标的结合剂。选择具有有利概况的噬菌体合并物用于基因iii-去除，且随后在elisa中进行可溶性fab的elisa-筛选。对所得的sfab-命中的dna进行测序，并且通过kpl-4细胞上的facs-分析表征独特代表物的细胞结合(表9)。在一些策略中，将根据本发明的噬菌体结合剂直接重新克隆至igg中。蛋白-id(作为higg1)作为kpl-4细胞上的sfab的facs-滴定tpp-1667++tpp-1668+tpp-1669+tpp-1670+tpp-1672+tpp-1673+tpp-1674+tpp-1676+tpp-16770tpp-16780tpp-1679+++tpp-1680+tpp-16840tpp-1686++++：在~2.2µg/mlsfab下，>1000个事件++：在~2.2µg/mlsfab下，>100个事件+：在~6.7µg/mlsfab下，>100个事件0：低于阈值表9：独特sfab-命中的facs滴定：通过生物层干涉法使用octetred384仪器(pallfortebiocorp.)分析噬菌体展示选择的纯化的fab片段(参见表9中的列表)与人ceacam1(tpp-1437)、人ceacam5(tpp-1438)和人ceacam6(tpp-1436)的生物素化变体的结合。将生物素化抗原装载至链霉抗生物素蛋白(sa)生物传感器(fortebiopart编号18-5019)上，并且在测定缓冲液(补充有0.1%(w/v)bsa、0.02%(v/v)tween20和0.05%(v/v)叠氮化钠的pbs；fortebiopart编号18-5032)中的基线平衡步骤之后，监测在测定缓冲液中稀释至200nm的最终浓度的fab的结合持续300秒，随后为300秒的解离相。来自表9的相应纯化的fab片段也显示出与人ceacam6的结合，但不显示出与人ceacam5或人ceacam1的结合。为了分析fabs是否与9a6竞争结合人ceacam6，进行竞争实验。此处，将生物素化的人ceacam6(tpp-1436)装载至sa生物传感器上，并将fab的结合反应与用9a6-migg1(tpp-1744)饱和的负载的ceacam6(如实施例1中所概述)获得的fab的结合反应进行比较。如果在9a6存在的情况下的结合反应显著降低或消除，则这强烈地表明测试的fab结合与9a6的表位类似的表位。令人惊讶地，所有测试的fab都能够与9a6竞争结合人ceacam6。将fab序列重新格式化为人igg1格式用于进一步表征。与实施例2中所述的实验程序类似地，通过spr测定重新格式化的抗体对重组人ceacam6(tpp-1436)的亲和力(单价kd)。通过用一阶1:1langmuir结合模型或用biacore评估软件(biacoret200/4000评估软件)包中执行的稳态亲和力分析全局拟合传感图来评估传感图。结果显示于表10中：蛋白-idkd(以nm计)tpp-1667(750)tpp-1668(550)tpp-1669(185)tpp-1670(340)tpp-1672(580)tpp-1673(515)tpp-1674(600)tpp-1676(1980)tpp-1677(580)tpp-1678(300)tpp-167976tpp-1680(870)tpp-1684(480)tpp-1686(310)tpp-2968weak括号中的值：在目前的实验条件下未准确确定，但足以在彼此间进行比较表10：spr分析：单价kd(以nm计)。从表10显而易见，所述抗体显示出相当低的单价亲和力，对于tpp-1679的最低值(最高亲和力)为76nm。在elisa结合实验(与实施例2中给出的方案类似地进行)中关于其与食蟹猴ceacam6的选择性和交叉反应性分析显示出最高单价亲和力的三种igg“-“表示ec50>10nm(在食蟹猴ceacam6的情况下，>100nm)表11：通过结合elisa的选择性/交叉反应性分析：ec50值，以nm计。总之，已经获得了具有相当差的单价亲和力的抗体。这可能是一种权衡，这是因为避免结合其他旁系同源物。然而，选择性概况通常是不足的(参见表11中的tpp-1679和tpp-1669)。从所有测试的抗体来看，tpp-1678是具有与重组食蟹猴ceacam6的非常微不足道的交叉反应性的唯一一个(参见表11)。总之，使用噬菌体展示(没有进一步成熟)没有获得治疗上有用的抗ceacam6抗体。实施例5：噬菌体展示衍生的抗体的抗体成熟为了获得具有所需亲和力、选择性和交叉反应性概况的抗体，将一些噬菌体展示衍生的抗体亲和力成熟。因此，将tpp-1669、tpp-1678和tpp-1679的所有cdr氨基酸位置单独随机化。表达所得的变体，并且通过结合elisa在细胞上清液中评价与多个ceacam家族成员(人ceacam6、食蟹猴ceacam6、人ceacam3和人ceacam5)的结合。对于tpp-1669，同样无法鉴定增强与食蟹猴ceacam6的结合、同时不增强与其他人ceacam家族成员的结合的个别突变。对于tpp-1679，鉴定了增强与人ceacam6的结合、而没有伴随增强与其他人ceacam家族成员的结合的几种个别突变，并且生成了含有所有可能排列的重组文库。将相应的变体表达为人igg2同种型，纯化并与实施例2中所述的实验程序类似地通过spr评价其与多个ceacam家族成员的结合。表12概述了通过该方法获得的所选抗体的特性。人ceacam6(r&dsystems;tpp-1436)食蟹猴ceacam6(app-319;(tpp-2443切割的)人ceacam5　(r&dsystems;tpp-1438)人ceacam3　　　　　(sinobiological;tpp-2755)人ceacam1　　　　　(r&dsystems;tpp-1437)tpp-33999-微弱微弱-tpp-34006微弱微弱--tpp-340116-(94)--tpp-340218-(172)--tpp-340313微弱(144)--tpp-340411(363)(138)--tpp-340514(522)(126)微弱-tpp-3406(15)----tpp-3407(12)--微弱-tpp-3408(27)----括号中的值：在目前实验条件下未准确确定“-“：在目前实验条件下未检测到结合“微弱”：如果分析的最多两种最高的分析物浓度(即100和200nm)导致结合信号在信噪比的三倍和理论最大结合反应(r最大值理论值)的20％之间表12：spr分析：单价kd(以nm计)。表12中获得的结果表明亲和力和选择性增强是完全非常有可能的。然而，它还强调了获得至少在接近于对人ceacam6的单价亲和力的一个数量级内的食蟹猴ceacam6交叉反应性结合剂是挑战性的。对于tpp-1678，鉴定了增强与人ceacam6和食蟹猴ceacam6的结合、而没有更高伴随增强的与其他人ceacam家族成员的结合的几种个别突变，并且生成了含有几种排列的重组文库。将相应的变体表达为人igg2同种型，纯化并与实施例2中所述的实验程序类似地通过spr评价其与多个ceacam家族成员的结合(概述于表13中)。还通过结合elisa(单价结合，生物素化的ceacam蛋白)测定这些抗体的结合特征：使用抗人igg(sigma,i2136)于包被缓冲液(candor)中的1:440稀释液，以将黑色384孔maxisorp板(nunc)在37℃下包被1小时。在用pbs/0.05%tween-20洗涤一次之后，将平板在37℃下用100%smartblock(candor)封闭1小时。三次洗涤之后，在pbs/0.05%tween-20/10%smartblock中将2µg/ml相关抗体添加至平板。将平板在室温下孵育1小时。三次洗涤之后，添加相关生物素化的ceacam蛋白于pbs/0.05%tween-20/10%smartblock中的稀释系列，并且将平板在室温下孵育1小时。三次洗涤之后，添加pbs/0.05%tween-20/10%smartblock中的1µg/ml链霉抗生物素蛋白-过氧化物酶(sigma,s5512)，并且将平板在室温下孵育30分钟。在洗涤三次之后，用amplexred(lifetechnologies)使平板显色，并且在590nm的发射波长下读取荧光。使用graphpadprism6.0软件来使用四参数非线性曲线拟合来计算ec50值。对于通过该方法获得的所选抗体，鉴定具有显著改善的亲和力、选择性和交叉反应性概况的变体，如表13和表14中所概述。人ceacam6(r&dsystems;tpp-1436)食蟹猴ceacam6(app-319;(tpp-2443切割的)人ceacam5(r&dsystems;tpp-1438)人ceacam3(sinobiological;tpp-2755)人ceacam1(r&dsystems;tpp-1437)tpp-37052832---tpp-37072832---tpp-370835-微弱(158)tpp-3709820--(408)括号中的值：在目前实验条件下未准确确定“-“：在目前实验条件下未检测到结合“微弱”：如果分析的最多两种最高的分析物浓度(即100和200nm)导致结合信号在信噪比的三倍和理论最大结合反应(r最大值理论值)的20％之间表13：spr分析：单价kd(以nm计)。