专利名称：一种稳定的青蒿琥酯与盐酸阿莫地喹双层片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂，具体涉及一种稳定的青蒿琥酯与盐酸阿莫地喹双层片 及其制备方法。
背景技术：
青蒿琥酯主要作用于疟原虫红内期无线体，作用方式主要是干扰表膜一线粒 体的功能，其有如下作用特点1)对耐氯喹恶性疟疾有效；2)可快速杀灭疟原 虫红内期无性体，控制疟疾症状；3)与其他抗疟药相比，该产品副作用小。但 是该产品半衰期短，短疗程治疗，杀虫不彻底，原虫复燃率高，需延长疗程(6-7 天)才能彻底杀灭疟原虫而提高治愈率。并且，它与其他抗疟药相比，价格比较 贵，临床应用受到一定限制。
阿莫地喹结构与作用和氯喹相似，能有效杀灭红内期内各种虐原虫无性体， 对间日症、三日疙和卵形疟的成熟配子体亦有一定作用，但对肝细胞内的休眠子 红外期症原虫则无效。其有如下作用特点1)对耐氯喹恶性疟疾有效；2)对血 内各种疟原虫的无性体均有较强的杀灭作用，可迅速控制临床症状，对间日疟、 三日疙和卵形疟的成熟配子体和未成熟的恶性疟原虫配子体亦有杀灭作用；3 ) 价格低廉，用于治疗疟疾时疗效确切且耐受性良好，所以在非洲地区仍将其作为 一线抗疟治疗用药。但是，该产品毒性比其他抗疟药大。
青蒿琥酯与阿莫地喹复方制剂是目前最有效的抗疟疾药物，其治疗疟疾的治 愈率可达到95%，且起效时间比单方制剂要短。可显著提高疟疾疗效，限制耐药 的传播。WHO推荐以青蒿素为基础的联合用药(ACT)作为一线抗疟用药，它 已被普遍认为是治疗恶性疟的最佳方案。用于治疗各种疟疾，尤其是治疗对其它 抗疟药(如氯喹)产生耐药的恶性疟原虫引起的疟疾，也用于疟疾的急性发作，
4具有良好的耐受性。将青蒿琥酯和阿莫地喹制备成复方制剂，减少联合用药过程
中出现的错服药物现象(尤其针对儿童)，在不改变药物原有药物活性的基础上，
便于人们服用方便，同时减少剂量，降低副作用。
现有的青蒿琥酯与阿莫地喹复方制剂制备过程中，青蒿琥酯在酸性或碱性条
件下均易于水解，发生如下反应
H+
019112808(青蒿琥酯)- <:15112405(双氢青蒿素)+<:411604(琥珀酸)
导致了复方制剂的不稳定性。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，改进青蒿琥酯与阿莫地喹复方制剂的配方和制备方法，增强制剂的稳定性
本发明提供了一种青蒿琥酯与盐酸阿莫地喹双层片，由下列重量份配比的原料组成
青蒿琥酯层青蒿琥酯100份碳酸钙45-55份预胶化淀粉15-45份
微晶纤维素40-75份聚维酮2.5-5.5份交联羧甲基纤维素钠20-30份
硬脂酸镁2.7份二氧化硅0.8-1份；
阿莫地喹层盐酸阿莫地喹352-353份微晶纤维素40-80份
聚维酮0-30份硬脂酸镁3-8份二氧化硅3-5份本发明的另一目的是提供了一种青蒿琥酯与盐酸阿莫地喹双层片的制备方法。
本发明双层片将青蒿琥酯层和阿莫地喹层分别采用以异丙醇代替水的湿法 造粒，然后填充压制成双层片。该双层片在保证了各层药物活性成分的稳定性的 基础上，保证了药物的疗效。
本发明方法包括下列步骤
(1) 青蒿琥酯层颗粒制备将青蒿琥酯、碳酸钙、预胶化淀粉、聚维 酮、交联羧甲基纤维素钠及二氧化硅混合均匀后湿法造粒，在30
'C-4(TC干燥后L4mm过筛，再加入交联羧甲基纤维素钠、微晶 纤维素及2.7份硬脂酸镁混合均匀，备用；
