一种7‑丙烯酰氧基‑4‑甲基香豆素的合成方法与流程

本发明涉及一种香豆素衍生物的合成方法，特别涉及一种以7-羟基-4-甲基香豆素和丙烯酰氯为反应原料、一步合成7-丙烯酰氧基-4-甲基香豆素(AOM)的方法，属于精细有机化工中间体合成领域。

背景技术：

香豆素是一大类存在于植物界中的香豆素类化合物的母核。香豆素及其衍生物广泛分布于植物界中，特别是在被子植物中多见，如：豆科、菊科、伞形科、芸香科、瑞香科等，因其具有优异的抗艾滋病、抗肿瘤、抗辐射及光二聚等性能，所以被广泛应用于生物、医药、染料、聚合物科学等领域。特别是利用其对外界光刺激(如紫外、近红外等)的快速光反应性能，可设计合成“光响应型”智能聚合物，可通过对光照位置、频率、强度及光照时间长短的选择，控制其结构。自发现香豆素及其衍生物可在太阳光照射下进行光化学反应以来，国内外化学家对其光二聚反应进行了广泛深入的研究。

如果能将香豆素引入到聚合物中，可以得到可进行光二聚反应的光响应聚合物。目前主要通过在香豆素结构中引入双键，从而获得可以聚合的香豆素衍生物。7-丙烯酰氧基-4-甲基香豆素的传统合成方法中，采用7-羟基-4-甲基香豆素和丙烯酸在二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶存在下通过酯化反应合成7-丙烯酰氧基-4-甲基香豆素，该方法存在催化剂复杂、有副产物生成、产品收率低、反应时间长、环境污染大等缺点，同时使用了挥发性有机溶剂如二氯甲烷等，这些溶剂不仅对环境有危害，并且还有一定的毒性。因此发明一种简单安全而又高效环保的香豆素衍生物显得尤为重要。

技术实现要素：

针对现有香豆素衍生物7-丙烯酰氧基-4-甲基香豆素合成方法存在的缺陷，本发明的目的是在于提供一种高效、高产、高纯度7-丙烯酰氧基-4-甲基香豆素的合成方法，该方法过程简单、反应条件安全且温和、反应时间短，有利于工业生产。

为了实现上述技术目的，本发明提供了一种7-丙烯酰氧基-4-甲基香豆素的合成方法，该方法是在保护气氛下，7-羟基-4-甲基香豆素和丙烯酰氯在氢氧化钾/聚乙二醇复合催化剂作用下进行反应，得到7-丙烯酰氧基-4-甲基香豆素。

优选的方案，所述氢氧化钾与所述聚乙二醇的质量比为(6～10):(1～4)。

优选的方案，所述7-羟基-4-甲基香豆素和所述氢氧化钾的质量比为100:(30～50)。

优选的方案，所述7-羟基-4-甲基香豆素和所述丙烯酰氯摩尔比为1:(2～8)。

优选的方案，将7-羟基-4-甲基香豆素、四氢呋喃、氢氧化钾溶液及聚乙二醇加入反应容器内，超声处理后，在保护气氛及0～5℃温度条件下，滴加丙烯酰氯，搅拌反应，得到7-丙烯酰氧基-4-甲基香豆素。

较优选的方案，所述四氢呋喃与所述7-羟基-4-甲基香豆素的质量比为(45～70):1。

较优选的方案，所述氢氧化钾溶液的浓度为15～27g/L。

较优选的方案，所述超声处理的时间为10～30分钟。

较优选的方案，所述反应的时间为1～3小时。

较优选的方案，反应完成后，将反应液滴入冰水中析出沉淀，液固分离，得到粗产物；所述粗产物先采用氢氧化钠溶液洗涤，再采用四氢呋喃溶解后，滴入冰水中析出沉淀，液固分离，固体依次采用氢氧化钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，真空干燥，即得7-丙烯酰氧基-4-甲基香豆素。