tpp-人ceacam6(r&dsystemstpp-1436生物素化的)食蟹猴ceacam6(app-319-生物素化的)人ceacam1(r&dsystemstpp-1437生物素化的)人ceacam3(sinobiologicalinc.tpp-2755生物素化的)人ceacam5(r&dsystemstpp-1438生物素化的)tpp-37050.180.12~3.82x106(不明确的拟合)113.04-tpp-37070.190.11~8.94x105(不明确的拟合)139.18-tpp-37080.020.039.641.04-tpp-37090.040.0736.534.68-tpp-3470(9a6-higg2)0.08----“-“表示直至最高测试浓度(对于人和食蟹猴ceacam6，150ng/ml；对于人ceacam1、人ceacam3、人ceacam5，2000ng/ml)没有可检测的结合表14：通过结合elisa的选择性/交叉反应性分析：ec50值，以nm计。总之，使用tpp-1678前体，有可能获得人cecacam6的很少高亲和力人抗体，其与食蟹猴ceacam6真正交叉反应，并且对ceacam6是选择性的：tpp-3707与人ceacam6的结合比与人ceacam3好约730倍(tpp-3705的620倍)，如通过比较它们相应的ec50值来判断。实施例6：通过小鼠免疫生成抗体为了生成针对ceacam6的小鼠单克隆抗体，基于应用于balb/c小鼠的免疫原的序列进行两种不同的免疫策略(表15中的策略a和b)。在每种策略内，经5轮注射通过足垫或腹膜内应用抗原来免疫小鼠，如表15中所示。策略a聚焦于用食蟹猴ceacam6-结构域1免疫，而策略b基于来自人和食蟹猴的全长细胞外ceacam6的组合作为免疫原。通过足垫的免疫基于5次注射1μg抗原，每周一次。通过腹膜内途径的免疫基于4次ip注射，每两周一次(biweekly)(10μg抗原)，随后通过静脉内注射一次加强。*：i.v.加强表15：免疫时间表。最后一次注射后4天，根据标准方法(例如köhler和milsteinnature.1975aug7;256(5517):495-7)融合小鼠的淋巴结或脾细胞。在使用生物素化抗原和非目标蛋白(off-targetproteins)的elisa中进行所得杂交瘤-克隆的筛选(如表16中所列)。更详细地，将微量滴定板在4℃下用山羊抗小鼠抗体包被过夜。第二天，将平板洗涤并在室温下用5％bsa封闭2小时，随后进行另一次洗涤步骤。将20μl杂交瘤上清液与生物素化的抗原在室温下孵育1小时，并将混合物转移至包被的孔，随后为孵育步骤(在室温下1小时)。洗涤平板之后，在室温下添加抗链霉抗生物素蛋白-hrp缀合物，持续30分钟。最后，洗涤孔，并通过添加50μltmb来发展显色反应并在读板器中记录。目标(所有生物素化的)非目标(所有生物素化的)人ceacam-6(tpp-1436)hceacam1(tpp-1437)食蟹猴ceacam6-fc(tpp-2443)hceacam5(tpp-1438)食蟹猴ceacam6(app-319)fc切割的表16：杂交瘤的elisa-筛选中使用的蛋白列表(目标和非目标)。令人惊讶地，只有策略a导致关于人和食蟹猴ceacam6交叉反应性以及选择性表现出有利概况的克隆。此外，从两种策略获得一些物种特异性克隆。将通过elisa阳性选择的候选物经至少3个克隆轮次亚克隆，并通过蛋白a色谱法从腹水中以较大量产生。还在细胞环境中针对与ceacam6的结合表征来自小鼠免疫的抗体。在用来自杂交瘤的上清液或纯化的migs的facs实验中采用过表达人或食蟹猴ceacam6的hela细胞(参见实施例1)。未转染的hela细胞充当阴性对照。表17概述了来自elisa和facs分析的鉴定候选物的概况：蛋白-id人ceacam6食蟹猴ceacam6tpp-2969没有检测到结合结合tpp-2970没有检测到结合结合tpp-2971结合结合tpp-3100结合结合tpp-3187结合结合tpp-3101结合结合tpp-3186结合结合表17：来自elisa(使用生物素化的tpp-1436、tpp-2443和app-319)和facs-分析(使用转染的hela细胞，参见实施例1：tpp-4639和tpp-4189)的鼠杂交瘤衍生的抗体与人和食蟹猴ceacam6的结合的定性结果的概述。获得的鼠抗体通过spr分析关于其单价亲和力(kd)、其对其他人旁系同源物的选择性及其与食蟹猴ceacam6的交叉反应程度更加密切地表征为纯化的migg。与实施例2中所述的实验程序类似地进行spr。结果概述于表18中：人ceacam6(r&dsystems;tpp-1436)食蟹猴ceacam6(app-319;(tpp-2443切割的)食蟹猴ceacam6结构域1(app-325;tpp-2452切割的)人ceacam5(r&dsystems;tpp-1438)人ceacam3(sinobiological;tpp-2755)人ceacam1(r&dsystems;tpp-1437)tpp-296972(109)51---tpp-2970725647---tpp-2971612530---tpp-310079n.t.52--n.t.tpp-310169n.t.13(300)微弱n.t.tpp-318674n.t.53--n.t.tpp-318768n.t.42--n.t.括号中的值：在目前实验条件下未准确确定“-“：在目前实验条件下未检测到结合“微弱”：如果分析的最多两种最高的分析物浓度(即100和200nm)导致结合信号在信噪比的三倍和理论最大结合反应(r最大值理论值)的20％之间n.t.–未测试表18：spr分析：单价kd(以nm计)。观察到tpp-2969和tpp-2970的未分辨的差异：在初始elisa和facs分析中，它们表现出食蟹猴ceacam6特异性，而在后来的spr实验中，它们也表现出与重组人ceacam6的结合。概述：用食蟹猴ceacam6n端结构域1(app-325)免疫小鼠令人惊讶地产生一些抗体(例如，tpp-3186、tpp-2971、tpp-3187)，其为真正的人-食蟹猴ceacam6交叉反应的，并且同时对于其他人旁系同源物是选择性的。对于治疗性目的，亲和力在可接受的范围内，但是它们的鼠源和相关免疫原性排除了人类中的治疗应用。实施例7：抗体人源化为了生成适合于人类中治疗应用的抗体，将选择的鼠抗体人源化。通过对各种杂交瘤细胞系的抗体cdna测序来测定鼠杂交瘤衍生抗体的选择序列(参见表17)。根据测序结果，tpp-3100和tpp-3186是相同的。tpp-3101产生单一重链，但产生两条轻链序列。tpp-2971和tpp-3187是高度相似的。它们的四个氨基酸不同(参见图2)。通过将根据kabat定义的cdr移植至人种系构架中来人源化抗体tpp-2971和tpp-3187的解密的鼠vh和vl序列。作为例外，部分移植hcdr2。由于根据kabat定义，该cdr非常长(16个氨基酸)，所以仅移植前9个氨基酸。这些氨基酸代表根据chothia定义与hcdr2相同的hcdr2的部分(对于根据kabat和chothia的cdr定义，参见:andrec.r.martin,“proteinsequenceandstructureanalysisofantibodyvariabledomains"，antibodyengineering(springerlabmanuals),编辑:duebel,s.和kontermann,r.,springer-verlag,heidelberg)。基于鼠构架片段fw1、fw2、fw3和fw4与人vh和vl的集合以及j元件种系序列的相似性搜索来选择人种系构架。将鼠cdr移植入最佳匹配种系序列(排除cdr)，其对于vl为igkv1-9*01和igkj2*01(同一性69.6%，fw1；86.7%，fw2；71.9%，fw3；80.0%，fw4)，且对于vh为ighv2-70*01和ighj6*01((同一性：73.3%(tpp-2971)和70.0%(tpp-3187)，fw1；85.7%，fw2；71.9%，fw3；90.9%，fw4))。从vbase2数据集得到相似性搜索中应用的种系序列(retteri,althaushh,münchr,müllerw:vbase2,anintegrativevgenedatabase.nucleicacidsres.2005jan1;33(databaseissue):d671-4)。分配至最相似种系序列的名称取自imgt系统(lefranc,m.-p.,giudicelli,v.,ginestoux,c.,jabado-michaloud,j.,folch,g.,bellahcene,f.,wu,y.,gemrot,e.,brochet,x.,lane,j.,regnier,l.,ehrenmann,f.,lefranc,g.