(2) 阿莫地喹层颗粒制备将青蒿琥酯、微晶纤维素、聚维酮、二氧
化硅混合均匀后湿法造粒，在40'C-55'C干燥后2.0mm过筛，再 加入交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素及硬脂酸镁混合均匀，备 用；
(3) 压片将青蒿琥酯层与阿莫地喹层分别置放于加料斗中，使用双 层压片机压片。
本发明的青蒿琥酯与盐酸阿莫地喹双层片，规格为青蒿琥酯100mg、盐酸阿 莫地喹270mg。
本发明有下列效果
1、现有的青蒿琥酯与阿莫地喹复方制剂制备过程中，青蒿琥酯在酸性或碱
性条件下均易于水解，发生如下反应
<:19112808(青蒿琥酯)- <315!12405(双氢青蒿素)+0^604(琥珀酸)
OH-
异丙醇在工艺和碳酸钙在工艺制备过程中的使用，抑制了该步水解反应，增 强了制剂的稳定性。
2、本发明在湿法造粒过程中采用异丙醇，避免了在工艺过程中接触水，从而控制水解减轻酸或碱对酯水解的催化作用。
3、在制备过程中加入碳酸钙，避免了盐酸阿莫地喹所含盐酸的影响，增加了制剂的稳定性。
图1复方制剂中青蒿琥酯溶出数据图
该青蒿琥酯溶出曲线是在pH4.5缓冲液，浆法50转/分条件下得到，其中横坐标为溶出时间(分钟)总长为30分钟，间隔为5分钟。
纵坐标为青蒿琥酯释放速度(％):总长为100，间隔为10。
图2复方制剂中盐酸阿莫地喹溶出曲线图
该盐酸阿莫地喹溶出曲线是在pH4.5缓冲液，浆法50转/分条件下得到，其中横坐标为溶出时间(分钟)总长为30分钟，间隔为5分钟。
纵坐标为盐酸阿莫地喹释放速度(％):总长为100，间隔为10。
图3复方制剂中青蒿琥酯3个月稳定性加速试验数据图该青蒿琥酯溶出曲线是在pH4.5缓冲液，浆法50转/分条件下得到，其中图例标示依次从上到下为0月、1月、2月、3月。横坐标为溶出时间(分钟)总长为30分钟，间隔为5分钟。纵坐标为青蒿琥酯释放速度(％):总长为100，间隔为10。
图4复方制剂中盐酸阿莫地喹3个月稳定性加速试验数据图该盐酸阿莫地喹溶出曲线是在pH4.5缓冲液，浆法50转/分条件下得到，其中图例标示依次从上到下为0月、l月、2月、3月。横坐标为溶出时间(分钟)总长为30分钟，间隔为5分钟。
纵坐标为盐酸阿莫地喹释放速度(％):总长为100，间隔为10。
具体实施例方式
实施例l:
配方
青蒿琥酯层青蒿琥酯100份 碳酸钙50份 预胶化淀粉39.7份
微晶纤维素46.5份
聚维酮5.3份
交联羧甲基纤维素钠25.2份
硬脂酸镁2.7份 二氧化硅0.9份 阿莫地喹层盐酸阿莫地喹352.6份
微晶纤维素42.3份 交联羧甲基纤维素钠26.8份
聚维酮19.8份 硬脂酸镁4.5份 二氧化硅4.0份
制备
(4) 青蒿琥酯层颗粒制备将100份青蒿琥酯、50份碳酸钙、18.1份 预胶化淀粉、5.3份聚维酮、3.6份交联羧甲基纤维素钠及0.9份 二氧化硅混合均匀后湿法造粒，在4(TC下干燥后1.4mm过筛，再 加入21.6份交联羧甲基纤维素钠、46.5份微晶纤维素及2.7份硬 脂酸镁混合均匀，备用。
(5) 阿莫地喹层颗粒制备将352.6份青蒿琥酯、19.8份微晶纤维素、 19.8份聚维酮、4.0份二氧化硅混合均匀后湿法造粒，在5(TC下 干燥后2.0mm过筛，再加入26.8份交联羧甲基纤维素钠、22.5份微晶纤维素及4.5份硬脂酸镁混合均匀，备用。
(6) 将青蒿琥酯层与阿莫地喹层分别置放加料斗中，使用双层压片机压片。
