本发明属于医药化工领域，具体涉及一种青蒿素衍生物—青蒿琥酯的制备方法。
背景技术：
青蒿素及其衍生物是目前世界上最有效的治疗脑型疟疾和抗氯喹恶性疟疾的药物，具有快速、高效、无抗药性、低毒副作用的特征，被世界卫生组织大力推广使用。近年来，科学家们进一步研究证明，青蒿素及其同系列衍生物在癌症及多种慢性疾病中有着特殊的治疗作用。青蒿素及其青蒿素衍生物含过氧键是这类药物发挥疗效的药效基团。青蒿素衍生物在体内代谢为双氢青蒿素发挥作用。双氢青蒿素本身具有不稳定性，青蒿琥酯较双氢青蒿素更为稳定和低毒副作用，且青蒿琥酯与弱碱能生产青蒿琥酯盐而易溶于水，制剂上方便做成水针而易更快发挥作用，同时用量也减少，可尽量避免长期使用而产生耐药性。所以，青蒿琥酯将是今后重点发展的青蒿素衍生物。
青蒿琥酯原料药制备路线已经报道的有两条：一是直接以青蒿素为原料，还原成双氢青蒿素，再酯化为青蒿琥酯；二是以双氢青蒿素为原料直接酯化得到青蒿琥酯。
青蒿琥酯于1976年，由广西桂林制药厂的总工程师刘旭发明，在专利号：cn85100781a中公开，以青蒿素为原料先以还原剂将青蒿素还原为双氢青蒿素，再以弱碱性催化剂如三乙胺或者碳酸氢钠为催化剂，催化双氢青蒿素与丁二酸酐反应合成青蒿琥酯。该方法流程较多，总的收率为78％。
文献synthesisofethers,carboxylicestersandcarbonatesofdihydroartemisinin中报道一种青蒿琥酯的合成方法，该方法以双氢青蒿素为原料，吡啶为催化剂和溶剂，加热反应24h小时，青蒿琥酯收率为60％。
刘旭等人后来在1980年药学通报上发表了一篇文章，报道了一种以4－二甲氨基吡啶为催化剂，二氯甲烷为溶剂合成青蒿琥酯的方法，收率为65％。
cn100374016中公开了一种青蒿琥酯的纯化工艺，该方法以双氢青蒿素为原料，三乙胺为催化剂，加热反应，经过萃取、浓缩、结晶、精制、烘干，得到纯度较高的青蒿琥酯。
以上青蒿琥酯制备方法存在以下一些缺点：
(1)工艺流程多，所得青蒿琥酯产率不高；
(2)原子经济性不高，导致化学原料使用量大，能耗高且不环保。
(3)反应不完全，原料有残留，影响青蒿琥酯终产品的分离和纯化；
(4)经过精制纯化，青蒿琥酯损耗多。
本发明克服上述缺点，公开了一种青蒿琥酯的优化的制备方法。与已报道青蒿琥酯制备技术相比，本发明技术从经济效益和环境保护两方面都更有优势，是价值巨大的创新工艺。
技术实现要素：
本发明具体工艺线路如下：
步骤a:将双氢青蒿素分散于其质量5～15倍体积的有机溶剂x中，于10～50℃完全溶解，制成溶液a；
步骤b:将丁二酸酐分散于其体积3～5倍的有机溶剂x中，加入催化剂，在5～25℃下分散，制成溶液b；
步骤c:将溶液a滴加至溶液b中，控制滴加温度和滴加速度，控制在1～4h滴加完毕，继续搅拌1～3h；
步骤d:以盐酸调反应液ph值至5；减压浓缩至无溶剂馏出，加入有机溶剂x，搅拌萃取、分液，以等量的有机溶剂x重复萃取一次；合并有机相，无水硫酸钠干燥，精滤，减压浓缩结晶，得到纯度大于99.0％的青蒿琥酯精品。
进一步的，所述有机溶剂x体积为二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或几种混合溶剂。