更优选的方案，所述保护气氛为氮气。

更优选的方案，所述氢氧化钠溶液的浓度为30～50g/L。

本发明的7-丙烯酰氧基-4-甲基香豆素的具体制备方法如下：往反应容器中加入7-羟基-4-甲基香豆素、四氢呋喃、氢氧化钾溶液和聚乙二醇，超声分散，加入磁力搅拌子，密封反应容器；将反应容器置于冰浴中强烈磁力搅拌，同时进行反复冷冻-抽真空-充氮气，以彻底除去反应容器及溶剂内部的氧气，待体系稳定并混合均匀后，将丙烯酰氯逐滴注入反应容器中，在冰水浴中磁力搅拌反应；反应结束后，将混合反应液滴入冰水中沉淀析出，过滤后用氢氧化钠溶液洗涤，然后将沉淀用四氢呋喃溶解，再滴入冰水中沉淀析出，过滤后依次用氢氧化钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，真空干燥至恒重，得到7-丙烯酰氧基-4-甲基香豆素。

本发明的技术方案中，混合反应液滴入冰水中，在冰箱中放置1～2小时后，过滤。

本发明的技术方案中，丙烯酰氯相对于7-羟基-4-甲基香豆素的用量应过量，以保证7-羟基-4-甲基香豆素反应完全。

本发明的技术方案中，通过对反应管内进行反复冷冻-抽真空-充氮气操作以彻底除去反应管及溶剂内部的氧气，避免丙烯酰氯因化学性质活泼与空气混合后发生爆炸而带来的安全隐患。

本发明的技术方案中，混合反应液先通过冰水析出白色絮状沉淀(粗产品)，再经过滤、氢氧化钠洗涤、四氢呋喃再溶解、冰水沉淀、过滤、氢氧化钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤等步骤，得到高纯度的7-丙烯酰氧基-4-甲基香豆素。

本发明制得的7-丙烯酰氧基-4-甲基香豆素可以作为光敏单体应用于刺激响应高分子聚合物等领域。

本发明的技术方案：在氮气保护气氛下，冰水浴环境中，以7-羟基-4-甲基香豆素和丙烯酰氯在氢氧化钾/聚乙二醇复合催化体系中进行取代反应得到7-丙烯酰氧基-4-甲基香豆素，反应方程式如下：

传统的7-丙烯酰氧基-4-甲基香豆素的合成方法，如7-羟基-4-甲基香豆素和丙烯酸在二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶存在下室温反应24小时也可得到7-丙烯酰氧基-4-甲基香豆素，但此酯化反应会有二环己基脲副产物生成，纯化处理过程繁琐，杂质较多，并且产率较低，所用催化剂复杂，反应时间较长。

本发明的技术方案采用7-羟基-4-甲基香豆素和丙烯酰氯作为原料直接进行取代反应制备7-丙烯酰氧基-4-甲基香豆素，由于氯有较强的电负性，在酰氯中主要表现为强吸电子诱导效应，而与羰基的共轭效应很弱，酰氯取代反应相对于酯化反应更易进行，因此，本发明的技术方案采用7-羟基-4-甲基香豆素和丙烯酰氯作为反应原料很好地解决了传统方法反应时间长、效率较低的问题。但丙烯酰氯反应活性特别高、易水解，导致反应不易控制，本发明的技术方案关键在于采用了氢氧化钾/聚乙二醇复合催化剂体系，能够明显提高丙烯酰氯与7-羟基-4-甲基香豆素进行取代反应的转化率，高效合成7-丙烯酰氧基-4-甲基香豆素，大大降低了副反应产物的生成。这是由于聚乙二醇对K⁺具有良好的络合能力，而且以聚乙二醇为相转移催化剂可避免丙烯酰氯的水解，极大地提高了酰氯取代反应的转化率，从而提高了7-丙烯酰氧基-4-甲基香豆素的质量收率。在此基础上，本发明还提出一种全新的提纯分离7-丙烯酰氧基-4-甲基香豆素的简单方法，将反应液滴入冰水中析出沉淀，液固分离，得到粗产物，所得粗产物先采用氢氧化钠溶液洗涤，再采用四氢呋喃溶解后，滴入冰水中析出沉淀，液固分离，固体依次采用氢氧化钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤。该方法能在最大程度保证不损失7-丙烯酰氧基-4-甲基香豆素的同时，可以获得高纯度的7-丙烯酰氧基-4-甲基香豆素。