(7) 成片每片重716.8mg，规格100mg/270mg实施例2:
配方
青蒿琥酯层青蒿琥酯100份碳酸钙50份预胶化淀粉39.7份微晶纤维素46.5份聚维酮5.3份
交联羧甲基纤维素钠25.2份硬脂酸镁2.7份二氧化硅0.9份阿莫地喹层盐酸阿莫地喹352.8份微晶纤维素71份
交联羧甲基纤维素钠18份硬脂酸镁6.8份二氧化硅3.8份
青蒿琥酯层颗粒制备将100份青蒿琥酯、50份碳酸钙、18.1份预胶化淀粉、5.3份聚维酮、3.6份交联羧甲基纤维素钠及0.9份二氧化硅混合均匀后湿法造粒，在4(TC下干燥后1.4mm过筛，再加入21.6份交联羧甲基纤维素钠、46.5份微晶纤维素及2.7份硬脂酸镁混合均匀，备用。
阿莫地喹层颗粒制备将352.8份青蒿琥酯、18.8份微晶纤维素、3.8份二氧化硅混合均匀后湿法造粒，在50'C下干燥后2.0mm过
制备:
(1)筛，再加入18.0份交联羧甲基纤维素钠、52.2份微晶纤维素及6.8 份硬脂酸镁混合均匀，备用。
(3) 将青蒿琥酯层与阿莫地喹层分别置放加料斗中，使用双层压片机 压片。
(4) 成片每片重716.5mg，规格100mg/270mg 实施例3:
配方
青蒿琥酯层青蒿琥酯100份 碳酸钙50份 预胶化淀粉39.7份 微晶纤维素46.5份 聚维酮5.3份
交联羧甲基纤维素钠25.2份 硬脂酸镁2.7份 二氧化硅0.9份 阿莫地喹层盐酸阿莫地喹352.7份
微晶纤维素63.3份 聚维酮7.7份 交联羧甲基纤维素钠18份 硬脂酸镁6.8份 二氧化硅3.8份
制备
(1) 青蒿琥酯层颗粒制备将100份青蒿琥酯、50份碳酸钙、18.1份
预胶化淀粉、5.3份聚维酮、3.6份交联羧甲基纤维素钠及0.9份 二氧化硅混合均匀后湿法造粒，在4(TC下干燥后1.4mm过筛，再 加入21.6份交联羧甲基纤维素钠、46.5份微晶纤维素及2.7份硬 脂酸镁混合均匀，备用。
10(2) 阿莫地喹层颗粒制备将352.7份青蒿琥酯、19.2份微晶纤维素、7.7份聚维酮、3.8份二氧化硅混合均匀后湿法造粒，在5(TC下干燥后2.0mm过筛，再加入18.0份交联羧甲基纤维素钠、44.1份微晶纤维素及6.8份硬脂酸镁混合均匀，备用。
(3) 将青蒿琥酯层与阿莫地喹层分别置放加料斗中，使用双层压片机压片。
(4) 成片每片重730.7mg，规格100mg/270mg实施例4:
配方
青蒿琥酯层青蒿琥酯100份碳酸钙50.1份预胶化淀粉17.7份微晶纤维素91.7份聚维酮2.7份
交联羧甲基纤维素钠21.6份硬脂酸镁2.7份二氧化硅0.9份阿莫地喹层盐酸阿莫地喹352.8份
微晶纤维素46.9份
聚维酮3.8份交联羧甲基纤维素钠36份硬脂酸镁6.8份二氧化硅3.8份
青蒿琥酯层颗粒制备将100份青蒿琥酯、50.1份碳酸钙、17.7份预胶化淀粉、2.7份聚维酮、9.8份微晶纤维素及0.9份二氧化硅混合均匀后湿法造粒，在4(TC下干燥后1.4mm过筛，再加入
制备:(1)63.8份微晶纤维素及2.7份硬脂酸镁混合均匀，备用。
(2) 阿莫地喹层颗粒制备将352.8份青蒿琥酯、19.0份微晶纤维素、 3.8份聚维酮、3.8份二氧化硅混合均匀后湿法造粒，在5(TC下干 燥后2.0mm过筛，再加入36.0份交联羧甲基纤维素钠、27.9份微 晶纤维素及6.8份硬脂酸镁混合均匀，备用。
(3) 将青蒿琥酯层与阿莫地喹层分别置放加料斗中，使用双层压片机 压片。
(4) 成片每片重724.4mg，规格100mg/270mg 。
