本公开涉及取代的酚化合物、受保护的取代的酚化合物、以及制备取代的酚化合物和受保护的取代的酚化合物的方法。
背景技术：
酚是具有直接键合到芳族烃基团的羟基基团的化合物类型。已知各种各样的作为含有酚基的化合物的酚醛。一些酚醛化合物是由植物自然生产的，而另一些是为各种化学用途而合成设计的。
一类酚醛是2-(2-羟苯基)苯并三唑或苯并三唑酚。苯并三唑酚是一类重要的紫外线吸收剂，并且在一些情况下也可在可见光范围内吸收。这些化合物通常用作材料中的添加剂，并且甚至可通过苯并三唑酚结构上的可聚合取代基结合到聚合物结构中。美国专利号5,922,882(mori等人)中描述了多种双苯并三唑基酚化合物。
除了苯并三唑酚本身的用途之外，苯并三唑酚也可用作合成子以形成也是有用的苯并三唑酚盐。例如在ep专利公开号351,732中，使用各种苯并三唑酚盐作为在聚酯聚合物组合物中提供高结晶速率的基本成分。
仍然需要取代的苯并三唑酚用于多种用途并作为苯并三唑酚盐的合成子。
技术实现要素：
本文公开了苯并三唑酚化合物、受保护的苯并三唑酚化合物、以及用于制备苯并三唑酚化合物和受保护的苯并三唑酚化合物的方法。
在本文所公开的实施方案中是包含具有式i结构的取代或未取代的苯并三唑酚的组合物：
其中如果r1包括氢原子；则r3包括包含1-20个碳原子的烷氧基或芳氧基基团；并且每个r2、r4、r5、r6、r7和r8独立地包括氢原子、烷基基团、烯基基团、芳基基团、或卤素原子；或者其中如果r1包括-o-r9、-n-r9r10、-b(or18)(or19)基团或-sir203基团，其中r9包括氢原子、烷基基团、烯基基团、芳基基团、或包含一个或多个氧、氮、硫或磷原子的含杂原子基团，并且r10包括氢原子、烷基基团、烯基基团、芳基基团、或包含一个或多个氧、氮、硫或磷原子的含杂原子基团，或者r9和r10与连接的原子一起形成杂环环状结构，则每个r18和r19独立地为氢原子、烷基基团、芳基基团、或者r18和r19与连接的原子一起形成杂环换结构，每个r20基团为烷基基团；并且每个r2、r3、r4、r5、r6、r7和r8独立地包括氢原子、烷基基团、烯基基团、芳基基团、或卤素原子。
在一些实施方案中，所述组合物包含式ii的结构：
其中x包括-o-、-nr10-、-s(o)-、-s(o)2-或-s-连接基团，其中r10包括氢原子、烷基基团、或芳基基团，每个r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r11、r12、r13、r14、r15、r16和r17独立地包括氢原子、烷基基团、烯基基团、芳基基团或卤素原子。
本发明还公开了具有式iii或式iv的通式结构的受保护的取代或未取代的苯并三唑酚：
其中，所述基团p为保护基团，所述保护基团包括烷基、取代的烷基或甲硅烷基基团；
并且其中，如果r1包括氢原子；则r3包括包含1-20个碳原子的烷氧基或芳氧基基团；并且每个r2、r4、r5、r6、r7和r8独立地包括氢原子、烷基基团、烯基基团、芳基基团或卤素原子；或者
其中如果r1包括-o-r9、-n-r9r10、-b(or18)(or19)基团、或-sir203基团，其中r9包括氢原子、烷基基团、烯基基团、芳基基团、或包含一个或多个氧、氮、硫或磷原子的含杂原子基团，并且r10包括氢原子、烷基基团、烯基基团、芳基基团、或包含一个或多个氧、氮、硫或磷原子的含杂原子基团，或者r9和r10与连接的原子一起形成杂环环状结构，则每个r18和r19独立地为氢原子、烷基基团、芳基基团、或者r18和r19与连接的原子一起形成杂环环状结构，每个r20基团为烷基基团；并且每个r2、r3、r4、r5、r6、r7和r8独立地包括氢原子、烷基基团、烯基基团、芳基基团或卤素原子；或者
其中基团p为保护基团，所述保护基团包括烷基、取代的烷基、或甲硅烷基；并且其中x包括-o-、-nr10-、-s(o)-、-s(o)2-或-s-连接基团，其中r10包括氢原子、烷基基团、或芳基基团，每个r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r11、r12、r13、r14、r15、r16和r17独立地包括氢原子、烷基基团、烯基基团、芳基基团或卤素原子。
本文还公开了制备取代的苯并三唑酚的方法，所述方法包括提供式iii的受保护酚化合物：
其中所述基团p为保护基团，所述保护基团包括烷基、取代的烷基、或甲硅烷基基团；r1包括选自卤素原子、三氟甲磺酸根基团、甲苯磺酸根基团、或磺酸根基团中的离去基团；并且每个r2、r3、r4、r5、r6、r7和r8独立地包括氢原子、烷基基团、烯基基团、芳基基团、或卤素原子；提供具有通式r21-z-x-h的化合物，其中r21包括氢原子、烷基基团、烯基基团、芳基基团、或卤素原子；z包括烷基或芳基基团、或单键；x包括-o-、-nr10-、-s(o)-、-s(o)2-或-s-连接基团，其中r10包括氢原子、烷基基团、或芳基基团；提供基于钯的催化剂，所述催化剂包括至少一种钯-膦络合物；提供至少一种碱；提供至少一种溶剂；将式iii的受保护酚化合物、具有通式r21-z-x-h的化合物、基于钯的催化剂、至少一种碱、和至少一种溶剂混合以形成反应混合物；并且将所述反应混合物加热到至少100℃的温度以实现偶联反应。
具体实施方式
一类可用的酚醛是2-(2-羟苯基)苯并三唑或苯并三唑酚。苯并三唑酚是一类重要的紫外线吸收剂，并且在一些情况下也可在可见光范围内吸收。这些化合物经常用作材料特别是聚合物材料中的添加剂，并且可用作合成子来制备苯并三唑酚盐，该苯并三唑酚盐也可用作材料特别是聚合物材料中的添加剂。
本文公开了取代的苯并三唑酚，其具有一系列特性并且可用于制备苯并三唑酚盐。另外，本发明也公开了受保护的取代的苯并三唑酚，其中酚的-oh基团受保护，也就是说其为其中p为保护基团的op基团。本发明还公开了使用偶联反应制备取代的苯并三唑酚的方法。
术语“一个”、“一种”和“该”可互换地使用，“至少一个(种)”是指一个(种)或多个(种)所述要素。
术语“烷基”是指为烷烃的基团的一价基团，该烷烃为饱和烃。烷基可为直链的、支链的、环状的或它们的组合，并且通常具有1至20个碳原子。在一些实施方案中，烷基基团包含1至18个碳原子、1至12个碳原子、1至10个碳原子、1至8个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子。烷基的示例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正已基、环己基、正庚基、正辛基和乙基己基。
术语“烯基”是指为烯烃基的一价基团，该烯烃是具有至少一个碳-碳双键的烃。烯基可以为直链的、支链的、环状的或它们的组合，并且通常包含2至20个碳原子。在一些实施方案中，烯基包含2至18个碳原子、2至12个碳原子、2至10个碳原子、4至10个碳原子、4至8个碳原子、2至8个碳原子、2至6个碳原子、或2至4个碳原子。示例性的烯基包括乙烯基、正丙烯基和正丁烯基。
术语“杂原子取代的”是指含有杂原子的烷基、芳基、或其它基团。这些杂原子可以为侧基原子，例如卤素或诸如氮、氧、硼或硫的悬链原子。
如本文所用，术语“卤素”或“卤素原子”是指氟、氯、溴或碘。
术语“烷氧基”指由具有通式结构-o-r的基团，其中r为烷基。术语“芳氧基”是指具有通式结构-o-r的基团，其中r是芳基。在一些情况下，术语烷氧基一般用于描述烷氧基和芳氧基两者。
术语“芳基”是指芳族碳环基团，该基团包含1至5个可连接或稠合的环。芳基可以被烷基或杂烷基取代。芳基的示例包括苯基、萘基和蒽基。