相对现有技术，本发明的技术方案带来的有益效果为：

(1)本发明的技术方案采用7-羟基-4-甲基香豆素和丙烯酰氯作为反应原料一步合成7-丙烯酰氧基-4-甲基香豆素产物，相比现有的7-羟基-4-甲基香豆素和丙烯酸进行酯化反应合成7-丙烯酰氧基-4-甲基香豆素的方法，具有反应时间短、收率高等优点。

(2)针对丙烯酰氯反应活性特别高、易水解，导致反应不易控制的现状，本发明的技术方案关键在于采用了氢氧化钾/聚乙二醇复合催化剂体系，能够明显提高丙烯酰氯与7-羟基-4-甲基香豆素进行取代反应的转化率，高效合成7-丙烯酰氧基-4-甲基香豆素，大大降低了副反应产物的生成。

(3)本发明的技术方案采用水作为沉淀剂、四氢呋喃作为再溶解试剂、氢氧化钠及氯化钠溶液作为洗涤剂对反应产物进行沉淀、再溶解、沉淀、洗涤等步骤，能有效去除杂质，获得高纯度的7-丙烯酰氧基-4-甲基香豆素。

(4)本发明的技术方案具有操作简单、原料成本低、反应条件温和等特点，过程绿色环保，极大地改善了有机溶剂体系带来的环境污染问题，显著地提高其在工业生产中的可适性。

附图说明

【图1】为实施例1所得AOM的¹H NMR图。

【图2】为实施例2所得AOM的¹H NMR图。

【图3】为实施例3所得AOM的¹H NMR图。

【图4】为对比实施例1所得AOM的¹H NMR图。

【图5】为对比实施例2所得AOM的¹H NMR图。

具体实施方式

以下实施例旨在进一步说明本发明内容，而不是限制本发明权利要求的保护范围。

实施例1

往反应管中加入7-羟基-4-甲基香豆素(0.5285g，3mmol)、四氢呋喃(40mL)、浓度为16.8g/L的氢氧化钾溶液(10mL)、聚乙二醇(0.05g)，超声分散10分钟，加入磁力搅拌子后用橡皮塞封管。此后，将反应管置于冰浴中在0℃下强烈磁力搅拌，同时进行反复冷冻-抽真空-充氮气，以彻底除去反应管及溶剂内部的氧气，待体系稳定并混合均匀后，用一次性注射器将丙烯酰氯(0.73ml，9mmol)逐滴注入反应管中，在冰水浴中磁力搅拌2小时。反应结束后，将混合液滴入冰去离子水中，有白色絮状沉淀析出，过滤后用浓度为30g/L的氢氧化钠溶液洗涤，再将沉淀用四氢呋喃溶解，滴入冰去离子水中沉淀析出，过滤后用浓度为30g/L的氢氧化钠溶液洗涤，最后用饱和氯化钠溶液洗涤至中性，真空干燥至恒重。

实施例2

往反应管中加入7-羟基-4-甲基香豆素(0.5285g，3mmol)、四氢呋喃(40mL)、浓度为16.8g/L的氢氧化钾溶液(10mL)、聚乙二醇(0.05g)，超声分散20分钟，加入磁力搅拌子后用橡皮塞封管。此后，将反应管置于冰浴中在0℃下强烈磁力搅拌，同时进行反复冷冻-抽真空-充氮气，以彻底除去反应管及溶剂内部的氧气，待体系稳定并混合均匀后，用一次性注射器将丙烯酰氯(1.22ml，15mmol)逐滴注入反应管中，在冰水浴中磁力搅拌2小时。反应结束后，将混合液滴入冰去离子水中，有白色絮状沉淀析出，过滤后用浓度为40g/L的氢氧化钠溶液洗涤，再将沉淀用四氢呋喃溶解，滴入冰去离子水中沉淀析出，过滤后用浓度为40g/L的氢氧化钠溶液洗涤，最后用饱和氯化钠溶液洗涤至中性，真空干燥至恒重。