和duroux,p.imgt®,theinternationalimmunogeneticsinformationsystem®.nucl.acidsres,37,d1006-d1012(2009);doi:10.1093/nar/gkn838))。已经生成了源自tpp-2971的人源化序列的两种变体：tpp-3310和tpp-3714。在tpp-3310的vh中，j元件与鼠起始者相比保持不变，而在tpp-3714的vh中，使得j元件是完全人种系样的(参见图3)。在人源化序列中没有发现糖基化位点或未配对的半胱氨酸。此外，生成源自tpp-3187的人源化序列的两种变体：tpp-3820和tpp-3821(参见图4)。与tpp-3714相比，tpp-3820的vh在hfw1中的位置30含有苏氨酸而不是丝氨酸，而在hfw2中的位置46含有甘氨酸而不是丙氨酸，而vl在lcdr3中的位置92和93含有两个天冬酰胺残基而不是两个丝氨酸残基。这四个氨基酸交换反映了tpp-3187和tpp-2971的鼠起始序列之间的差异。tpp-3821的可变结构域vh与tpp-3714相同，而vl与tpr-3714相比在lcdr3中的位置92和93含有两个天冬酰胺残基而不是两个丝氨酸残基。这两个氨基酸交换反映了tpp-3187和tpp-2971的鼠起始序列之间的cdr中的差异。在tpp-3820和tpp-3821的序列中没有发现糖基化位点或未配对的半胱氨酸残基。嵌合和人源化抗体的亲和测定和夹心竞争实验通过spr与实施例2中所述的实验程序类似地进行，并且结果概述于表19和表20中：tpp-3308(tpp-2971的higg2嵌合体)tpp-3322(tpp-3186的higg2嵌合体)tpp-3323(tpp-3187的higg2嵌合体)tpp-3470(9a6的higg2嵌合体)tpp-3308　　　　(tpp-2971的higg2嵌合体)----tpp-3322　　　　(tpp-3186的higg2嵌合体)----tpp-3323　　　　(tpp-3187的higg2嵌合体)----tpp-3470　　　　　(9a6的higg2嵌合体)----如果二抗结合由一抗结合的抗原(+)，则两种抗体都不显示竞争，反之亦然，如果通过注射二抗没有观察到结合(-)，则两种抗体都竞争相似的表位表19：对重组人ceacam6(r&dsystems,tpp-1436)的通过spr的夹心竞争实验。人ceacam6(r&dsystems;tpp-1436)食蟹猴ceacam6(app-319;(tpp-2443切割的)人ceacam5(r&dsystems;tpp-1438)人ceacam3　　　　　　(sinobiological;tpp-2755)人ceacam1　　　　　　　　(r&dsystems;tpp-1437)tpp-33101331---tpp-37141327---tpp-38202754---tpp-38212449---“-“表示在目前实验条件下未检测到结合表20：spr分析：单价kd(以nm计)。通过结合elisa(单价、生物素化的ceacam蛋白)与实施例5中提供的方案类似地进行选择性和交叉反应性分析。获得的结果概述于表21中。tpp-人ceacam6　　(r&dsystemstpp-1436生物素化的)食蟹猴　　　　　ceacam6　　　　　(app-319-生物素化的)人ceacam1　　　　　(r&dsystemstpp-1437生物素化的)人ceacam3　　　　　(sinobiologicalinc.tpp-2755生物素化的)人ceacam5　　　　(r&dsystemstpp-1438生物素化的)tpp-33100.090.07---tpp-37140.090.07---tpp-3470　　　　(9a6的higg2嵌合体)0.08----“-“表示在最高测试浓度(对于人和食蟹猴ceacam6，150ng/ml；对于人ceacam1、人ceacam3、人ceacam5，2000ng/ml)没有检测到结合表21：通过结合elisa的选择性/交叉反应性分析：ec50值，以nm计。表19中的结果表明tpp-2971、tpp-3186和tpp-3187在人ceacam6上与9a6-higg2竞争相同或相似的表位。表20和表21中的结果强调了与人和食蟹猴ceacam6的高亲和力结合，其具有真正的交叉反应性，同时对ceacam6具有选择性并且不与ceacam6旁系同源物结合。总之，人源化是完全成功的，其中抗体表现出比其鼠前体更高的亲和力，实现人类中的治疗应用。实施例8：细胞上的选择性ceacam6结合为了证明抗ceacam6抗体与真实抗原的结合和选择性，通过facs实验测试抗体与不同细胞系的细胞表面上的天然ceacam6的结合。与显示为ceacam6阴性的hela野生型细胞的结合相比，在已经用不同的ceacam-受体(人ceacam1、人ceacam3、人ceacam5、人ceacam6、人ceacam8、人ceacam19和食蟹猴ceacam6-参见实施例1)转染的一组hela细胞上测试ceacam6选择性。针对与人和食蟹猴ceacam6转染的hela细胞的结合测定ec50值。结果显示于表22中。对于facs实验，将hela野生型细胞在rpmi-1640、10%fcs中培养，而ceacam-受体转染的hela细胞另外接受0.5％庆大霉素(储备物10mg/ml,fa.paa)和200μg/ml潮霉素b(储备物50mg/ml，invitrogen)。将细胞用pbs（无ca2+/mg2+）洗涤3次，并用edta解离缓冲液(gibco)从培养板非酶促分离细胞。将细胞在冷facs缓冲液(pbs无ca2+/mg2+和热灭活的3％fcs)中洗涤，并使用countess机器(invitrogen)进行计数。将105个细胞/孔铺板，并在4℃下在平板振荡器上与相应的一抗(5μg/ml)孵育1小时。然后将细胞用facs缓冲液洗涤(400g，5')2次，重新悬浮于含有二抗的100μl(pe-抗小鼠或抗人igg，1:150稀释，dianova#115-115-164，#109-115-098)，并在4℃下在平板振荡器上孵育另外1小时。洗涤2次之后，将细胞重新悬浮于100μlfacs缓冲液中，并在facscantoii机器(becktondickinson)或facsarray(becktondickinson)上进行分析。对于ec50分析，以0.1nm至100nm范围内的渐增浓度使用一抗。通过针对浓度(对数刻度)绘制中值荧光强度信号来测定半最大结合值(ec50)。使用graphpadprism分析软件进行数据的曲线拟合。如从facs中值荧光对数偏移测定的-、+、++、+++的定义：-=无偏移；+=与对照抗体相比的log偏移，中值10-100；++=2log偏移，中值100-1,000；+++=3log偏移，中值1,000-10,000表22：与ceacam-受体转染的hela细胞系组的特异性结合。还通过facs分析测试了抗ceacam6抗体与内源表达ceacam6的不同癌细胞系的结合。根据美国组织培养物保藏中心(atcc)提供的方案培养细胞系。观察到的结合信号是特异性的，因为非结合同种型对照没有导致荧光信号的偏移。半最大结合(ec50)值在低纳摩尔范围内(表23)。*所有细胞系均来自公共组织库诸如美国组织培养物保藏中心等，除了由brigittegückel博士(tübingen大学)馈赠的ks乳腺癌细胞系。表23：抗ceacam6抗体与内源ceacam6阳性肿瘤细胞系的结合(ec50值)。总之，对于鼠tpp-2971、tpp-3100、tpp-3186和tpp-3187抗体以及人tpp-3820、tpp-3821、tpp-3310、tpp-3714和tpp-3707抗体，证明了与人真正细胞表面ceacam6的选择性结合(不与其他人旁系同源物结合)。这些抗体与人ceacam6的结合与人ceacam6表达细胞系上的9a6相当。对于tpp-3310，证明了如9a6-higg2与人肿瘤细胞系上的内源表达的ceacam6类似的结合。本发明的抗体还结合食蟹猴ceacam6，其具有与单数位至亚纳摩尔结合ec50范围内的与人受体相当的亲合力，而直至100nm没有检测到9a6与细胞表面上的食蟹猴ceacam6的结合。该结果表明本发明的抗体与人和食蟹猴ceacam6的真正的交叉反应，而9a6清楚地优先结合人ceacam6。实施例9：热稳定性分析使用差示扫描量热法(dsc)，使用细胞体积为0.137ml的vp-毛细管dsc系统(micocalinc.)研究igg的热稳定性。将所有样品在dpbsph.7.4中稀释至0.5mg/ml的最终浓度，并且使用无蛋白的缓冲液对照作为参考。将样品以120℃/h的扫描速率从20℃扫描至120℃。通过减去缓冲液对照扫描来校正所得的热分析图，并且使用origin7.0数据分析(originlabcorp.)针对蛋白浓度进行均一化。通过将dsc数据拟合至用origin提供的非线性回归程序(“non-2-state:cursorinit”)来获得熔融温度。fab结构域的热稳定性tpp-331088.2℃tpp-371488.5℃*/95.1℃*tpp-340074.7℃tpp-370780.6℃tpp-3470(9a6-higg2)80.2℃*fab非协作地解折叠表24：fab结构域的热稳定性。