术语“室温”和“环境温度”可互用，指20℃至25℃范围内的温度。
如本文所用，术语“保护基团”是指通式-op的p部分，其中o是氧原子。保护基团是反应性基团，其可通过本领域所熟知的多种技术用氢原子置换以形成羟基基团-oh。下文和实施例部分中描述了保护基团的示例。
除非另外指明，否则说明书和权利要求书中所使用的所有表达特征尺寸、量和物理特性的数字在所有情况下均应理解为由术语“约”修饰。因此，除非有相反的指示，所给出的数字都是近似值，可以取决于期望的性质利用本文所公开的教导内容而变化。
本公开的取代的苯并三唑酚具有下式i中所示的通式结构：
在式i中，r1和r3中的至少一个包含取代基，即不同于氢原子的基团。在一些实施方案中，r1和r3两者均包含取代基。在一些实施方案中，r1未取代，即r1包括氢原子，在许多其它实施方案中，r1为取代基或另一连接的苯并三唑酚基团，如将在下文更详细地描述的。
在其中r1未取代(即，为氢原子)的实施方案中，r3包括包含1-20个碳原子的烷氧基或芳氧基基团，并且每个r2、r4、r5、r6、r7和r8独立地包括氢原子、烷基基团、烯基基团、芳基基团或卤素原子。在一个实施方案中，r1包括氢原子，r3包括包含4个碳原子的烷氧基基团，并且每个r2、r4、r5、r6、r7和r8独立地包括氢原子。
在多种实施方案中，r1包括取代基。在这些实施方案中，r1包括卤素原子、或者包括-o-r9、-n-r9r10、-b(or18)(or19)、或-sir203的基团。在这些实施方案中，r9包括氢原子、烷基基团、烯基基团、芳基基团、或包含一个或多个氧、氮、硫或磷原子的含杂原子基团，并且r10包括氢原子、烷基基团、烯基基团、芳基基团、或包含一个或多个氧、氮、硫或磷原子的含杂原子基团，或者r9和r10与连接的原子一起形成杂环环状结构，每个r18和r19独立地为氢原子、烷基基团、芳基基团，或者r18和r19与连接的原子一起形成杂环环状结构，每个r20基团为烷基基团，并且每个r2、r3、r4、r5、r6、r7和r8独立地包括氢原子、烷基基团、烯基基团、芳基基团或卤素原子。下面将更详细地描述这些实施方案中的每一个。
在一些实施方案中，r1包括相对小的取代基，其相对于苯并三唑酚基分子具有较小的分子量和/或空间尺寸。在其它实施方案中，r1基团为取代基，其在尺寸和/或空间尺寸上与苯并三唑酚基分子相当，并且实际上，另一苯并三唑酚由基于氧、基于氮、或基于硫的连接基团连接到苯并三唑酚基分子。将首先示出其中r1包括相对小取代基的第一类型的示例。
在一些实施方案中，r1包括卤素原子。合适的卤素原子包括氟、溴、氯和碘。溴(br)和氯(cl)是特别合适的。
在一些实施方案中，其中r1包括-o-r9基团，其中r9包括具有1-20个碳原子的烷基基团、或芳基基团。在这些实施方案中的许多实施方案中，r3也是取代基，通常r3为具有1-20个碳原子的烷基。
在一些实施方案中，r9包括具有1-6个碳原子的烷基，在一个具体的实施方案中，r9包括具有4个碳原子的烷基，并且r3为具有8个碳原子的烷基，通常为异辛基。
在其它实施方案中，r9包括芳基，所述芳基包括取代的苯基。在一些具体的实施方案中，r9包括3-甲基苯基或4-甲基苯基，并且r3为具有8个碳原子的烷基，通常为异辛基。
在另一组实施方案中，r1包括-n-r9r10基团。在这些实施方案中的一些中，r9包括氢原子、具有1-20个碳原子的烷基基团、或者芳基基团。在这些实施方案中，r10独立地包括氢原子或具有1-6个碳原子的烷基基团。在这些实施方案中的许多实施方案中，r3也是取代基，通常r3为具有1-20个碳原子的烷基。
在一个实施方案中，r9和r10两者均包括氢原子。在其它实施方案中，r9包括具有1-6个碳原子的烷基基团，或者芳基基团，所述芳基基团包括4-烷基取代的苯基基团，其中所述烷基取代的基团具有1-6个碳原子，并且r10包括氢原子。
在一个具体的实施方案中，r9包括具有1个碳原子的烷基基团(甲基基团)，r10包括氢原子，并且r3为具有8个碳原子的烷基基团，通常为异辛基基团。在一个具体的实施方案中，r9包括具有6个碳原子的烷基，r10包括氢原子，并且r3为具有8个碳原子的烷基，通常为异辛基。在另一个具体的实施方案中，r9包括4-烷基取代的苯基基团，其中烷基取代的基团具有6个碳原子(即，所述基团包括4-己基苯基基团)，r10包括氢原子，并且r3为具有8个碳原子的烷基基团，通常为异辛基基团。
在另一个具体的实施方案中，r1包括-b(oh)2基团，在其它实施方案中，r1包括-b(-o-c(me)2-c(me)2-o-)，并且r3为具有8个碳原子的烷基基团，通常为异辛基基团。
在另一个具体的实施方案中，r1包括–sir203基团，其中r20包括具有1-6个碳原子的烷基基团，在一些实施方案中，r20包含3个碳原子，通常r20包括异丙基基团。
如上所述，在其它实施方案中，r1基团为取代基，其在尺寸和/或空间尺寸上与苯并三唑酚基分子相当，并且实际上，另一苯并三唑酚由基于氧、基于氮、或基于硫的连接基团连接到苯并三唑酚基分子。该第二类型化合物的示例由下式ii描述：
其中r1基团为-x-r9基团，并且x为包括-o-、-nr10-、-s(o)-或-s-的连接基团，其中s(o)为亚磺酰基基团s＝o，并且其中r10包括氢原子、烷基基团或芳基基团。这些实施方案中的r9基团为另一苯并三唑酚基团，其可以与基础苯并三唑酚基团相同或不同。在这些实施方案中，每个r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r11、r12、r13、r14、r15、r16和r17独立地包括氢原子、烷基基团、烯基基团、芳基基团或卤素原子。
在式ii的化合物的一些实施方案中，x包括-nr10-连接基团，其中r10包括氢原子或含有1-3个碳原子的烷基。通常在这些实施方案中，r3和r16基团是取代基，其中r3和r16各自包括具有1-20个碳原子的烷基。通常，每个r2、r4、r5、r6、r7、r8、r11、r12、r13、r14、r15和r17为氢原子。
在一个具体的实施方案中，x包括-nr10-连接基团，其中r10包括氢原子，r3和r16基团为具有8个碳原子的烷基，通常为异辛基，并且每个r2、r4、r5、r6、r7、r8、r11、r12、r13、r14、r15和r17为氢原子。
在另一个具体的实施方案中，x包括-nr10-连接基团，其中r10包括具有1个碳原子的烷基(甲基)，r3和r16基团为具有8个碳原子的烷基，通常为异辛基，并且每个r2、r4、r5、r6、r7、r8、r11、r12、r13、r14、r15和r17为氢原子。
在式ii的化合物的一些实施方案中，x包括-o-连接基团。通常在这些实施方案中，r3和r16基团是取代基，其中r3和r16各自包括具有1-20个碳原子的烷基。通常，每个r2、r4、r5、r6、r7、r8、r11、r12、r13、r14、r15和r17为氢原子。
在一个具体的实施方案中，x包括-o-连接基团，r3和r16基团为具有8个碳原子的烷基，通常为异辛基，并且每个r2、r4、r5、r6、r7、r8、r11、r12、r13、r14、r15和r17为氢原子。
在式ii的化合物的一些实施方案中，x包括-s(o)-连接基团。通常，在这些实施方案中，r3和r16基团为取代基，其中r3和r16各自包括具有1-20个碳原子的烷基基团。通常，每个r2、r4、r5、r6、r7、r8、r11、r12、r13、r14、r15和r17为氢原子。