实施例3

往反应管中加入7-羟基-4-甲基香豆素(0.5285g，3mmol)、四氢呋喃(40mL)、浓度为22.4g/L的氢氧化钾溶液(10mL)、聚乙二醇(0.1g)，超声分散30分钟，加入磁力搅拌子后用橡皮塞封管。此后，将反应管置于冰浴中在0℃下强烈磁力搅拌，同时进行反复冷冻-抽真空-充氮气，以彻底除去反应管及溶剂内部的氧气，待体系稳定并混合均匀后，用一次性注射器将丙烯酰氯(1.62ml，20mmol)逐滴注入反应管中，在冰水浴中磁力搅拌2小时。反应结束后，将混合液滴入冰去离子水中，有白色絮状沉淀析出，过滤后用浓度为50g/L的氢氧化钠溶液洗涤，再将沉淀用四氢呋喃溶解，滴入冰去离子水中沉淀析出，过滤后用浓度为50g/L的氢氧化钠溶液洗涤，最后用饱和氯化钠溶液洗涤至中性，真空干燥至恒重。

对比实施例1

(未加聚乙二醇、单纯使用氢氧化钾作为催化剂的对比实施例)

往反应管中加入7-羟基-4-甲基香豆素(0.5285g，3mmol)、四氢呋喃(40mL)、浓度为16.8g/L的氢氧化钾溶液(10mL)，超声分散10分钟，加入磁力搅拌子后用橡皮塞封管。此后，将反应管置于冰浴中在0℃下强烈磁力搅拌，同时进行反复冷冻-抽真空-充氮气，以彻底除去反应管及溶剂内部的氧气，待体系稳定并混合均匀后，用一次性注射器将丙烯酰氯(0.73ml，9mmol)逐滴注入反应管中，在冰水浴中磁力搅拌2小时。反应结束后，将混合液滴入冰去离子水中，有白色絮状沉淀析出，过滤后用浓度为30g/L的氢氧化钠溶液洗涤，再将沉淀用四氢呋喃溶解，滴入冰去离子水中沉淀析出，过滤后用浓度为30g/L的氢氧化钠溶液洗涤，最后用饱和氯化钠溶液洗涤至中性，真空干燥至恒重。

对比实施例2

(未加聚乙二醇、单纯使用碳酸氢钠作为催化剂的对比实施例)

往圆底烧瓶中加入7-羟基-4-甲基香豆素(0.5285g，3mmol)、四氢呋喃(30mL)，然后加入碳酸氢钠溶液(25.2g/L，20mL)，超声分散30min，加入磁力搅拌子后用橡皮塞封住瓶口。将圆底烧瓶置于冰浴中在0℃下强烈磁力搅拌，用一次性注射器将丙烯酰氯(0.73ml，9mmol)逐滴注入圆底烧瓶中，在冰水浴中磁力搅拌3小时。反应结束后，将圆底烧瓶敞开于空气中，然后直接将烧瓶中固液混合物过滤，用浓度为40g/L的氢氧化钠溶液、饱和氯化钠溶液依次洗涤所得沉淀物，过滤除去杂质，然后真空干燥至恒重。

样品的表征与测试：

AOM结构表征：用瑞士布鲁克公司的AVANCE III 400MHz全数字化超导核磁共振谱仪对所得AOM的结构进行表征。

为了确认AOM的结构及组成，对实施例与对比实施例的最终产物进行了¹HNMR表征，结果如图1～5所示。由图可知：在6.42～6.48ppm(2H,1)和6.20～6.23ppm(1H,2)出现乙烯基峰和在10.51ppm附近没有出现羟基峰说明实施例1、实施例2、实施例3和对比实施例1与对比实施例2所得产物均为AOM。但对比实施例2所得产物核磁图在2.09ppm处出现杂质峰，说明对比实施例2纯化过程没有完全除杂，相比之下，实施例1、实施例2和实施例3所得AOM较纯。

最后比较了这几个实验的质量收率，如表1所示。由表1可以看出，与未加聚乙二醇的对比实施例1、2相比，用氢氧化钾和聚乙二醇作为复合催化剂的三个实施例的质量收率均有较大程度的提高，这是由于所加入的聚乙二醇对K⁺具有良好的络合能力，而且以聚乙二醇为相转移催化剂可避免丙烯酰氯的水解，极大地提高了酰氯取代反应的转化率，从而提高7-丙烯酰氧基-4-甲基香豆素的质量收率。其中实施例2的质量收率高达95.6％，且由核磁图2可以看出其纯度非常高。另外，将实施例2与实施例1进行比较可得，丙烯酰氯用量增大，质量收率有所提高，这是因为丙烯酰氯过量，可以保证7-羟基-4-甲基香豆素反应完全。

表1实施例与对比实施例中AOM的质量收率