所有测量的igg都表现出fab结构域内的高热稳定性。tpp-3310和tpp-3714的热稳定性明显高，且远远超过tpp-3470(9a6-higg2)的热稳定性。这是令人惊讶的，因为高稳定性已与具有vh3构架的抗体相关(honegger等人,2009,proteinengdessel.22(3):121-134)。高热稳定性表明tpp-3310和tpp-3174相比于tpp-3470(9a6-higg2)更好的药物适用性(更好的稳定性，更少的聚集倾向，更少的免疫原性风险)。实施例10：对ceacam6和ceacam1之间的相互作用的干扰已经假设ceacam1可能是活化的t细胞上反式的ceacam6的结合配偶体(witzens-harig等人,blood2013may30;121(22):4493-503):已经例如在ceacam1和ceacam5或ceacam6和ceacam8之间描述了ceacam间的反式和顺式同嗜性和异嗜性相互作用。ceacam1展示在活化的t细胞上，ceacam1连接和磷酸化招募含有sh2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶1(shp1)。shp1将zap70去磷酸化，导致tcr信号传导的抑制。由此，ceacam1连接导致活化后10分钟内t细胞活化的早期抑制。此外，报道了ceacam5在抑制针对结肠直肠癌细胞的自然杀伤(nk)细胞反应中的作用(zheng等人,plosone.2011;6(6):e21146)，其可能基于其与nk细胞上表达的抑制性ceacam1的异嗜性结合。因此，在结合elisa中使用重组蛋白测试直接的ceacam6-ceacam1相互作用。在初步实验中确立可以检测ceacam1和ceacam6之间的中等、但特异性的相互作用之后，使用以下方案：将黑色384孔maxisorb板(nunc)用1µg/mlceacam1(r&dsystems,tpp-1437)在包被缓冲液(candor)中在37℃下包被1小时或未包被作为对照。在用pbs/0.05%tween-20洗涤一次之后，将孔在37℃下用100%smartblock(candor)封闭1小时。在单独的平板中，目标抗体于pbs/0.05%tween-20、10%smartblock中的稀释系列与2µg/mlceacam6-fc(tpp-1790)在室温下孵育1小时。将封闭的平板洗涤三次，并添加预先形成的抗体-ceacam6-复合物。将平板在室温下孵育1小时。在三次洗涤之后，以1:10.000添加抗人igghrp(sigmaa1070)，并将平板在室温下孵育1小时。在洗涤三次之后，用amplexred(lifetechnologies)使平板显色，并且在590nm的发射波长下读取荧光。“+”表示竞争“-“表示不竞争表25：竞争人ceacam6-fc(tpp-1790)与被动包被的人ceacam1(tpp-1437)的结合的抗体的竞争elisa。如表25中所示，可能与除tpp-3688(neo201-higg2)以外的所有测试的抗体竞争ceacam6与ceacam1的相互作用。总之，该观察与以下假设一致：a)活化的t细胞上的ceacam1是ceacam6的可能的相互作用配偶体，导致t细胞的抑制，b)ceacam6的n端d1结构域涉及ceacam1和ceacam6之间的相互作用，和c)本发明的抗体能够干扰ceacam6-ceacam1相互作用。实施例11：ceacam6的免疫抑制活性的体外抑制最近在体外(witzens-harig等人,blood2013may30;121(22):4493-503)和在体内(khandelwal等人,posterabstract61,meetingabstractfrom22ndannualinternationalcancerimmunotherapysymposiumoctober6-8,2014,newyorkcity,usa)研究了肿瘤细胞上的ceacam6的免疫抑制功能。显示市售的9a6抗体(genovac/aldevron)能够抑制ceacam6的免疫抑制活性，导致体外t细胞的细胞因子分泌增强和体内抗肿瘤效力。为了研究本发明的抗体对ceacam6的免疫抑制活性的影响，进行模型肿瘤细胞系与模型肿瘤抗原特异性t细胞克隆的共培养实验：通过brackertz等人(brackertz等人,bloodcancerj.2011mar;1(3):e11)中描述的程序生成肿瘤抗原特异性t细胞。简言之，经由cd8特异性磁活化的细胞分选从外周单核细胞中分离存活蛋白特异性cd8+t细胞。用负载有10μghla限制性肽表位存活蛋白95-104(eltlgeflkl)的同种异体hla-a2+树突状细胞重复刺激分离的hla-a2-cd8+t细胞。刺激之后，将增殖性t细胞用hla-a2/存活蛋白95-104多聚体(a*02:01391lmlgeflkl存活蛋白96-104，用apc标记，proimmunelimited,#f391-4a-e)染色，facs分选并通过在96孔板中限制性稀释来克隆。通过在37℃和5%co2下在40ml具有谷氨酰胺(sigma-aldrich)、10%人血清(人ab血清,valleybiomedical,inc,#hp1022)、1%青霉素/链霉素(lifetechnologies)的rpmi-1640培养基中培养2x105个t细胞克隆和饲养细胞来进行t细胞克隆扩增，所述饲养细胞由以下构成：5x107个照射的pbmc(30gy)和1x107个来自不同供体的照射的lcl(通过来自健康抗体的外周血b细胞的ebv转导而生成的这些b类淋巴母细胞细胞系与ebv-转染的猴细胞系(b95/8,attc),如brackertz等人,bloodcancerj.2011mar;1(3):e11和dissertationandreasmoosmann,ludwig-maximilians-universitymunich,germany,2002中所述)(100-150gy)。该扩增在50u/mlil-2(proleukin,novartis,#1003780)、2.5ng/mlil-15(rhil-15-cfr&d#247_il-025/cf)和30ng/ml抗人cd3抗体(okt3ebiosciences16-0037-85)存在的情况下进行14天。将ks人乳腺癌细胞系(获得自brigittegückel博士(tübingen大学，德国))在具有10%fcs(fbssuperior,biochrom)和1%青霉素/链霉素的dmem(sigma-aldrich)中在37℃和5%co2下培养。为了在体外分析抗ceacam6抗体对ceacam6的免疫抑制功能的调节活性，将存活蛋白肽特异性cd8+t细胞克隆与ceacam6+、hla-a2+和存活蛋白+人乳腺癌细胞株ks在一起共培养，并且通过ifn-γelispot或ifn-γelisa测量作为t细胞活性的读出值的ifn-γ分泌。对于共培养，将ks肿瘤细胞使用pbs-edta非酶促分离5分钟，离心，洗涤并计数。在x-vivo-20(lonza)中将细胞浓度调节至1x105个细胞/ml，并将细胞用抗ceacam6抗体或同种型匹配的对照抗体在冰上预处理10分钟。在孵育步骤之后，将10,000个ks靶细胞分别直接一式三份接种至ifn-γ-elispot或u-96-孔elisa平板中。同时，收获存活蛋白肽特异性t细胞，用x-vivo-20洗涤，并以所示细胞数接种在ks靶细胞上。将肿瘤细胞、抗ceacam6抗体和t细胞的共培养物在37℃下孵育20-40小时。根据制造商的说明书显色ifn-γelispot平板(mabtech：人干扰素γ#3420-3pt的elispot测定，抗体mab1-d1k抗-ifgg，mab7-b6-1-生物素，链霉抗生物素蛋白-alp，bcip/nbt加elispot#3650-10的底物)和ifn-γ-elisa(bd人ifn-γelisaset#555142)。用c.t.l.elispot读板器计数elispot平板并用tecaninfinitem200读板器测量elisa平板的光密度。如果阳性对照tpp-3470(9a6-higg2)与同种型匹配的抗体对照相比统计学显著，则认为实验是有效的。在抗ceacam6抗体存在的情况下ks肿瘤细胞与存活蛋白-肽特异性cd8+t细胞的共培养导致与未用抗-ceacam6抗体处理或用同种型匹配的对照抗体处理的样品相比t细胞的ifn-γ产生的统计学显著增加(图5)。总之，食蟹猴交叉反应性抗体tpp-3310、tpp-3707和tpp-3323能够在与tpp-3470(9a6-higg2)相同的程度上减轻ceacam6介导的肿瘤抗原特异性t细胞的免疫抑制，如通过存活蛋白肽特异性cd8+t细胞的ifn-γ分泌或ifn-γ分泌性活化的t细胞的数目所测量。实施例12：用抗ceacam6抗体处理的t细胞分泌的细胞因子/趋化因子概况的分析为了针对改善的细胞毒性和有效的抗肿瘤免疫应答研究抗ceacam6抗体对人t细胞细胞因子/趋化因子概况的影响，进行模型肿瘤细胞系和模型肿瘤抗原特异性t细胞克隆的共培养实验的基于luminex的多重细胞因子分析。