在一个具体实施方案中，x包括-s(o)-连接基团，r3和r16基团为具有8个碳原子的烷基基团，通常为异辛基基团，并且每个r2、r4、r5、r6、r7、r8、r11、r12、r13、r14、r15和r17为氢原子。
在式ii的化合物的一些实施方案中，x包括-s-连接基团。通常在这些实施方案中，r3和r16基团是取代基，其中r3和r16各自包括具有1-20个碳原子的烷基。通常，每个r2、r4、r5、r6、r7、r8、r11、r12、r13、r14、r15和r17为氢原子。
在一个具体的实施方案中，x包括-s-连接基团，r3和r16基团为具有8个碳原子的烷基，通常为异辛基，并且每个r2、r4、r5、r6、r7、r8、r11、r12、r13、r14、r15和r17为氢原子。
本文还公开了一系列受保护的苯并三唑酚。这些化合物为其中酚羟基基团(-oh)中的氢原子由保护基团(-op)置换的化合物。通常，这些保护基团为烷基、取代的烷基、或甲硅烷基基团。通常，受保护的苯并三唑酚作为酚制备中的中间体分离。可移除保护基团(p)以形成羟基基团并制备酚。
使用保护基团来保护反应性酚羟基基团是本领域所熟知的。保护基团可用于在化学合成期间保护酚羟基基团，以便防止与反应性酚羟基基团的副反应。此外，有时可期望在使用之前分离受保护的苯并三唑酚并将其转换成期望的酚。
可对于基本上所有的上述苯并三唑酚化合物制备和/或分离相应的受保护的苯并三唑酚化合物。这些化合物可以由以下通式iii和通式iv描述：
在式iii中，r1和r3中的至少一个包括取代基，也就是说不是氢原子的基团。在许多实施方案中，r1和r3两者均包括取代基。在一些实施方案中，r1未取代，即r1包括氢原子，在许多其它实施方案中，r1为取代基或另一连接的苯并三唑酚基团，如将在下文更详细地描述的。
在式iii中，基团p是保护基团。通常，保护基团包括烷基、取代的烷基或甲硅烷基基团。在一些实施方案中，p包括烷基基团，通常甲基基团。在其它实施方案中，p包括取代的烷基基团，诸如-ch2och3基团。在其它实施方案中，p包括甲硅烷基基团，诸如–si((i-pr)3，其中i-pr为异丙基基团。
在其中r1未取代(即，为氢原子)的实施方案中，r3包括包含1-20个碳原子的烷氧基或芳氧基基团，并且每个r2、r4、r5、r6、r7和r8独立地包括氢原子、烷基基团、烯基基团、芳基基团或卤素原子。在一个实施方案中，r1包括氢原子，r3包括包含4个碳原子的烷氧基基团，并且每个r2、r4、r5、r6、r7和r8独立地包括氢原子。
在多种实施方案中，r1包括取代基。在这些实施方案中，r1包括卤素原子、或包括-o-r9、-n-r9r10、-b(or18)(or19)、或-sir203的基团。在这些实施方案中，r9包括氢原子、烷基基团、烯基基团、芳基基团、或包含一个或多个氧、氮、硫或磷原子的含杂原子基团，并且r10包括氢原子、烷基基团、烯基基团、芳基基团、或包含一个或多个氧、氮、硫或磷原子的含杂原子基团，或者r9和r10与连接的原子一起形成杂环环状结构，每个r18和r19独立地为氢原子、烷基基团、芳基基团，或者r18和r19与连接的原子一起形成杂环环状结构，每个r20基团为烷基基团，并且每个r2、r3、r4、r5、r6、r7和r8独立地包括氢原子、烷基基团、烯基基团、芳基基团或卤素原子。下面将更详细地描述这些实施方案中的每一个。
在一些实施方案中，r1包括相对小的取代基，其相对于苯并三唑酚基分子具有较小的分子量和/或空间尺寸。在其它实施方案中，r1基团为取代基，其在尺寸和/或空间尺寸上与苯并三唑酚基分子相当，并且实际上，另一苯并三唑酚由基于氧或氮的连接基团连接到苯并三唑酚基分子。将首先示出其中r1包括相对小取代基的第一类型的示例。
在一些实施方案中，r1包括卤素原子。合适的卤素原子包括氟、溴、氯和碘。溴(br)和氯(cl)是特别合适的。
在一些实施方案中，其中r1包括-o-r9基团，其中r9包括具有1-20个碳原子的烷基、或芳基。在这些实施方案中的许多实施方案中，r3也是取代基，通常r3为具有1-20个碳原子的烷基。
在一些实施方案中，r9包括具有1-6个碳原子的烷基，在一个具体的实施方案中，r9包括具有4个碳原子的烷基，并且r3为具有8个碳原子的烷基，通常为异辛基。
在其它实施方案中，r9包括芳基，所述芳基包括取代的苯基。在一些具体的实施方案中，r9包括3-甲基苯基或4-甲基苯基，并且r3为具有8个碳原子的烷基，通常为异辛基。
在另一组实施方案中，r1包括-n-r9r10基团。在这些实施方案中的一些实施方案中，r9包括具有1-20个碳原子的烷基、或芳基。在这些实施方案中，r10独立地包括氢原子或具有1-6个碳原子的烷基。在这些实施方案中的许多实施方案中，r3也是取代基，通常r3为具有1-20个碳原子的烷基。
在一些实施方案中，r9包括具有1-6个碳原子的烷基基团，或者芳基基团，所述芳基基团包括3-烷基取代的苯基基团，其中所述烷基取代的基团具有1-6个碳原子，并且r10包括氢原子。
在一个具体的实施方案中，r9包括具有1个碳原子的烷基(甲基)，r10包括氢原子，并且r3为具有8个碳原子的烷基，通常为异辛基。在一个具体的实施方案中，r9包括具有6个碳原子的烷基，r10包括氢原子，并且r3为具有8个碳原子的烷基，通常为异辛基。在又一个具体的实施方案中，r9包括4-烷基取代的苯基，其中烷基取代的基团具有6个碳原子(即，该基团包括4-己基苯基)，r10包括氢原子，并且r3为具有8个碳原子的烷基，通常为异辛基。
在另一个具体实施方案中，r1包括-b(oh)2基团，在其它实施方案中，r1包括-b(-o-c(me)2-c(me)2-o-)，并且r3为具有8个碳原子的烷基，通常为异辛基。
在另一个具体的实施方案中，r1包括-sir203基团，其中r20包括具有1-6个碳原子的烷基，在一些实施方案中，r20包含3个碳原子，通常r20包括异丙基。
如上所述，在其它实施方案中，r1基团为取代基，其在尺寸和/或空间尺寸上与苯并三唑酚基分子相当，并且实际上，另一苯并三唑酚由基于氧、基于氮、或基于硫的连接基团连接到苯并三唑酚基分子。该第二类型化合物的示例由下式ii描述：
其中r1基团为-x-r9基团，并且x为包括-o-、-nr10-、-s(o)-或-s-的连接基团，其中s(o)为亚磺酰基基团s＝o，s(o)2为磺酰基基团o＝s＝o，并且其中r10包括氢原子、烷基基团、或芳基基团。这些实施方案中的r9基团为另一苯并三唑酚基团，其可以与基础苯并三唑酚基团相同或不同。在这些实施方案中，每个r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r11、r12、r13、r14、r15、r16和r17独立地包括氢原子、烷基基团、烯基基团、芳基基团或卤素原子。
在式iv中，基团p是保护基团。通常，保护基团包括烷基、取代的烷基或甲硅烷基基团。在一些实施方案中，p包括烷基基团，通常甲基基团。在其它实施方案中，p包括取代的烷基基团，诸如-ch2och3基团。在其它实施方案中，p包括甲硅烷基基团，诸如–si((i-pr)3，其中i-pr为异丙基基团。
在式iv的化合物的一些实施方案中，x包括-nr10-连接基团，其中r10包括氢原子、或包含1-3个碳原子的烷基基团。通常，在这些实施方案中，r3和r16基团为取代基，其中r3和r16各自包括具有1-20个碳原子的烷基基团。通常，每个r2、r4、r5、r6、r7、r8、r11、r12、r13、r14、r15和r17为氢原子。
