本发明涉及一种邻苯二甲酰丙氨酰谷氨酰胺合成的工艺方法，属于医药及其中间体技术领域。
背景技术：
邻苯二甲酰丙氨酰谷氨酰胺是丙氨酰谷氨酰胺的重要中间体，丙氨酰谷氨酰胺主要应用于手术创伤的肠外和肠内营养补充，在严重感染、复合性骨折、创伤、大手术、大面积烧伤，化学毒物伤害、辐射伤害的治疗和快速恢复等方面应用广泛。对大面积突发性创伤、恶性肿瘤、化学毒物伤害、辐射伤害、有害生物伤害病人的治疗和恢复具有重要作用。邻苯二甲酰丙氨酰谷氨酰胺的合成工艺影响了丙氨酰谷氨酰胺的产业及应用。现有技术中合成邻苯二甲酰丙氨酰谷氨酰胺工艺复杂、成本高、三废高。
技术实现要素：
发明目的：为了克服现有技术中存在的上述不足，本发明的目的是提供一种工艺成本低，反应条件温和，操作方法简单可控的邻苯二甲酰丙氨酰谷氨酰胺合成工艺。
技术方案：
一种邻苯二甲酰丙氨酰谷氨酰胺合成的工艺方法，包括如下步骤：
a.中间体i合成
1）向反应釜中加入甲苯，邻苯二甲酸酐，l-丙氨酸搅拌均匀；其中甲苯的投料量为200～300g/l，优选为230～260g/l，邻苯二甲酸酐的投料量为140～150g/l，优选为143～146g/l，l-丙氨酸的投料量为80～90g/l，优选为83～86g/l；
2）升温至100～130℃回流分水，保温约2～6小时；
3）降温至70～90℃、加入甲苯100～200g/l，降温至0～30℃搅拌析晶5～15h；
4）析晶完毕，放料离心，50～80℃，减压，真空度≤-0.09mpa，干燥6～8h，得中间体i；
b.中间体2合成
1）向反应釜中加入上述步骤制得的中间体i，氯化亚砜搅拌均匀；其中中间体i的投料量为180～250g/l，氯化亚砜的投料量为250～350g/l；
2）升温至30～50℃；保温反应6～14小时；
3）30～50℃，减压，真空度≤-0.09mpa，浓缩，浓缩至无馏分流出；
c.邻苯二甲酰丙氨酰谷氨酰胺粗品合成
1）向反应釜中加入饮用水，30%氢氧化钠，谷氨酰胺和甲苯搅拌均匀，其中饮用水的投料量为150～300g/l，30%氢氧化钠的投料量为25～40g/l，谷氨酰胺的投料量为40～60g/l，甲苯的投料量为100～200g/l；
2）分别将中间体ii溶解于甲苯中，碳酸钠溶解于饮用水中，其中中间体ii的投料量为75～100g/l，优选为85～90g/l，甲苯的投料量为250～350g/l，碳酸钠的投料量为30～45g/l，饮用水的投料量为100～200g/l；
3）向反应釜中双滴加中间体ii的甲苯溶液与碳酸钠的水溶液，控制ph7.0～11.0、温度0～15℃，滴毕0～15℃，保温搅拌1～5小时；
4）保温结束，静置分层，取水层，水层在10～30℃中缓慢滴加工业盐酸60～90g/l，酸化结束10～30℃，继续搅拌1～5小时；
5）放料离心，40～60℃，减压，真空度≤-0.09mpa，干燥6-8h，得邻苯二甲酰丙氨酰谷氨酰胺粗品；
d.邻苯二甲酰丙氨酰谷氨酰胺合成
1）向反应釜中加入饮用水300～600g/l、上述步骤制得的邻苯二甲酰丙氨酰谷氨酰胺粗品100～150g/l，控温10～40℃打浆1～5小时，打浆完毕，10～30℃，放料离心，得邻苯二甲酰丙氨酰谷氨酰胺水打浆湿品；
2）向邻苯二甲酰丙氨酰谷氨酰胺水打浆湿品中加入甲醇300～600g/l，30～65℃，打浆1-3小时，打浆完毕，0～20℃，保温1-5小时；