生成存活蛋白肽特异性cd8+t细胞克隆并在体外扩增，如实施例11中所述。进行肿瘤细胞培养和elisa共培养，如实施例11中所述。共培养20小时之后，将平板以1400rpm离心10分钟，并收集上清液。根据制造商的说明书使用bioplex100系统(bio-rad)上的milliplex人细胞因子/趋化因子磁珠组-premixed38plex分析物(merckmillipore#hcytmag-60k-px38)进行多重分析。用bio-plexmanager6.0计算标准曲线和浓度。如果阳性对照tpp-3470(9a6-higg2)与同种型匹配的抗体对照相比增加>1.5倍，则认为实验是有效的。与用同种型匹配的对照处理的对照样品相比，在存活蛋白-肽特异性t细胞与ks肿瘤细胞的共培养中通过本发明的抗体阻断ceacam6使ifn-γ、il-2和tnf-α分泌增加>1.5倍(图6)。总之，食蟹猴交叉反应性抗体tpp-3310和tpp-3707能够朝向更高细胞毒性和活化的表型将存活蛋白-肽特异性cd8+t细胞的细胞因子概况在与tpp-3470(9a6-higg2)相同的程度上改变，所述更高细胞毒性和活化的表型的特征在于增加的ifn-γ、il-2和tnf-α分泌，如通过基于luminex的多重分析所测量。实施例13：在过继性t细胞转移ks模型中的抗肿瘤效力已经在过继性人t细胞转移系统中研究了抗ceacam6抗体(9a6;genovac/aldevron)的抗肿瘤效力，其中肿瘤-抗原特异性人t细胞在体外扩增并与抗ceacam6抗体一起共同注射至携带人异种移植肿瘤的裸鼠中(khandelwal等人,posterabstract61,meetingabstractfrom22ndannualinternationalcancerimmunotherapysymposiumoctober6-8,2014,newyorkcity,usa)。为了研究本发明的抗体对抗肿瘤效力的影响，进行以下过继性t细胞转移实验：生成存活蛋白-肽特异性cd8+t细胞克隆并在体外扩增，如实施例11中所述。将6至8周龄的雌性nod-scid小鼠(nod.cb17-prkdcscid/j;charlesriver,france)皮下注射2x106个ks肿瘤细胞(参见实施例11)。在第16天进行小鼠的随机化，并排除肿瘤表面低于40mm2的小鼠(=未取肿瘤)。将小鼠(每组n=8-10个小鼠)在第23天和第27天用5x106个存活蛋白-肽特异性t细胞克隆的i.v.过继性转移进行处理。在第22、24、26和28天i.p.施用200μg抗ceacam6抗体tpp-3740、tpp-3707、tpp-3310或各自同种型匹配的对照抗体。对照组注射pbs而不是t细胞和抗体。用卡尺测量皮下生长的肿瘤，且然后使用公式“长度x宽度”来计算表面。只有这样的实验被认为是有效的，其中媒介物处理的小鼠对照组在整个研究持续期间表现出肿瘤表面和肿瘤体积的稳定和显著的增加。实验的结果可能被难以控制的参数影响：不仅ks细胞系的体内生长被证明是可变的，而且人t细胞在小鼠中的存活以及t细胞浸润到肿瘤中表现出相当大的变化。与用匹配的同种型对照或pbs对照组注射的t细胞相比，存活蛋白-肽特异性t细胞与抗ceacam6抗体组合的过继性转移导致肿瘤负荷降低(图7)。使用tpp-3740(9a6-higg2)观察到类似的效力。总之，在使用存活蛋白-肽特异性cd8+t细胞和ks肿瘤的过继性t细胞转移模型中，食蟹猴交叉反应性抗体tpp-3310和tpp-3707在与tpp-3470(9a6-higg2)相同的程度上表现出抗肿瘤效力。实施例14：ceacam6阳性的肿瘤细胞系和肿瘤组织ceacam6在各种癌症中表达，所述癌症是用ceacam6免疫调节抗体治疗的潜在目标适应症。因此，通过facs分析测试不同来源且代表不同癌症的癌细胞系的ceacam6表达。结果显示于表26中。根据提供者的指示培养从公共组织库诸如美国组织培养物保藏中心(atcc)等获得的癌细胞系。将细胞用pbs（无ca2+/mg2+）洗涤3次，并用edta解离缓冲液(gibco)从培养板非酶促分离细胞。将细胞在冷facs缓冲液(pbs无ca2+/mg2+和热灭活的3％fcs)中洗涤，并使用细胞计数器countess机器(invitrogen)进行计数。将105个细胞/孔铺板，并在4℃下在平板振荡器上与小鼠单克隆抗体9a6(tpp-1744;5µg/ml)或纯化的na/le小鼠igg1同种型对照抗体(bdpharmingen#553447)孵育1小时。然后将细胞用facs缓冲液洗涤(400g，5')2次，重新悬浮于含有pe-标记的抗小鼠二抗(1:150稀释度,dianova#115-115-164)的100μl中，并在4℃下在平板振荡器上孵育另外1小时。洗涤2次之后，将细胞重新悬浮于100μlfacs缓冲液中，并在facscantoii机器(becktondickinson)或facsarray(becktondickinson)上进行分析。观察到的结合信号是特异性的，因为非结合同种型对照没有导致荧光信号的偏移(表26)。细胞系*癌症来源类型ceacam6　　　　　表面表达mcf7乳腺腺癌+mcf7/adrvp(mdr乳腺ca)乳腺腺癌+ks乳腺恶性溢出，乳腺癌患者+++bt-20乳腺腺癌，er阴性-bt-474乳腺导管癌；+++hcc38乳腺原发性导管癌-mda-mb-361乳腺腺癌，源自转移部位：脑+++mda-mb-453乳腺转移性癌，源自转移部位：心包积液-mfm-223乳腺上皮样，导管癌+/-mx-1乳腺浸润性导管癌，er-阴性-sum149乳腺侵袭性导管癌，er-pr-炎性乳腺癌-sum159乳腺er-，pr-间变性乳腺癌-t-47d乳腺导管癌，来自转移部位：胸腔积液+zr-75-1乳腺导管癌，来自转移部位：腹水++hpac胰腺腺癌++++sw1990胰腺腺癌，来自转移部位：脾-patu8902胰腺腺癌+-++aspc-1胰腺腺癌，来自转移部位：腹水+++dan-g胰腺腺癌+miapaca-2胰腺-panc1胰腺导管，上皮样胰腺癌-　　　　　　　　　　　　　-bxpc3胰腺腺癌+++capan-2胰腺腺癌-pc3.gd.neo(paca)前列腺腺癌，来自转移部位：骨-hpafii(paca)胰腺腺癌+++sw1463直肠上皮，dukesc型，结肠直肠腺癌+/-snu-c1结肠腺癌，来自转移部位：腹膜++ht55结肠上皮+++colo201结肠dukesd型，腺癌，来自转移部位：腹水-colo320dm结肠dukesd型，结肠直肠腺癌-caco-2结肠腺癌+-++sw403结肠dukesc型腺癌-hcc2998结肠腺癌++rko结肠-km-12结肠腺癌++cl-34大肠腺癌+colo205结肠dukesd型，腺癌'+/-hct116结肠-sw480结肠dukeb型，结肠直肠腺癌-　　　　　　　　　　-widr结肠腺癌++dld-1结肠dukesc型，腺癌-sw620结肠dukesc型，腺癌，来自转移部位：淋巴结-sw1116结肠腺癌+++t-84结肠来自肺的结肠转移+-++lovo结肠腺癌++hct15结肠dukesc型，腺癌-ht29结肠腺癌++ls174t结肠dukesb型，腺癌+/-ekvx肺腺癌-a549肺+++nci-h1688肺sclc+calu-1肺表皮样癌，k-ras阳性-calu-3肺腺癌+hcc827肺腺癌++lxf-289肺腺癌-nci-h1299肺来自转移部位：淋巴结-nci-h1437肺腺癌,来自转移部位.胸腔积液+++nci-h146(sclc)肺源自转移部位(骨髓)+/-nci-h1581肺大细胞nsclc-nci-h1975肺腺癌-nci-h1993肺腺癌，来自转移部位：淋巴结+++nci-h2228肺腺癌++nci-h226肺鳞状细胞癌，间皮瘤，来自转移部位：胸腔积液-nci-h23肺腺癌-nci-h292肺粘液表皮样肺癌-nci-h322肺支气管肺泡癌-nci-h358肺支气管肺泡癌,来自转移部位肺泡-nci-h441肺乳头状腺癌++nci-h460肺大细胞肺癌，来自转移部位：胸腔积液-nci-h520肺鳞状细胞癌-nci-h522肺腺癌k-ras，突变的p53-nci-h661肺大细胞肺癌，来自转移部位：淋巴结-nci-h69(sclc)肺-nci-h82(sclc)肺来自转移部位：胸腔积液-sw900肺鳞状细胞癌-hcc-2935肺腺癌++++hcc-1395肺原发性导管癌-rpmi-8226骨髓瘤浆细胞癌；多发性骨髓瘤(iggλ型)b淋巴细胞；淋巴母细胞+skmm2骨髓瘤-l-363骨髓瘤浆细胞白血病-jjn-3骨髓瘤浆细胞白血病-kms-12-bm骨髓瘤-kms-12-pe骨髓瘤-lp-1骨髓瘤-molp-2骨髓瘤molp-8骨髓瘤-snu-1胃来自转移部位:腹水+++hela子宫颈腺癌-dms-153(sclc)肺来自转移部位：肝脏-mewo皮肤成纤维细胞，恶性黑色素瘤，来自转移部位:淋巴结-如从facs中值荧光对数偏移测定的-、+、++、+++的定义：-=无偏移；+=与对照抗体相比的log偏移，中值10-100；++=2log偏移，中值100-1,000；+++=3log偏移，中值1,000-10,000；++++=4log偏移；中值>10000*所有细胞系均来自公共组织库诸如美国组织培养物保藏中心等，除了由gückel博士(tübingen);b.gueckel,cancercellinternational2004,4(suppl1):s38)馈赠的ks乳腺癌细胞系。