在一个具体的实施方案中，x包括-nr10-连接基团，其中r10包括氢原子，r3和r16基团为具有8个碳原子的烷基，通常为异辛基，并且每个r2、r4、r5、r6、r7、r8、r11、r12、r13、r14、r15和r17为氢原子。
在另一个具体的实施方案中，x包括-nr10-连接基团，其中r10包括具有1个碳原子的烷基(甲基)，r3和r16基团为具有8个碳原子的烷基，通常为异辛基，并且每个r2、r4、r5、r6、r7、r8、r11、r12、r13、r14、r15和r17为氢原子。
在式iv的化合物的一些实施方案中，x包括-o-连接基团。通常，在这些实施方案中，r3和r16基团为取代基，其中r3和r16各自包括具有1-20个碳原子的烷基基团。通常，每个r2、r4、r5、r6、r7、r8、r11、r12、r13、r14、r15和r17为氢原子。
在一个具体的实施方案中，x包括-o-连接基团，r3和r16基团为具有8个碳原子的烷基，通常为异辛基，并且每个r2、r4、r5、r6、r7、r8、r11、r12、r13、r14、r15和r17为氢原子。
在式iv的化合物的一些实施方案中，x包括-s(o)-连接基团。通常，在这些实施方案中，r3和r16基团为取代基，其中r3和r16各自包括具有1-20个碳原子的烷基基团。通常，每个r2、r4、r5、r6、r7、r8、r11、r12、r13、r14、r15和r17为氢原子。
在一个具体实施方案中，x包括-s(o)-连接基团，r3和r16基团为具有8个碳原子的烷基基团，通常为异辛基基团，并且每个r2、r4、r5、r6、r7、r8、r11、r12、r13、r14、r15和r17为氢原子。
在式iv的化合物的一些实施方案中，x包括-s(o)2-连接基团。通常，在这些实施方案中，r3和r16基团为取代基，其中r3和r16各自包括具有1-20个碳原子的烷基基团。通常，每个r2、r4、r5、r6、r7、r8、r11、r12、r13、r14、r15和r17为氢原子。
在一个具体实施方案中，x包括-s(o)2-连接基团，r3和r16基团为具有8个碳原子的烷基基团，通常为异辛基基团，并且每个r2、r4、r5、r6、r7、r8、r11、r12、r13、r14、r15和r17为氢原子。
在式iv的化合物的一些实施方案中，x包括-s-连接基团。通常，在这些实施方案中，r3和r16基团为取代基，其中r3和r16各自包括具有1-20个碳原子的烷基基团。通常，每个r2、r4、r5、r6、r7、r8、r11、r12、r13、r14、r15和r17为氢原子。
在一个具体的实施方案中，x包括-s-连接基团，r3和r16基团为具有8个碳原子的烷基，通常为异辛基，并且每个r2、r4、r5、r6、r7、r8、r11、r12、r13、r14、r15和r17为氢原子。
本文还公开了用于经由偶联反应制备取代的苯并三唑酚化合物的方法。交叉偶联反应已经被研究和使用了许多年。碳-碳键形成是交叉偶联的研究最多的形式，然而非碳亲核偶联配合体直到20世纪90年代才被发现。buchwald和hartwig已经在碳-杂原子偶联方面取得了巨大的进步，然而，范围仍然是非常受限，尤其是在受阻和/或失活的底物的情况下。苯并三唑酚是对交叉偶联特别具有挑战性的底物，这是由于位于卤化物邻位的空间位阻羟基取代基，并且还由于苯并三唑基团的螯合效应，从而导致金属催化剂失活。
本文公开了利用交叉偶联方法将杂原子安装在苯并三唑的邻位中的第一示例。此外，交叉偶联尚未用于合成具有杂原子连接基团的双苯并三唑基酚。
所述方法包括制备反应混合物，所述反应混合物不仅包含下文详细描述的反应物，而且还包含至少一种溶剂、至少一种碱、和至少一种基于钯的催化剂。将该反应混合物加热到至少100℃的温度以实现偶联反应。
用于制备取代的苯并三唑酚的方法包括提供式iii的受保护酚化合物：
其中所述基团p为保护基团，所述保护基团包括烷基、取代的烷基、或甲硅烷基基团；r1包括选自卤素原子、三氟甲磺酸根基团、甲苯磺酸根基团、或磺酸根基团中的离去基团；并且每个r2、r3、r4、r5、r6、r7和r8独立地包括氢原子、烷基基团、烯基基团、芳基基团、或卤素原子；提供具有通式r21-z-x-h的化合物，其中r21包括氢原子、烷基基团、烯基基团、芳基基团、或卤素原子；z包括烷基或芳基基团、或单键；x包括-o-、-nr10-、-s(o)-、或-s-连接基团，其中r10包括氢原子、烷基基团、或芳基基团；提供基于钯的催化剂，所述催化剂包括至少一种钯-膦络合物；提供至少一种碱；提供至少一种溶剂；将式iii的受保护的酚化合物、具有通式r21-z-x-h的化合物、基于钯的催化剂、至少一种碱、和至少一种溶剂混合；并且使其在偶联反应中反应。然后移除p基团以用-oh基团置换-op基团以形成酚官能团，从而产生上述取代的苯并三唑酚。
在一些实施方案中，p基团是甲硅烷基基团的烷基基团。在一些具体实施方案中，p基团是甲基基团或三烷基甲硅烷基基团。
任何适宜的基团可用作离去基团r1。在一些实施方案中，离去基团r1包括卤素原子。溴原子是特别合适的离去基团，但其它卤素，尤其是氯也可能是合适的。
每个r2、r3、r4、r5、r6、r7和r8独立地包括氢原子、烷基基团、烯基基团、芳基基团或卤素原子。通常，这些基团中的至少一个包括取代基，这是指其为不是氢原子的原子或基团。在一些实施方案中，每个r2、r4、r5、r6、r7和r8基团为氢原子，并且基团r3包括取代基，通常为烷基基团。在一些具体实施方案中，r包括具有8个碳原子的烷基基团、通常为异辛基基团。
多种具有通式r21-z-x-h的化合物可用于与式iii的化合物偶联。在一些实施方案中，具有通式r21-z-x-h的化合物是相对简单的化合物，然而在其它实施方案中，具有通式r21-z-x-h的化合物在结构和络合性方面类似于式iii的化合物。
具有通式r21-z-x-h的相对简单的化合物的示例为其中x为-o-的那些，并且r21-z-基团包括烷基基团、或取代的芳族基团。在这些实施方案中，r21-z-x-h化合物为醇或酚。此类r21-z-x-h化合物的示例为h3c-ch2-ch2-ch2-oh(正丁醇)，其中r21为氢原子，z为-h2c-ch2-ch2-ch2-基团，并且x为-o-。其它示例为其中r21-z-为取代的芳族环，使得r21-z-x-h化合物为取代的酚诸如3-甲基酚或4-甲基酚的物质。
具有通式r21-z-x-h的相对简单的化合物的其它示例为其中x为-nr10-的那些，其中r10包括氢原子、烷基基团、或芳基基团，并且所述r21-z-基团包括烷基基团、或取代的芳族基团。此类r21-z-x-h化合物的示例为h3c-nh2(甲基胺)，其中r21为氢原子，z为-ch2-基团，并且x为-nr10-，其中r10包括氢原子；和h3c-h2c-ch2-ch2-ch2-ch2-nh2(己基胺)，其中r21为氢原子，z为-h2c-ch2-ch2-ch2-ch2-基团，并且x为-nr10-，其中r10包括氢原子。其它示例为其中r21-z-为取代的芳族环，使得r21-z-x-h化合物为取代的苯胺诸如4-己基苯胺的物质。
本公开的方法还包括其中具有通式r21-z-x-h的化合物包括由式iiia描述的更复杂结构的实施方案：
其中r1包括基团-xh，其中x包括-o-、-nr10-、-s(o)-或-s-连接基团，其中r10包括氢原子、烷基基团或芳基基团；基团p为保护基团，所述保护基团包括烷基、取代的烷基或甲硅烷基基团；并且每个r2、r3、r4、r5、r6、r7和r8独立地包括氢原子、烷基基团、烯基基团、芳基基团或卤素原子。