3）放料离心，40～80℃，减压，真空度≤-0.09mpa，干燥6～8h，得到邻苯二甲酰丙氨酰谷氨酰胺。
作为优选，步骤a的2）中，反应温度为110～115℃；反应时间为3～4小时。
作为优选，步骤b的2）中，反应温度为35～40℃；反应时间为8～10小时。
作为优选，步骤c的3）中，反应温度为5～10℃；控制ph为9.0～9.5；保温搅拌时间为2～3小时。
作为优选，步骤d的1）中，水打浆温度为20～25℃；步骤d的2）中，甲醇打浆温度为45～50℃。
有益的效果：
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
步骤a中采用甲苯回流带水的方式，可以实现副产物（水）与产品的分离，使反应一直向正方向进行。
步骤b中在氯化亚砜中直接反应，不另加反应溶剂，缩短了时间，降低了成本。
步骤c中，反应采用双滴加方式，使得ph和产品的稳定性可控；采用混碱（碳酸钠、氢氧化钠）替代了之前的单一碱，使产品更稳定。
步骤d中采用水和甲醇分步打浆代替了传统的混合打浆，使得杂质去除效果更好，降低了溶剂回收成本。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
通过下面实例对本发明作进一步详细说明，但并不限制本发明的范围。
实施例1：
一种邻苯二甲酰丙氨酰谷氨酰胺合成的工艺方法，包括如下步骤：
a.中间体i合成
1）向反应釜中加入甲苯，邻苯二甲酸酐，l-丙氨酸搅拌均匀。其中甲苯的投料量为200～300g/l，邻苯二甲酸酐的投料量为140～150g/l，l-丙氨酸的投料量为80～90g/l；
2）升温至100～130℃回流分水，保温约2～6小时；
3）降温至70～90℃、加入甲苯100～200g/l，降温至0～30℃搅拌析晶5～15h；
4）析晶完毕，放料离心，50～80℃，减压，真空度≤-0.09mpa，干燥6～8h，得中间体i；
b.中间体2合成
1）向反应釜中加入上述步骤制得的中间体1，氯化亚砜搅拌均匀；其中中间体1的投料量为180～250g/l，氯化亚砜的投料量为250～350g/l；
2）升温至30～50℃；保温反应6～14小时；
3）30～50℃，减压，真空度≤-0.09mpa，浓缩，浓缩至无馏分流出；
c.邻苯二甲酰丙氨酰谷氨酰胺粗品合成
1）向反应釜中加入饮用水，30%氢氧化钠，谷氨酰胺和甲苯搅拌均匀，其中饮用水的投料量为150～300g/l，30%氢氧化钠的投料量为25～40g/l，谷氨酰胺的投料量为40～60g/l，甲苯的投料量为100～200g/l；
2）分别将中间体ii溶解于甲苯中，碳酸钠溶解于饮用水中，其中中间体ii的投料量为75～100g/l，甲苯的投料量为250～350g/l，碳酸钠的投料量为30～45g/l，饮用水的投料量为100～200g/l；
3）向反应釜中双滴加中间体ii的甲苯溶液与碳酸钠的水溶液，控制ph7.0～11.0、温度0～15℃，滴毕0～15℃，保温搅拌1～5小时；
4）保温结束，静置分层，取水层，水层在10～30℃中缓慢滴加工业盐酸60～90g/l，酸化结束10～30℃，继续搅拌1～5小时；
5）放料离心，40～60℃，减压，真空度≤-0.09mpa，干燥6-8h，得邻苯二甲酰丙氨酰谷氨酰胺粗品；