表26：通过facs对ceacam6特异性抗体9a6migg1(tpp-1744)的结合和因此ceacam6表达的人癌细胞系筛选的结果。总之，ceacam6在代表各种癌症(例如结肠直肠癌、非小细胞肺癌(nsclc)、小细胞肺癌(sclc)、胰腺癌、胃癌、乳腺癌和多发性骨髓瘤)的细胞系中表达，所述癌症构成了用ceacam6免疫调节抗体和其他反应调节剂(例如肽、小分子、人造支架结合剂等)治疗的潜在目标适应症。实施例15：与人和食蟹猴ceacam6的单一结构域1的结合为了测试本发明的抗体是否可以结合人和食蟹猴ceacam6的分离的单一结构域1，如实施例1中进行spr实验。如实施例1中所述，与tpp-1794类似，产生食蟹猴ceacam6(tpp-2453)的单一n端结构域1：名称蛋白-id描述seq-id食蟹猴ceacam6-结构域1-histpp-2453结构域1，与his的融合体(在大肠杆菌中表达)seq-idno:180本发明的抗体对人和食蟹猴ceacam6的重组单一结构域1的亲和力(单价kd)通过spr与实施例1中所述的实验程序类似地测定，并显示于表27中。测试抗体同种型人ceacam6(tpp-1794)的重组单一结构域1　kd[nm]食蟹猴ceacam6(tpp-2453)的重组单一结构域1kd[nm]tpp-2971小鼠igg1115.3tpp-3186小鼠igg1158.7tpp-3187小鼠igg1126.9tpp-3308人igg2嵌合体9.55.4tpp-3310人igg23.73.4tpp-3322人igg2嵌合体128.8tpp-3323人igg2嵌合体96.9tpp-3705人igg26.72.7tpp-3707人igg26.42.4tpp-3714人igg23.73.2tpp-3820人igg25.15.2tpp-3821人igg24.54.7tpp-1745人igg13.3-“-“：没有检测到结合表27：spr分析：单价kd(以nm计)。总之，本发明的抗体以相当的亲和力结合ceacam6的人和食蟹猴n端结构域1。实施例16：与fab片段app-1574复合的人ceacam6单一n端结构域1的x射线晶体结构确定与tpp-3310(称为app-1574)相关的fab片段结合的人ceacam6(tpp-1794;seqidno169)的单一n端结构域1的晶体结构。为了便于fab片段的制备，产生tpp-3310作为人igg1变体(称为tpp-5468，参见表28)。tpp-5468的木瓜蛋白酶切割和随后的纯化导致app-1574。该fab片段包含tpp-3310的可变结构域(vh和vl)(参见表28)。蛋白重链轻链tpp-5468seqidno:181seqidno:182app-1574seqidno:183seqidno:184表28：用于晶体结构确定的igg和fab的氨基酸序列。如实施例1中所详述，ceacam6结构域1已经从大肠杆菌中表达并重折叠。已通过用木瓜蛋白酶消化抗体来生成fab片段，随后形成复合物。然后采用蛋白晶体学来生成与app-1574ffab结合的人ceacam6的单一n端结构域1的原子分辨率以限定表位。蛋白产生如实施例1中所述，产生人ceacam6(tpp-1794;seq-id169)的单一n端结构域1作为6xhis融合蛋白构建体。在形成复合物前将蛋白浓缩至6.7mg/ml。已通过用蛋白酶木瓜蛋白酶切割获得了相应的tpp-5468(人igg1)的fab-片段。将1mg抗体与50μl固定化木瓜蛋白酶(thermofisher#20341)在消化缓冲液(20mm磷酸钠ph7.0,10mmedta,20mm半胱氨酸-hcl)混合，并在37℃下在连续搅拌下孵育4小时。通过离心除去固定化的木瓜蛋白酶，并通过穿过mabselectsure(gehealthcare,#11-0034-89ac)来除去所得fc-片段和未切割的igg。将流通物中的fab-片段经由大小排阻色谱在superdex75上在30mmtris缓冲液ph8.5、150mmnacl中进一步纯化并浓缩至7.2mg/ml。对于复合物形成，将纯化的fab-片段和人ceacam6n端结构域1在4℃下以1fab：1.4人ceacam6的n端结构域1（对于1人ceacam6n端结构域1）的比率混合1小时。将所得蛋白复合物通过大小排阻色谱在superdex75上在30mmtris缓冲液ph8.5、150mmnacl中进行分离并在结晶前进一步浓缩至21.2mg/ml。结晶和结构确定将人ceacam6的单一n-端结构域1和fab片段app-1574的复合物浓缩至21.2mg/ml，以20,000g离心10分钟，并筛选用于结晶。通过在20℃下悬浮液滴蒸气扩散来生长晶体用于数据采集。详细地，将0.2μl复合物与0.2μl含有100mm柠檬酸三钠ph4.9、19%(w/v)peg4000和10%(v/v)异丙醇的储液溶液混合。然后将液滴针对80μl相同的储液溶液进行平衡。在数据收集之前，将晶体在液氮中快速冷却。以光束线14-1在bessyii同步放射源(helmholtzzentrumberlin)收集衍射数据并使用xds处理(kabsch,w.xds.actacryst.d66,125-132(2010)。将人ceacam6单一n端结构域1-fab片段app-1574复合物的数据以空间群p1处理至2.7å，其中晶胞大小为a=64.7å，b=65.2å，c=78.6å，α=66.1°，β=87.2°和γ=88.5°。通过分子置换使用phaser(mccoyaj等人,japplcryst(2007).40,658-674)以人ceacam6单一n端结构域1和fab的内部结构作为搜索模型解析复合物的结构。最终模型在coot建构(emsley,p.等人,actacrystd66,486-501(2010))并使用ccp4改进(winn,m.d.等人acta.cryst.d67,235-242(2011))。表位被定义为人ceacam6单一n端结构域1的残基，其含有与fab片段app-1574中的任何原子相距5å内的原子，其通过ccp4程序包中的ncont鉴定(winn,m.d.等人acta.cryst.d67,235-242(2011))并列于表29中)。在不对称单位(晶体的最小独特单位)中存在两个拷贝的人ceacam6单一n-端结构域1-fab片段app-1574复合物。仅两个拷贝中共有的那些抗体-接触残基才被列为表位残基。表位人ceacam6单n端结构域1-fab片段app-1574复合物的晶体结构用于鉴定ceacam6上fab片段app-1574的表位。通过fab片段app-1574的人ceacam6单一n端结构域1上的相互作用表面由几个连续和不连续(即非连续)序列形成；即残基pro59、gln60、asn61、arg62、ile63、gly64、val83、ile84、gly85、thr86、gln88、thr90、pro91、ile125、ser127、asp128和leu129(根据seq-id:179；tpp-4639编号)，如表29中所详述。在非常接近的直接接触中的是具有至少一个距抗体3.6å或更少的原子的残基。这些残基是：gln60、asn61、arg62、ile63、val83、ile84、gly85、thr90、ser127、asp128和leu129(根据seq-id:179；tpp-4639编号)。这些残基形成由fab片段app-1574识别的示例性三维构象表位(图9和10)。表29：人ceacam6的单一n端结构域1和fabapp-1574之间的相互作用。ceacam6n端结构域1残基如seqidno169中编号。抗体残基基于其线性氨基酸序列(seqidno:183和seqidno:184)编号，并且标记相应的链(“h”表示重链，“l”表示轻链)。人ceacam6单一n端结构域1残基在此显示具有至少一个原子与fab片段app-1574中的任何原子相距5å，以解释潜在的水介导的相互作用。当小心地分析表位时，人ceacam6的异亮氨酸-63(根据seq-idno:179)是表位的中心部分变得显而易见。异亮氨酸侧链具有与app-1574的良好形状互补性。建模表明，在食蟹猴ceacam6中该位置的亮氨酸可以在空间上被容纳，并且不会破坏相互作用。这解释了对食蟹猴ceacam6活性的保留的结合活性，并且是人-食蟹猴交叉反应性的基础。相比之下，在该位置的苯丙氨酸(如人ceacam1、人ceacam3和人ceacam5中)不能在空间上被容纳，并且将导致结合活性的损失。这是ceacam6选择性的基础。