在一些实施方案中，p基团是甲硅烷基基团的烷基基团。在一些具体实施方案中，p基团是甲基基团或三烷基甲硅烷基基团。
每个r2、r3、r4、r5、r6、r7和r8独立地包括氢原子、烷基基团、烯基基团、芳基基团或卤素原子。通常，这些基团中的至少一个包括取代基，这是指其为不是氢原子的原子或基团。在一些实施方案中，每个r2、r4、r5、r6、r7和r8基团为氢原子，并且基团r3包括取代基，通常为烷基基团。在一些具体实施方案中，r3包括具有8个碳原子的烷基基团，通常为异辛基基团。在一些具体实施方案中，x包括-o-、-nr10-、-s(o)-、或-s-连接基团，其中r10包括氢原子或甲基基团。
在本公开方法的另选实施方案中，具有通式r21-z-xh的化合物包括nh3，并且所述偶联反应包括第二偶联反应以形成式iv的化合物：
其中基团p为保护基团，所述保护基团包括烷基、取代的烷基、或甲硅烷基基团；并且x包括-nr10-连接基团，其中r10包括氢原子，每个r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r11、r12、r13、r14、r15、r16和r17独立地包括氢原子、烷基基团、烯基基团、芳基基团或卤素原子。在该偶联反应中，式iii的两种化合物经由-nh-连接基团连接。
每个r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r11、r12、r13、r14、r15、r16和r17独立地包括氢原子、烷基基团、烯基基团、芳基基团或卤素原子。通常，这些基团中的至少两个包括取代基，这是指其为不是氢原子的原子或基团。在一些实施方案中，每个r2、r4、r5、r6、r7、r8、r11、r12、r13、r14、r15和r17为氢原子，并且基团r3和r16包括取代基，通常为烷基基团。在一些具体实施方案中，r3和r1包括具有8个碳原子的烷基基团，通常为异辛基基团。
关于所述反应混合物的其它组分，至少一种溶剂、至少一种碱和至少一种基于钯的催化剂，各种适宜材料是可用的。适宜溶剂的示例包括：烃溶剂，诸如己烷、庚烷、甲苯或苯；醚诸如二氧杂环己烷或thf(四氢呋喃)；卤化溶剂诸如二氯甲烷或氯仿；和乙酸酯诸如乙酸乙酯；水性溶剂，该水性溶剂包括水或者水与一种或多种与水混溶的溶剂，诸如醇(诸如叔丁醇)；以及它们的混合物。适宜碱的示例包括多种无机或有机碱，其包括：金属氢氧化物或醇盐诸如氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠或叔丁醇钠；金属碳酸盐和磷酸盐诸如碳酸钾或碳酸铯、或磷酸钾；锂盐诸如正丁基锂或六甲基二硅氮烷锂；氢化钠；有机胺碱如三乙胺；等等。基于钯的催化剂包括钯-膦络合物。钯-膦络合物通常通过基于钯的预催化剂和至少一种膦配体的组合原位生成。适宜的基于钯的预催化剂和适宜的膦配体的示例在实施例部分中更详细地描述。特别适宜的基于钯的预催化剂包括：乙酸钯；烯丙基氯化钯；和三(二亚苄基丙酮)二钯。特别合适的膦配体包括：2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(xphos)、2-(二叔丁基膦基)-3-甲氧基-6-甲基-2'-4'-6'-三异丙基-1,1'-联苯(rockphos)、和2-(二叔丁基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(t-bubrettphos)，其全部购自strem公司(strem)。
形成于偶联反应中的化合物包含受保护的酚基团(也就是说基团-op)。在进行偶联反应之后，可根据熟知的去保护反应，移除保护基团p并用氢原子置换以形成酚官能团，从而形成本公开的取代的苯并三唑酚化合物。
对于制备这些取代的苯并三唑酚化合物中每一个的描述在下文实施例部分中更详细地描述。
实施例
这些实施例仅用于示意性目的，并非意在限制所附权利要求书的范围。除非另外指明，否则实施例以及说明书的余下部分中的所有份数、百分数、比率等均按重量计。溶剂是阿法埃莎公司(alfaaesar)(chemseal级)并且不经进一步纯化而使用。用于分离、离析、层析和其它一般用途的溶剂从emd(omnisolv等级)获得。
在所有实施例中使用以下缩写：m＝摩尔；min＝分钟；h＝小时；equiv＝当量；x＝时间；g＝克；mg＝毫克；mmol＝毫摩尔；l＝升；ml＝毫升；rt＝室温；aq＝含水的；
材料：
以下是使用的可商购获得的材料和试剂的表。
本文所公开的化合物的结构式
下表列出了本申请中公开的并且在下文示出的合成中制备的化合物的结构式的汇总。该表仅出于清楚的目的添加并且不是穷举的。
在下面的实施例中，使用可得自美国弗吉尼亚州夏洛茨维尔的biotage公司(biotage,inc,charlottesville,virginia,usa)的isolera系统进行自动快速层析(afc)。对于这些纯化，biotagesnapultra硅胶柱与己烷/乙酸乙酯梯度混合物一起使用。
在500mhzbruker仪器上使用1h和13c核磁共振(nmr)证实所有中间体和产物。在某些情况下，也获得了hrms。
下文示出了通用反应方案i，按照所述方案制备本公开的化合物。对于每个实施例提供了具体细节。
通用反应方案i
a部分：交叉偶联使用钯或铜催化剂使受保护的酚a经受交叉偶联条件。对于具体的反应条件，请参阅每个示例。
钯催化(buchwald-hartwig交叉偶联)：buchwald，hartwig和同事在文献中报道了一种转化，其中芳基卤化物可通过使用钯催化剂和大型膦配体转化为杂原子。以下可商购获得的配体(由buchwald开发)已经用于合成其中在邻位引入杂原子的苯并三唑酚类似物(参见化合物b)。也可购买已与钯催化剂络合的这些配体，并且被称为预催化剂。
铜催化(chan-evans-lam偶联)：铜也可用于实现芳基硼酸与酚、苯胺或芳基硫醇之间的交叉偶联反应。这被认为是对乌尔曼(ullmann)缩合的修改，如库提拉兹罗(kürti，l.)；czakó.在“有机合成中的命名反应的战略应用”(strategicapplicationsofnamedreactionsinorganicsynthesis)，第1版，伯灵顿(burlington)：ma，2005年，第464-465页所述。该反应在铜盐中是化学计量的并且通常在环境条件下进行。
b部分：甲基醚的去保护。将甲氧基醚苯并三唑(b，p＝me)溶于二氯甲烷(0.1m)中，并在n2下搅拌的同时冷却至-78℃。将三溴化硼(每个受保护的酚1份当量)逐滴加入，并且使反应混合物缓慢温热至室温。当反应完成时(通过tlc分析)，滴加水并将混合物搅拌10分钟。将有机层分离并用dcm(2x)萃取水层。将合并的有机层用饱和nahco3水溶液和盐水洗涤，干燥(na2so4或mgso4)、过滤并浓缩。将残余物纯化(sio2)，得到产率为78-98％的产物。
实施例1
合成2-(3-溴-2-甲氧基-5-(2,4,4-三甲基戊-2-基)苯基)-2h-1,2,3-苯并三唑(1)
a部分：溴化将2-(2h-苯并三唑-2-基)-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)酚(100g，309mmol)置于配有搅拌棒的1l圆底烧瓶中并溶于氯仿(500ml)中。向其中加入1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(dbdmh)(45.95g，161mmol)，并将混合物室温下搅拌过夜。此后，将混合物过滤并浓缩，得到深红色残余物。残余物从二氯甲烷/乙醇中重结晶，得到白色晶体。母液的多次重结晶获得113g纯产物(91％收率)。