d.邻苯二甲酰丙氨酰谷氨酰胺合成
1）向反应釜中加入饮用水300～600g/l、上述步骤制得的邻苯二甲酰丙氨酰谷氨酰胺粗品100-150g/l，控温10～40℃打浆1～5小时，打浆完毕，10～30℃，放料离心，得邻苯二甲酰丙氨酰谷氨酰胺水打浆湿品；
2）向邻苯二甲酰丙氨酰谷氨酰胺水打浆湿品中加入甲醇300～600g/l，30～65℃，打浆1-3小时，打浆完毕，0～20℃，保温1-5小时；
3）放料离心，40～80℃，减压，真空度≤-0.09mpa，干燥6～8h，得到邻苯二甲酰丙氨酰谷氨酰胺。
实施例2：中间体i合成
1、向带有冷却回流分水装置的500ml三口烧瓶中、加入甲苯110g、邻苯二甲酸酐71g和l-丙氨酸40g搅拌均匀，升温至105～110℃至回流分水，保温约3小时；
2、降温至70～75℃，加入甲苯50g，继续降温至0～5℃搅拌析晶5h；
3、析晶完毕，过滤，湿品50～55℃减压（真空度≤-0.09mpa）干燥6～8h，得中间体i95g，收率：96.9%。
实施例3：中间体i合成
1、向带有冷却回流分水装置的500ml三口烧瓶中、加入甲苯120g、邻苯二甲酸酐73g和l-丙氨酸41g搅拌均匀，升温至110～115℃至回流分水，保温约4小时；
2、降温至70～75℃，加入甲苯60g，继续降温至10～15℃搅拌析晶8h；
3、析晶完毕，过滤，湿品60-65℃减压，真空度≤-0.09mpa，干燥6～8h，得中间体i98g，收率：97.2%。
实施例4：中间体i合成
1、向带有冷却回流分水装置的500ml三口烧瓶中、加入甲苯150g、邻苯二甲酸酐75g和l-丙氨酸42g搅拌均匀，升温至120～125℃至回流分水，保温约5小时；
2、降温至80～85℃，加入甲苯80g，继续降温至20～25℃搅拌析晶12h；
3、析晶完毕，过滤，湿品70～75℃减压,真空度≤-0.09mpa,干燥6～8h，得中间体i98g，收率：94.7%。
实施例5：中间体ii合成
1、向带有冷却回流、尾气吸收的500ml三口烧瓶中依次加入氯化亚砜130g和中间体i91g升温至30～35℃保温约7小时；
2、30～35℃减压,真空度≤-0.09mpa,浓缩，浓缩至无馏分流出，得中间体ii95g，y=96.3%。
实施例6：中间体2合成
1、向带有冷却回流、尾气吸收的500ml三口烧瓶中依次加入氯化亚砜150g和中间体i110g,升温至35-40℃保温约10小时；
2、40～45℃减压,真空度≤-0.09mpa,浓缩，浓缩至无馏分流出，得中间体ii117g，y=98.1%。
实施例7：中间体ii合成
1、向带有冷却回流、尾气吸收的500ml三口烧瓶中依次加入氯化亚砜160g和中间体i120g升温至40～45℃保温约12小时；
2、45～50℃减压（真空度≤-0.09mpa）浓缩，浓缩至无馏分流出，得中间体ii125g，y=96.1%。
实施例8：邻苯二甲酰丙氨酰谷氨酰胺合成粗品合成
1、向带有恒压滴加装置的1000ml四口烧瓶中依次加入饮用水180g、液碱26g、甲苯110g和谷氨酰胺40g搅拌均匀；
2、分别将中间体ii75g溶解于甲苯280g中，无水碳酸钠32g溶解于饮用水110g中；
3、向反应瓶中双滴加中间体ii的甲苯溶液与碳酸钠的水溶液，控制ph7.0～7.5、温度0～5℃，滴毕，0～5℃保温搅拌4h；