由此，异亮氨酸-63(根据seq-idno:179)的识别代表目标ceacam之间最重要的“选择性调谐剂”。人ceacam6的app-1574识别模式最佳地利用目标和非目标之间的关键残基差异。与n端结构域1复合的tpp-1679的fab片段(其选择性概况不足，参见实施例4)的结构的前期分析也将异亮氨酸-63(根据seq-idno:179)鉴定为潜在的选择性开关(数据未显示)。然而，由于tpp-1679的分子识别机制是不同的，由此，亮氨酸-63(根据seq-idno:179)位于结合位点外周，所以其难以开发。总之，除了形成表位的其他残基(表29)之外也最佳地利用与ceacam6的选择性和交叉反应性确定残基异亮氨酸-63(根据seq-ido:179)的结合并且还允许在该位置容纳亮氨酸而不是苯丙氨酸的结合剂，将是ceacam6选择性的，但同时是人-食蟹猴ceacam6交叉反应性的。诱变为了证实在结合研究中的结构分析的发现和预测，生成以下人ceacam6的n端结构域1的突变体：表30：突变结合研究中使用的蛋白的氨基酸序列。蛋白在大肠杆菌中表达、重折叠和纯化，如实施例1中所述。通过elisa方法测定与结构域1野生型蛋白和两种单一突变的比较结合活性。将pbs中的1.5ug/ml蛋白溶液过夜包被至384nuncmaxisorp平板(sigma,p6491)。将平板用pbs/t洗涤并用smartblock(candorbiosciencegmbh,113125)封闭。随后，将tpp-3310、tpp-1679和同种型对照抗体的稀释系列应用至孔。用pbs/t洗涤之后，用抗人iggfcpod(sigma,a0170)和10µmamplexred溶液(thermo,a12222)检测结合的抗体。经由荧光检测阳性结合信号(激发535nm/发射590nm)。表32显示tpp-3310与结构域1野生型蛋白和异亮氨酸63(如seq-idno:179中)至亮氨酸(如食蟹猴中)的突变的结合活性。氨基酸位置63(如seq-idno:179中)至苯丙氨酸(如人ceacam1、人ceacam3和人ceacam5中)的突变导致结合能力的完全丧失。作为用于证明ceacam6n端结构域1蛋白的有效重折叠的对照，采用tpp-1679(参见实施例4)，对于其观察到在类似程度上与表31中测试的所有抗原的结合。抗体人ceacam6-结构域1-his野生型tpp-1794;seq-idno:169人ceacam6-结构域1-hisi30l(i63l，根据seq-idno:179)tpp-8697;seq-idno:185人ceacam6-结构域1-hisi30f(i63f，根据seq-idno:179)tpp-8698;seq-idno:186tpp-3310++-tpp-1679+++同种型对照---“+”表示检测到结合；“-“表示没有检测到结合表31：对ceacam6n端结构域1突变体的结合活性。总之，在人ceacam6n端结构域1的情况下，真正的人-食蟹猴ceacam6交叉反应性抗体tpp-3310(其同时关于其他人旁系同源物是选择性的)能够耐受i63l取代(根据seq-id:179)(对应于食蟹猴ceacam6残基)，但不能耐受i63f取代(根据seq-id:179)(人旁系同源物ceacam1、ceacam3和ceacam5中的相应残基)，其与获得自x-射线晶体学的结果一致且证实我们的预测。实施例17：在ceacam6抗体存在的情况下的t细胞介导的细胞毒性的分析在用源自不同来源的ceacam6阳性肿瘤细胞和t细胞的共培养物的细胞毒性实验中研究了抗ceacam6抗体对t细胞介导的细胞毒性的影响。这些t细胞是来自胰腺癌的cd8+存活蛋白t细胞或源自患者的t细胞。对于这些肿瘤细胞杀伤实验，使用基于阻抗的细胞毒性测定(xcelligence)系统。生成存活蛋白-肽特异性cd8+t细胞克隆并在体外扩增，如实施例11中所述。从来自外科手术的肿瘤组织的新鲜原代培养物中分离胰腺癌肿瘤浸润性淋巴细胞细胞系(tils)。简言之，将新鲜的原始组织材料切成小片，并在小皿中在含有2％人血清白蛋白、2.5μg/ml两性霉素、20μg/ml庆大霉素、1％青霉素/链霉素与6000iu/il-2的x-vivo-15培养基(lonza)中培养10-18天。其后，从上清液收获细胞，冷冻或直接用于“快速扩增方案”(rep)。对于til的快速扩增，将冷冻的til轻轻融化并在完全淋巴细胞培养基clmrpmi-1640(lifetechnologies#21875034)、10%人ab血清(milananalytica#000083)、1%青霉素/链霉素(lifetechnologies#15140122)、1%mlhepes(lifetechnolgies#15630056)、0.01%β-巯基乙醇[储备液50mm](lifetechnologies#31350010))与6000iu/mlil-2中以0.6*106个细胞/ml培养1天。收获til，并在g-rex-100flasks(wilsonwolf#80500s)中在400mlrep培养基(50%clm与50%aim-v无血清培养基(gibco#12055091)混合，其含有3000iu/mlil-2和30ng/mlokt-3抗体(ebioscience#16-0037-85))中与来自3个不同供体的60gy照射的饲养pbmc以1:100比率一起扩增。将细胞培养和分裂，如jin等人,jimmunother.2012apr;35(3):283-92中所述。在14天之后，收获细胞并以等分试样冷冻。在共培养细胞毒性测定前，将til的单独的等分试样轻轻解冻，并与0.6*106个细胞/ml在含有6000iu/mlil-2的clm中培养2天，且在不含il-2的clm中培养1天。根据标准方案和提供者的说明书培养肿瘤细胞在基于阻抗的细胞毒性测定(xcelligence)系统中分析t细胞介导的细胞毒性。在这种无标记的测定系统中，经约100-150小时(实时)的长时间段直接和连续地测量细胞毒性。使粘附的肿瘤细胞附着至96孔e板(e-plateview96pet;aceabiosciences#id:h000568)的底部的微电极，其改变这些电极的电阻抗。这作为无量纲的“细胞指数”的增加来进行监测。在肿瘤细胞粘附(~24小时)之后，将抗体和t细胞添加至孔中，如果t细胞发挥细胞毒活性，则其导致肿瘤细胞裂解并从电极脱离。该脱离改变孔的阻抗，并且被测量为“细胞指数”或“均一化细胞指数”的减小，所述“均一化细胞指数”是针对t细胞添加的时间点均一化的“细胞指数”。单独的t细胞不影响电极的电阻抗，因此仅测量肿瘤细胞的细胞裂解。(peper等人,jimmunolmethods.2014mar;405:192-8)。在第一个实验中，我们确定在该测定系统中观察到的肿瘤细胞杀伤是t细胞剂量依赖性的并且对于不同的肿瘤细胞：t细胞比率和不同的t细胞来源(存活蛋白-肽特异性cd8+t细胞，来自胰腺癌患者的til)起作用。然后我们研究抗ceacam6抗体对存活蛋白t细胞的细胞裂解效力的影响。因此，将ceacam6阳性乳腺癌ks或ceacam6转染的结肠癌hct-116(hct116-hc6)添加至96孔板持续24小时，然后以不同的细胞比率与抗ceacam6mabs一起添加存活蛋白-肽特异性t细胞。追踪共培养时间段~100小时。在这些实验中，我们观察到在两种细胞系上在~21%的抗ceacam6抗体tpp-3310和tpp-3470存在的情况下的改善的t细胞依赖性细胞毒性。在图11a和b)中对于一个细胞比率示例性显示出结果。值得注意的是，单独的存活蛋白-肽特异性cd8+t细胞已经显示45-62％的高细胞毒性影响，这最可能是由于培养的t细胞的预活化，因此被认为是背景细胞裂解。总之，在先前的elisa测定中观察到的ifn-γ分泌的增加在共培养的约24小时内转化为细胞毒性作用。我们得出结论，用抗ceacam6抗体治疗ceacam6阳性肿瘤细胞导致改善的存活蛋白-肽特异性cd8+t细胞介导的两种肿瘤细胞系的杀伤。在随后的实验中，我们测试了ceacam6抗体对胰腺癌的患者来源的til细胞的细胞裂解活性的影响。因此，将ceacam6阳性肺癌细胞系hcc2935添加至96孔板中并培养24小时。然后，在ceacam6抗体(30μg/ml)和双特异性抗体抗cd3x抗epcamigg(0.25ng/ml)存在的情况下以不同比率添加til(marmé等人,intjcancer.2002sep10;101(2):183-9;salnikov等人,jcellmolmed.2009sep;13(9b):4023-33)，以允许hla非依赖性的t细胞介导的肿瘤细胞杀伤。在抗ceacam6抗体tpp-3310和tpp-3470存在的情况下，我们观察到在同种型匹配的对照抗体存在的情况下没有观察到的阻抗的完全下降。阻抗的下降被解释为目标细胞系hcc2935的完全细胞裂解性杀伤。在额外实验中，可以证明ceacam6抗体tpp-3310的作用是剂量依赖性的，并且测定0.62-0.21µg/ml的ic50值。图12示例性地显示til-12的结果。