b部分：甲基化将来自a部分的反应产物置于配有搅拌棒的1l圆底烧瓶中并溶于乙腈(400ml)中。加入碳酸钾(20.70g，150mmol)，随后加入碘甲烷(3.3ml，52.5mmol)。将混合物室温下搅拌过夜。此后，将反应混合物部分浓缩，用乙酸乙酯稀释并用硅藻土过滤。将溶液浓缩，获得粘稠米色油，其最终随时间推移固化以获得20.8g(定量收率)产物。
实施例2
合成2-(3-溴-2-(甲氧基甲氧基)-5-(2,4,4-三甲基戊-2-基)苯基)-2h-1,2,3-苯并三唑
该程序类似于2007年的“有机合成”，第84卷，第102页(organicsynthesis,2007,84,102)中所述的程序。1dram小瓶配有磁力搅拌棒并且装有二甲氧基甲烷(0.33ml，3.72mmol)、甲苯(1ml)和znbr2(0.1mg)。缓慢滴加乙酰氯(0.26ml，3.72mmol)。2h后，将反应混合物冷却至0℃并且将二异丙基乙胺(0.54ml，3.1mmol)缓慢加入反应混合物中。然后，添加酚(1g，2.48mmol)并且将混合物搅拌过夜。用乙酸乙酯(1ml)稀释溶液，并且添加饱和的nh4cl水溶液(1ml)并且将混合物持续搅拌10min。分离有机层并且用盐水洗涤、干燥、过滤，并通过快速柱层析纯化以在蒸发之后获得米色固体(0.99g，89％收率)。
实施例3
合成2-(3-氯-2-甲氧基-5-(2,4,4-三甲基戊-2-基)苯基)-2h-1,2,3-苯并三唑。
a部分：氯化：将2-(2h-苯并三唑-2-基)-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)酚(2g，6.18mmol)置于配有搅拌棒的200ml圆底烧瓶中并且溶于乙腈(65ml)中。向其中添加n-氯代琥珀酰亚胺(ncs)(0.908g，6.802mmol)并且将混合物回流过夜。此后，将混合物冷却至室温并用10％na2s2o3水溶液淬灭并用etoac萃取。将合并的有机层干燥(na2so4)、过滤并浓缩以获得定量收率的米色固体。不进行进一步纯化。
b部分：甲基化将来自a部分(1.5g，4.19mmol)的反应产物置于配有搅拌棒的100ml圆底烧瓶中并且溶于乙腈(50ml)中。添加碳酸钾(1.738g，12.57mmol)，然后添加碘甲烷(0.27ml，4.40mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。此后，将反应混合物部分浓缩，用乙酸乙酯稀释并经硅藻土过滤、浓缩并通过afc纯化。分离米色油，所述米色油最终随时间推移固化以获得0.96g(62％)的产物。
实施例4
3-(2h-1,2,3-苯并三唑-2-基)-2-甲氧基-5-(2,4,4-三甲基戊-2-基)酚
在配备有搅拌棒的小瓶中，放入实施例1中制得的苯并三唑1(5.10g，12.24mmol)、氢氧化钾(2.06g，36.72mmol)、t-bubrettphos配体(30mg，0.06mmol)、和t-bubrettphospd预催化剂(40.6mg，0.06mmol)。小瓶配有隔垫帽，并且抽空并用n2回填。添加1,4-二氧杂环己烷(24ml)和去离子水(4.4ml)并且将反应混合物在100℃下搅拌过夜。此后，反应用etoac稀释并且用10％hcl水溶液酸化并且搅拌另外10min。此后，分离有机层并且用etoac(2x)萃取水层。合并的有机层用饱和nahco3水溶液、盐水洗涤、干燥(na2so4)、过滤并浓缩以获得残余物，所述残余物经由快速柱层析纯化。分离米色玻璃态固体(3.57g，83％收率)。
实施例5
2-(2h-1,2,3-苯并三唑-2-基)-6-丁氧基-4-(2,4,4-三甲基戊-2-基)酚
在各自配备有搅拌棒和活化的
实施例6
2-(2h-1,2,3-苯并三唑-2-基)-6-(间甲苯氧基)-4-(2,4,4-三甲基戊-2-基)酚
在各自配备有搅拌棒和活化的
实施例7
2-(2h-1,2,3-苯并三唑-2-基)-6-(对甲苯氧基)-4-(2,4,4-三甲基戊-2-基)酚
在配备有搅拌棒的小瓶中，放入来自实施例4的反应产物(61mg，0.1726mmol)、对甲苯硼酸(23.5mg，0.1726mmol)、乙酸铜(ii)(31.3mg，0.1726mmol)、三乙胺(0.072ml，0.5177mmol)和二氯甲烷(1.7ml)。将小瓶置于温和空气流下并且在室温下搅拌过夜。此后，混合物用二氯甲烷稀释，经硅藻土过滤、浓缩并纯化以获得黄色泡沫(53.4mg，70％收率)。在b部分(通用反应方案i)之后，分离游离酚为米色固体(48mg，99％收率)。
实施例8
a部分：向配有搅拌棒的烘干的schlenk烧瓶中添加
实施例9
2-(2h-1,2,3-苯并三唑-2-基)-6-(甲基氨基)-4-(2,4,4-三甲基戊-2-基)酚
在配备有搅拌棒的经火焰干燥小瓶中，放入实施例1中制得的苯并三唑1(416mg，1mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(20mg，0.01mmol)、xphos配体(20mg，0.04mmol)、叔丁醇钠(288mg，3mmol)和盐酸甲胺(203mg，3mmol)。小瓶配有隔垫帽，并且抽空并用n2回填。添加二氧杂环己烷(5ml)并且将反应加热至130℃持续16h。此后，将混合物冷却至室温，用etoac稀释并经硅藻土过滤。残余物经由afc纯化。分离白色固体(325mg，89％收率)。在b部分(通用反应方案i)之后，获得游离酚，为黄色固体(180mg，78％收率)。
实施例10
2-(2h-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)-6-(己基氨基)-4-(2,4,4-三甲基戊-2-基)酚
在配备有搅拌棒的三个经火焰干燥小瓶中，放入实施例1中制得的苯并三唑1(1.66g，4mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(73.3mg，0.08mmol)、xphos配体(95.3mg，0.2mmol)、叔丁醇钠(538mg，5.6mmol)和1-己胺(0.74ml，5.6mmol)。小瓶配有隔垫帽，并且抽空并用n2回填。加入二氧杂环己烷(20ml)并将反应加热至130℃持续16小时。此后，将混合物冷却至室温，合并，用etoac稀释并经硅藻土过滤。残余物通过afc纯化。分离出米色固体(3.88g，产率74％)。接着b部分(通用反应方案i)，得到游离酚，为黄色固体(3.32,88％产率)。
实施例11
2-(2h-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)-6-((4-己基苯基)氨基)-4-(2,4,4-三甲基戊-2-基)酚
在配备有搅拌棒的三个经火焰干燥小瓶中，放入实施例1中制得的苯并三唑1(1.66g，4mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(73.3mg，0.08mmol)、xphos配体(95.3mg，0.2mmol)、叔丁醇钠(538mg，5.6mmol)和4-己基苯胺(1ml，5.6mmol)。小瓶配有隔垫帽，并且抽空并用n2回填。加入二氧杂环己烷(20ml)并将反应加热至130℃持续16小时。此后，将混合物冷却至室温，合并，用etoac稀释并经硅藻土过滤。残余物通过afc纯化。分离出米色固体(3.88g，74％产率)。接着b部分(通用反应方案i)，得到游离酚，为黄色固体(4.67g,96％产率)。