进一步的，所述丁二酸酐用量为双氢青蒿素质量的1.5～2倍。
进一步的，所述催化剂选自三乙胺、dmap、吡啶中的一种。
进一步的，所述滴加温度为35℃～45℃，所述滴加时间为1～4h。
本发明具有如下优点：
(1)采用合适的设备和工艺，可达到操作简便、易于健康维护；
(2)采用滴加工艺制得的青蒿琥酯稳定性好；
(3)通过一次精滤工序的简单操作，得到的产品质量好，不需重结晶纯化，大大减少了重结晶过程中的损耗，提高了产品收率；
(4)该工艺中的反应和萃取溶剂经过简单处理可回收再利用，极大节约了生产成本，减少对环境可能的污染，适用于工业化大生产。
附图说明
图1是目标产物青蒿琥酯的hplc检测图谱(色谱条件为：流动相为乙腈和水；检测波长为216nm；流速为1ml/min；上样量为20μl。)
具体实施方式:
在下面的实施例中进一步说明了本发明，但并不限制本发明的范围。
实施例1
称取双氢青蒿素5kg于带夹套不锈钢反应釜r1中，加入50.0l二氯乙烷，室温搅拌溶解，制成溶液；称取丁二酸酐10kg于带夹套不锈钢反应釜r2中，加入40.0l二氯乙烷，加入50gdmap，室温搅拌溶解，制成溶液；控温45℃左右条件下将反应釜r1中的溶液滴加至反应釜r2中，4小时加完，继续搅拌2h；以盐酸调反应液ph值至5；减压浓缩至无溶剂出来，加入25l二氯乙烷和25l水，搅拌萃取、分液，以25l二氯乙烷重复萃取一次；合并有机相，无水硫酸钠干燥，精滤，减压浓缩结晶，青蒿琥酯6.56kg，收率97.0％，hplc检测纯度99.9％。
实施例2
称取双氢青蒿素5kg于带夹套不锈钢反应釜r1中，加入50.0l二氯乙烷，室温搅拌溶解，制成溶液；称取丁二酸酐10kg于带夹套不锈钢反应釜r2中，加入40.0l二氯乙烷，加入50gdmap，室温搅拌溶解，制成溶液；控温45℃左右条件下将反应釜r1中的溶液滴加至反应釜r2中，1小时加完，继续搅拌3h；以盐酸调反应液ph值至5；减压浓缩至无溶剂出来，加入25l二氯乙烷和25l水，搅拌萃取、分液，以25l二氯乙烷重复萃取一次；合并有机相，无水硫酸钠干燥，精滤，减压浓缩结晶，青蒿琥酯6.36kg，收率94.1％，hplc检测纯度99.1％。
实施例3
称取双氢青蒿素5kg于带夹套不锈钢反应釜r1中，加入25.0l三氯甲烷，室温搅拌溶解，制成溶液；称取丁二酸酐10kg于带夹套不锈钢反应釜r2中，加入40.0l二氯乙烷，加入50gdmap，室温搅拌溶解，制成溶液；控温45℃左右条件下将反应釜r1中的溶液滴加至反应釜r2中，4小时加完，继续搅拌2h；以盐酸调反应液ph值至5；减压浓缩至无溶剂出来，加入25l二氯乙烷和25l水，搅拌萃取、分液，以25l二氯乙烷重复萃取一次；合并有机相，无水硫酸钠干燥，精滤，减压浓缩结晶，青蒿琥酯6.56kg，收率97.0％，hplc检测纯度99.9％。
实施例4