由实验例1-4得到的青蒿琥酯阿莫地喹双层片配方的溶出度数据如下 图l复方制剂中青蒿琥酯溶出数据图； 图2复方制剂中阿莫地喹溶出曲线结果显示在30分钟内青蒿琥酯溶出度达到75%以上，阿莫地喹溶出度达 到80%以上，远远超出中国药典青蒿琥酯溶出度需达到60%，以及美国药典要 求的阿莫地喹溶出度75% 。
同时对该发明的青蒿琥酯阿莫地喹复方双层制剂进行了稳定性的考查，0-3 个月的稳定性加速试验数据图
图3复方制剂中青蒿琥酯3个月稳定性加速试验数据图4复方制剂中阿莫地喹3个月稳定性加速试验数据结果显示在3个月的稳定性加速试验中，双层片中的青蒿琥酯和阿莫地喹 的溶出数据稳定，其中的药物活性成分青蒿琥酯和阿莫地喹均未发生实质性的转 化。
权利要求
1、一种青蒿琥酯与盐酸阿莫地喹双层片，其特征在于，所述双层片由下列重量份配比的原料组成青蒿琥酯层青蒿琥酯100份碳酸钙45-55份预胶化淀粉15-45份微晶纤维素40-75份聚维酮2.5-5.5份交联羧甲基纤维素钠20-30份硬脂酸镁2.7份二氧化硅0.8-1份；阿莫地喹层盐酸阿莫地喹352-353份微晶纤维素40-80份聚维酮0-30份硬脂酸镁3-8份二氧化硅3-5份
2、 一种如权利要求1所述的青蒿琥酯与盐酸阿莫地喹双层片的制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤 配方青蒿琥酯层青蒿琥酯100份 碳酸钙45-55份预胶化淀粉15-45份 微晶纤维素40-75份 聚维酮2.5-5.5份 交联羧甲基纤维素钠20-30份硬脂酸镁2.7份 二氧化硅0.8-1份； 阿莫地喹层盐酸阿莫地喹352-353份 微晶纤维素40-80份聚维酮0-30份 硬脂酸镁3-8份二氧化硅3-5份 ；方法(1) 青蒿琥酯层颗粒制备将青蒿琥酯、碳酸钙、预胶化淀粉、聚维酮、 交联羧甲基纤维素钠及二氧化硅混合均匀后湿法造粒，在30'C-4(TC 干燥后1.4mm过筛，再加入交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素及2.7 份硬脂酸镁混合均匀，备用；(2) 阿莫地喹层颗粒制备将青蒿琥酯、微晶纤维素、聚维酮、二氧化硅 混合均匀后湿法造粒，在在40'C-55X:干燥后2.0mm过筛，再加入交 联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素及硬脂酸镁混合均匀，备用；(3) 压片将青蒿琥酯层与阿莫地喹层分别置放于加料斗中，使用双层压 片机压片。
全文摘要
本发明提供了一种青蒿琥酯与盐酸阿莫地喹双层片及其制备方法。本发明在湿法造粒过程中采用异丙醇，避免了在工艺过程中接触水，从而控制水解减轻酸或碱对酯水解的催化作用，并在制备过程中加入碳酸钙，避免了盐酸阿莫地喹所含盐酸的影响，增加了制剂的稳定性。本发明青蒿琥酯阿莫地喹双层片的溶出度在30分钟内青蒿琥酯溶出度达到75％以上，阿莫地喹溶出度达到80％以上，远远超出中国药典的青蒿琥酯溶出度60％，以及美国药典要求的阿莫地喹溶出度75％。
文档编号A61K9/20GK101623270SQ200810204298
公开日2010年1月13日 申请日期2008年12月10日 优先权日2008年12月10日
发明者平 何, 吴陈亮, 钱晓明 申请人:上海复星普适医药科技有限公司;桂林南药股份有限公司;上海复星医药(集团)股份有限公司