实施例12
2-(2h-1,2,3-苯并三唑-2-基)-6-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-4-(2,4,4-三甲基戊-2-基)酚
a部分：按照标准程序用三异丙基氯硅烷(tips-cl)将来自实施例1的反应产物甲硅烷基化。
b部分：将来自a部分的反应产物(1.57g，2.81mmol)置于含有搅拌棒的圆底烧瓶中并装入n2。加入thf(20ml)并将烧瓶冷却至-78℃。加入正丁基锂(1.8ml，2.81mmol)，并且使混合物缓慢温热至室温并搅拌3小时。此后，用饱和氯化铵淬灭反应，并且用etoac(3x)萃取产物。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥并过滤。通过afc纯化粗制残余物，以得到无色固体(0.74g，55％产率)。
实施例13
合成(3-(2h-1,2,3-苯并三唑-2-基)-2-甲氧基-5-(2,4,4-三甲基戊-2-基)苯基)硼酸
在配备有搅拌棒的经火焰干燥圆底烧瓶中，放入实施例1中制得的苯并三唑1(1.936mmol，0.806g)并在n2下冷却至-78℃。缓慢添加正丁基锂(1.6m，1.33ml)。10min之后，滴加硼酸三甲酯(0.28ml，2.517mmol)。混合物在-78℃下搅拌1.5h，然后在0℃下搅拌1h。此后，混合物用10％hcl水溶液(1ml)淬灭，并继续搅拌10min，然后用乙酸乙酯稀释。分离有机层，并且萃取水层(2x)。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥并过滤。经由快速柱层析纯化粗制残余物，获得乳白色固体(0.451g，61％收率)。
实施例14
6,6'-脲二基双(2-(2h-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)-4-(2,4,4-三甲基戊-2-基)酚)
a部分：向配有搅拌棒的烘干的schlenk烧瓶中添加
b部分：将a部分的产物溶于二氯甲烷(150ml)中并冷却至-78℃，同时在n2下搅拌。滴加三溴化硼(17.10mmol，1.6ml)，并且使反应混合物缓慢温热至室温。当反应完成时(通过tlc分析)，滴加水并将混合物搅拌10分钟。将有机层分离并用dcm(2x)萃取水层。将合并的有机层用饱和nahco3水溶液和盐水洗涤，干燥(na2so4或mgso4)、过滤并浓缩。残余物从热丙酮中重结晶以获得黄色结晶固体(3.38g，从1中获得61％收率)。
实施例15
6,6'-(甲基脲二基)双(2-(2h-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)-4-(2,4,4-三甲基戊-2-基)酚)
a部分：将来自实施例14的反应产物、a部分(12.79mmol，8.8g)溶于二甲基甲酰胺(120ml)中，在室温下在n2流下，向其中添加氢化钠(14.07mmol，0.56g)。将混合物搅拌10分钟，然后加入碘甲烷(14.07mmol，0.88ml)并继续搅拌另外2小时。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，并用etoac(3x)萃取。将合并的有机层依次用水洗涤然后盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤并浓缩。不进行进一步纯化。
b部分：将b部分的产物溶解在二氯甲烷(150ml)中并冷却至-78℃同时在n2下搅拌。滴加三溴化硼(17.10mmol，1.6ml)，并且使反应混合物缓慢温热至室温。当反应完成时(通过tlc分析)，滴加水并将混合物搅拌10分钟。将有机层分离并用dcm(2x)萃取水层。将合并的有机层用饱和nahco3水溶液和盐水洗涤，干燥(na2so4或mgso4)、过滤并浓缩。残余物从热丙酮中重结晶以获得黄色结晶固体(6.74g，从1中获得60％收率)。
实施例16
6,6'-氧基双(2-(2h-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)-4-(2,4,4-三甲基戊-2-基)酚)
a部分：使用标准程序将来自实施例4的反应产物三氟甲磺酸化。以形成化合物3-(2h-1,2,3-苯并三唑-2-基)-2-甲氧基-5-(2,4,4-三甲基戊-2-基)苯基三氟甲磺酸盐：
b部分：然后将来自a部分的反应产物(0.99mmol，482mg)连同来自实施例4的反应产物(0.99mmol，351mg)、磷酸钾(1.99mmol，421mg)和分子筛一起置于经火焰干燥的小瓶中。然后将小瓶抽空，用n2(3x)吹扫，并且添加甲苯(10ml)。在130℃下将反应混合物搅拌72h。此后，将混合物冷却、过滤并通过快速柱层析纯化以获得5，为白色固体(73mg，11％收率)。按照来自实施例14，b部分的程序，获得产物，为琥珀色结晶固体(0.052g，76％收率)。
实施例17
6,6'-亚磺酰基双(2-(2h-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)-4-(2,4,4-三甲基戊-2-基)酚)
使用文献程序(“有机化学快报”1999年第1卷第189页(orglett，1999，1,189))将来自实施例18的6,6'-硫代双(2-(2h-苯并三唑-2-基)-4-(2,4,4-三甲基戊-2-基)酚)氧化。将6,6'-硫代双(2-(2h-苯并三唑-2-基)-4-(2,4,4-三甲基戊-2-基)酚)(7.39mmol，5.0g)以及三氟甲磺酸钪(0.74mmol，364mg)和过氧化氢×脲加合物(8.5mmol，820mg)溶于乙醇(5ml)中。
将反应在80℃下搅拌过夜，然后过滤出白色沉淀并用水和乙醇进行洗涤。分离亚砜:砜的2:1混合物(4.18g，81％产率)。
还可使用另选的程序。在n2下将实施例1中制得的苯并三唑1(12mmol，5.0g)溶于thf中并冷却至-78℃。缓慢添加正丁基锂(1.6m，7.9ml)并且反应搅拌30min。此后，添加氯化亚砜(5.88mmol，0.43ml)并且使反应缓慢温热至室温。2h之后，反应用饱和氯化铵淬灭并且产物用乙酸乙酯(3x)萃取。合并的有机层用盐水洗涤、干燥(na2so4)并过滤。通过快速柱层析纯化粗制残余物以获得白色固体(1.2g，28％收率)。按照实施例14，b部分的程序，获得产物，为琥珀色结晶固体(0.73g，63％收率)。
实施例18
6,6'-硫代双(2-(2h-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)-4-(2,4,4-三甲基戊-2-基)酚)