称取双氢青蒿素5kg于带夹套不锈钢反应釜r1中，加入50.0l二氯甲烷，室温搅拌溶解，制成溶液；称取丁二酸酐10kg于带夹套不锈钢反应釜r2中，加入40.0l二氯甲烷，加入50g三乙胺，室温搅拌溶解，制成溶液；控温35℃左右条件下将反应釜r1中的溶液滴加至反应釜r2中，4小时加完，加热至40℃继续搅拌回流4h；以盐酸调反应液ph值至5；减压浓缩至无溶剂出来，加入25l二氯甲烷和25l水，搅拌萃取、分液，以25l二氯甲烷重复萃取一次；合并有机相，无水硫酸钠干燥，精滤，减压浓缩结晶，青蒿琥酯6.42kg，收率95.0％，hplc检测纯度99.8％。
实施例5
称取双氢青蒿素5kg于带夹套不锈钢反应釜r1中，加入50.0l二氯乙烷，室温搅拌溶解，制成溶液；称取丁二酸酐7.5kg于带夹套不锈钢反应釜r2中，加入40.0l二氯乙烷，加入50g吡啶，室温搅拌溶解，制成溶液；控温45℃左右条件下将反应釜r1中的溶液滴加至反应釜r2中，3小时加完，继续搅拌3h；以盐酸调反应液ph值至5；减压浓缩至无溶剂出来，加入25l二氯乙烷和25l水，搅拌萃取、分液，以25l二氯乙烷重复萃取一次；合并有机相，无水硫酸钠干燥，精滤，减压浓缩结晶，青蒿琥酯6.2kg，收率91.7％，hplc检测纯度99.5％。
实施例6
称取双氢青蒿素5kg于带夹套不锈钢反应釜r1中，加入50.0l乙酸乙酯，室温搅拌溶解，制成溶液；称取丁二酸酐10kg于带夹套不锈钢反应釜r2中，加入40.0l乙酸乙酯，加入50gdmap，室温搅拌溶解，制成溶液；控温45℃左右条件下将反应釜r1中的溶液滴加至反应釜r2中，4小时加完，继续搅拌2h；以盐酸调反应液ph值至5；减压浓缩至无溶剂出来，加入25l乙酸乙酯和25l水，搅拌萃取、分液，以25l乙酸乙酯重复萃取一次；合并有机相，无水硫酸钠干燥，精滤，减压浓缩结晶，青蒿琥酯6.4kg，收率94.7％，hplc检测纯度99.5％。
实施例7
称取双氢青蒿素5kg于带夹套不锈钢反应釜r1中，加入25.0l二氯甲烷和25.0l三氯甲烷混合溶剂，室温搅拌溶解，制成溶液；称取丁二酸酐10kg于带夹套不锈钢反应釜r2中，加入40.0l二氯甲烷，加入50g三乙胺，室温搅拌溶解，制成溶液；控温35℃左右条件下将反应釜r1中的溶液滴加至反应釜r2中，4小时加完，加热至40℃继续搅拌回流4h；以盐酸调反应液ph值至5；减压浓缩至无溶剂出来，加入25l二氯甲烷和25l水，搅拌萃取、分液，以25l二氯甲烷重复萃取一次；合并有机相，无水硫酸钠干燥，精滤，减压浓缩结晶，青蒿琥酯6.41kg，收率94.9％，hplc检测纯度99.8％。
实施例8
称取双氢青蒿素5kg于带夹套不锈钢反应釜r1中，加入25.0l二氯乙烷和25.0l乙酸乙酯，室温搅拌溶解，制成溶液；称取丁二酸酐7.5kg于带夹套不锈钢反应釜r2中，加入40.0l二氯乙烷，加入50g吡啶，室温搅拌溶解，制成溶液；控温45℃左右条件下将反应釜r1中的溶液滴加至反应釜r2中，3小时加完，继续搅拌3h；以盐酸调反应液ph值至5；减压浓缩至无溶剂出来，加入25l二氯乙烷和25l水，搅拌萃取、分液，以25l二氯乙烷重复萃取一次；合并有机相，无水硫酸钠干燥，精滤，减压浓缩结晶，青蒿琥酯6.22kg，收率92.1％，hplc检测纯度99.5％。
以上所述仅为说明本发明的实施方式，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。