总之，这些实验显示，本发明的ceacam6抗体具有有效阻断免疫抑制受体ceacam6并且不仅改善模型t细胞的细胞毒性效力、而且改善针对ceacam6阳性肿瘤细胞的患者来源的肿瘤浸润性淋巴细胞的细胞毒性效力的潜力。序列表表32：对于蛋白(prt)和核酸(dna)的seqidno与tpp-id和相关的序列特征(抗体的重链和轻链、可变区、互补决定区(cdr))的相互关系。序列表<110>bayerpharmaag<120>抗ceacam6抗体及其用途<130>bhc141064<160>186<170>patentin版本3.5<210>1<211>450<212>prt<213>人工序列<220><223>tpp-1173,h16c3-higg1,重链<400>1glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyrthrphethrasptyr202530alamethistrpvalargglnalaproglyglnargleuglutrpmet354045glyleuileserthrtyrserglyaspthrlystyrasnglnasnphe505560glnglyargvalthrmetthrvalasplysseralaserthralatyr65707580metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys859095alaargglyasptyrserglyserargtyrtrpphealatyrtrpgly100105110glnglythrleuvalthrvalserseralaserthrlysglyproser115120125valpheproleualaproserserlysserthrserglyglythrala130135140alaleuglycysleuvallysasptyrpheprogluprovalthrval145150155160sertrpasnserglyalaleuthrserglyvalhisthrpheproala165170175valleuglnserserglyleutyrserleuserservalvalthrval180185190proserserserleuglythrglnthrtyrilecysasnvalasnhis195200205lysproserasnthrlysvalasplyslysvalgluprolyssercys210215220asplysthrhisthrcysproprocysproalaprogluleuleugly225230235240glyproservalpheleupheproprolysprolysaspthrleumet245250255ileserargthrprogluvalthrcysvalvalvalaspvalserhis260265270gluaspprogluvallyspheasntrptyrvalaspglyvalgluval275280285hisasnalalysthrlysproargglugluglntyrasnserthrtyr290295300argvalvalservalleuthrvalleuhisglnasptrpleuasngly305310315320lysglutyrlyscyslysvalserasnlysalaleuproalaproile325330335glulysthrileserlysalalysglyglnproarggluproglnval340345350tyrthrleuproproserargaspgluleuthrlysasnglnvalser355360365leuthrcysleuvallysglyphetyrproseraspilealavalglu370375380trpgluserasnglyglnprogluasnasntyrlysthrthrpropro385390395400valleuaspseraspglyserphepheleutyrserlysleuthrval405410415asplysserargtrpglnglnglyasnvalphesercysservalmet420425430hisglualaleuhisasnhistyrthrglnlysserleuserleuser435440445progly450<210>2<211>214<212>prt<213>人工序列<220><223>tpp-1173,h16c3-higg1,轻链<400>2aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcysglnalasergluasniletyrglyala202530leuasntrptyrglnarglysproglylysserprolysleuleuile354045tyrglyalaserasnleualathrglymetproserargphesergly505560serglyserglythrasptyrthrphethrileserserleuglnpro65707580gluaspilealathrtyrtyrcysglnglnvalleuserserprotyr859095thrpheglyglyglythrlysleugluilelysargthrvalalaala100105110proservalpheilepheproproseraspgluglnleulyssergly115120125thralaservalvalcysleuleuasnasnphetyrproarggluala130135140lysvalglntrplysvalaspasnalaleuglnserglyasnsergln145150155160gluservalthrgluglnaspserlysaspserthrtyrserleuser165170175serthrleuthrleuserlysalaasptyrglulyshislysvaltyr180185190alacysgluvalthrhisglnglyleuserserprovalthrlysser195200205pheasnargglyglucys210<210>3<211>118<212>prt<213>人工序列<220><223>tpp-2971,792.15h12c9,vh<400>3glnvalthrleulysgluserglyproglyileleuglnprosergln151015thrleuserleuthrcysserpheserglypheserleuserthrtyr202530glyileglyvalglytrpileargglnproserglylysaspleuglu354045trpleualahisiletrptrpasnaspasnlystyrtyrasnthrala505560leulysserargleuthrileserlysaspthrserasnasnglnval65707580pheleulysilealaservalaspthralaaspthralathrtyrtyr859095cysalaargileserleuprotyrpheasptyrtrpglyglnglythr100105110thrleuthrvalserser115<210>4<211>7<212>prt<213>人工序列<220><223>tpp-2971,792.15h12c9,hcdr1<400>4thrtyrglyileglyvalgly15<210>5<211>16<212>prt<213>人工序列<220><223>tpp-2971,792.15h12c9,hcdr2<400>5hisiletrptrpasnaspasnlystyrtyrasnthralaleulysser151015<210>6<211>8<212>prt<213>人工序列<220><223>tpp-2971,792.15h12c9,hcdr3<400>6ileserleuprotyrpheasptyr15<210>7<211>107<212>prt<213>人工序列<220><223>tpp-2971,792.15h12c9,vl<400>7aspilevalmetthrglnserglnlysphemetserthrservalgly151015aspargvalserilethrcyslysalaserglnasnvalglythrala202530valalatrptyrglnglnlysproglyglnserprolysleuleuile354045tyrseralaserasnargtyrthrglyvalproaspargphethrgly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserasnmetglnser65707580gluaspleualaasptyrphecysglnglntyrsersert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