向配备有搅拌棒的经火焰干燥的小瓶中放入3-溴-2-甲氧基-5-(2,4,4-三甲基戊-2-基)苯基)-2h-1,2,3-苯并三唑(0.416g，1mmol)、硫代乙酸钾(0.057g，0.5mmol)、(0.028g，0.05mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.023g，0.025mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(0.028g，0.05mmol)和磷酸钾(0.127g，0.6mmol)。然后将小瓶抽空并用n2(3x)吹扫，并且加入甲苯(0.5ml)和丙酮(0.25ml)。将反应混合物在130℃下搅拌72小时。此后，将混合物冷却，过滤，并通过快速柱层析纯化，以获得5作为白色固体(0.240g，68％产率)。按照来自实施例10，b部分的程序，获得产物，为白色固体(0.230g，99％产率)。
如下文实施例19所示，使用与上述通用反应方案i不同的特定反应制备酚-19。
实施例19
上述重氮化合物按照标准重氮化程序(wo08131921；“生物有机与医药化学快报”2010年第20卷第4193-4195页(bioorg.med.chem.lett.2010,20,4193–4195))合成，之后还原催化以获得酚-19。
实施例20
2-(2h-苯并三唑-2-基)-6-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基)-4-(2,4,4-三甲基戊-2-基)酚
在配备有搅拌棒的250mlschlenk烧瓶中，放入实施例1中制得的苯并三唑1(20.0g，48.03mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.04g，1.14mmol)、xphos配体(1.35g，2.75mmol)、叔丁醇钠(7.63g，79.4mmol)和3,5-双(三氟甲基)苯胺(8ml，51.36mmol)。将schlenk烧瓶抽空并用n2回填。添加二氧杂环己烷(200ml)并且将反应加热至130℃持续16h。此后，将混合物冷却至室温，用etoac稀释、经硅藻土过滤并浓缩。残余物经由afc纯化。分离出棕色固体(26.8g，98％产率)。在b部分(通用反应方案i)之后，得到游离酚，为黄色固体(21.3g，82％产率)。
实施例21
2-(2h-三唑-2-基)-6-((4-(全氟辛基)苯基)氨基)-4-(2,4,4-三甲基戊-2-基)酚
在各自配备有搅拌棒的两个经火焰干燥的40-dram小瓶中，放入来自实施例8，a部分的产物(1.162g，3.30mmol)、1-溴-4-(十七氟辛基)苯(2.0g，3.30mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(60.4mg，0.066mmol)、xphos配体(80mg，0.163mmol)、和叔丁醇钠(444mg，4.62mmol)。每个小瓶配有隔垫帽，并且抽空并用n2回填。向每个小瓶中添加二氧杂环己烷(20ml)并且将小瓶置于chemglass反应块上并加热至130℃持续16h。此后，将混合物冷却至室温，用etoac稀释、合并、并且经硅藻土过滤并浓缩。残余物经由afc纯化。分离出棕色固体(4.41g，79％产率)。在b部分(通用反应方案i)之后，得到游离酚，为黄色固体(3.41g，79％产率)。
实施例22
2-(2h-苯并三唑-2-基)-6-(对甲苯基硫基)-4-(2,4,4-三甲基戊-2-基)酚苯并三唑
向配备有搅拌棒的经火焰干燥小瓶中放入2-(2h-苯并[1,2,3]三唑-2-基)-6-溴-4-(2,4-二甲基戊-2-基)酚(2.88g，6.92mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.317g，0.346mmol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.383g，0.692mmol)、磷酸钾(1.76g，8.30mmol)和4-甲基苯硫醇甲苯(1.031g，8.30mmol)。小瓶配有隔垫帽，并且抽空并用n2回填。加入甲苯(14ml)并将反应物加热至110℃达16小时。此后，将混合物冷却至室温，合并，用etoac稀释并经硅藻土过滤。残余物经由afc纯化。分离出米色固体(3.09g，97％产率)。在b部分(通用反应方案i)之后，得到游离酚，为乳白色固体(2.70g，90％产率)。
实施例23
2-(2h-苯并三唑-2-基)-6-(对甲苯基亚磺酰基)-4-(2,4,4-三甲基戊-2-基)酚
以下是从文献程序改编的(“有机化学快报”2003年第5卷第235页(orglett.2003,5,235))。向配备有搅拌棒的小瓶中添加来自实施例22的芳基硫化物(1.2g，2.69mmol)。加入乙醇(7ml)和过氧化氢(30％，1.5ml)，并将n2鼓泡通过混合物持续数分钟。加入三氟甲磺酸钪(0.265g，0.539mmol)并使混合物室温下搅拌过夜。此后，反应用h2o(2ml)淬灭并过滤。滤液经afc纯化，并且获得白色固体(0.764g，61％产率)。得到另外0.167g来自母液的重结晶产物，总共得到0.931g(75％产率)的产物。
实施例24
2-(2h-苯并三唑-2-基)-6-对甲苯磺酰基-4-(2,4,4-三甲基戊-2-基)酚
将来自实施例22的芳基硫化物(1.5g，3.366mmol)溶于配备有搅拌棒的小瓶中的二氯甲烷(17ml)中。添加间氯过氧苯甲酸、50重量％(2.56g，7.40mmol)并且搅拌反应直至通过tlc完成。然后用饱和nahco3水溶液淬灭反应，并且分离有机层，干燥(na2so4)，过滤并浓缩。通过用etoac洗涤并过滤来纯化。获得白色固体(1.34g，83％产率)。
实施例25
6,6’-磺酰基双(2-(2h-苯并三唑-2-基)-4-(2,4,4-三甲基戊-2-基)酚)
以与实施例24类似的方式合成6,6'-磺酰基双(2-(2h-苯并三唑-2-基)-4-(2,4,4-三甲基戊-2-基)酚)。将来自实施例18的芳基硫化物(4.5g，6.6mmol)溶于配备有搅拌棒的小瓶中的二氯甲烷(33ml)中。添加间氯过氧苯甲酸、50重量％(7.40mmol，5.05g)并且搅拌反应直至通过tlc完成。然后用饱和nahco3水溶液淬灭反应，并且分离有机层，干燥(na2so4)，过滤并浓缩。通过用etoac洗涤并过滤来纯化。获得白色固体(2.9g，62％产率)。
实施例26
6,6’-(十八烷基脲二基)双(2-(2h-苯并三唑-2-基)-4-(2,4,4-三甲基戊-2-基)酚)
a部分：将来自实施例14的反应产物、a部分(4.0g，5.81mmol)溶于二甲基甲酰胺(60ml)中，并且在室温下在n2流下，向其中添加氢化钠(6.40mmol，256mg)。将混合物搅拌10分钟，然后加入1-碘十八烷(6.40mmol，2.43g)并继续搅拌另外2小时。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，并用etoac(3x)萃取。将合并的有机层依次用水洗涤然后盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤并浓缩。不进行进一步纯化。
b部分：将a部分的产物溶于二氯甲烷(40ml)中并冷却至-78℃的温度，同时在n2下搅拌。滴加三溴化硼(12.20mmol，1.2ml)，并且使反应混合物缓慢温热至室温。当反应完成时(通过tlc分析)，滴加水并将混合物搅拌10分钟。将有机层分离并用dcm(2x)萃取水层。将合并的有机层用饱和nahco3水溶液和盐水洗涤，干燥(na2so4或mgso4)、过滤并浓缩以得到粘稠油(5.16g，97％产率)。