4、保温结束，静置分层，取水层，10～15℃中缓慢滴加工业盐酸65g，酸化结束10～15℃继续搅拌2小时；
5、过滤，滤饼40～45℃减压,真空度≤-0.09mpa,干燥6-8h，得邻苯二甲酰丙氨酰谷氨酰胺合成粗品87g，y=91.6%。
实施例9：邻苯二甲酰丙氨酰谷氨酰胺合成粗品合成
1、向带有恒压滴加装置的1000ml四口烧瓶中依次加入饮用水230g、液碱32g、甲苯160g和谷氨酰胺53g搅拌均匀；
2、分别将中间体ii90g溶解于甲苯300g中，无水碳酸钠40g溶解于饮用水180g中；
3、向反应瓶中双滴加中间体ii的甲苯溶液与碳酸钠的水溶液，控制ph9.0～9.5、温度5～10℃，滴毕，5～10℃保温搅拌2h；
4、保温结束，静置分层，取水层，15～20℃中缓慢滴加工业盐酸80g，酸化结束15～20℃继续搅拌1小时；
5、过滤，滤饼45～50℃减压,真空度≤-0.09mpa,干燥6～8h，得邻苯二甲酰丙氨酰谷氨酰胺合成粗品117.1g，y=92.9%。
实施例10：邻苯二甲酰丙氨酰谷氨酰胺粗品合成
1、向带有恒压滴加装置的1000ml四口烧瓶中依次加入饮用水280g、液碱38g、甲苯180g和谷氨酰胺55g搅拌均匀；
2、分别将中间体ii95g溶解于甲苯310g中，无水碳酸钠42g溶解于饮用水200g中；
3、向反应瓶中双滴加ibg-2的甲苯溶液与碳酸钠的水溶液，控制ph10.0～10.5、温度10～15℃，滴毕，10～15℃保温搅拌1h；
4、保温结束，静置分层，取水层，20～25℃中缓慢滴加工业盐酸85g，酸化结束20～25℃继续搅拌4小时；
5、过滤，滤饼45～50℃减压，真空度≤-0.09mpa，干燥6～8h，得邻苯二甲酰丙氨酰谷氨酰胺粗品117.6g，y=90.0%。
实施例11：邻苯二甲酰丙氨酰谷氨酰胺合成
1、向1000ml三口烧瓶中加入饮用水300g、邻苯二甲酰丙氨酰谷氨酰胺粗品100g控温20～25℃打浆1小时；打浆完毕，10～15℃放料抽滤，得邻苯二甲酰丙氨酰谷氨酰胺水打浆湿品；
2、向邻苯二甲酰丙氨酰谷氨酰胺水打浆湿品中加入甲醇350g升温至50～55℃打浆1小时，打浆完毕0～5℃保温2小时，抽滤，滤饼40～45℃减压，真空度≤-0.09mpa，干燥6～8h得邻苯二甲酰丙氨酰谷氨酰胺合成92g，精制收率：92%。
实施例12：邻苯二甲酰丙氨酰谷氨酰胺合成
1、向1000ml三口烧瓶中加入饮用水500g、邻苯二甲酰丙氨酰谷氨酰胺粗品120g控温25～30℃打浆2小时；打浆完毕，15～20℃放料抽滤，得邻苯二甲酰丙氨酰谷氨酰胺水打浆湿品；
2、向邻苯二甲酰丙氨酰谷氨酰胺水打浆湿品中加入甲醇500g升温至60～65℃打浆1小时，打浆完毕10～15℃保温2小时，抽滤，滤饼45～50℃减压，真空度≤-0.09mpa，干燥6～8h得邻苯二甲酰丙氨酰谷氨酰胺合成112g，精制收率：93.3%。
实施例13：邻苯二甲酰丙氨酰谷氨酰胺合成
1、向1000ml三口烧瓶中加入饮用水600g、邻苯二甲酰丙氨酰谷氨酰胺粗品150g控温25～30℃打浆4小时；打浆完毕，10～15℃放料抽滤，得邻苯二甲酰丙氨酰谷氨酰胺水打浆湿品；
2、向邻苯二甲酰丙氨酰谷氨酰胺水打浆湿品中加入甲醇600g升温至35～40℃打浆3小时，打浆完毕0～5℃保温2小时，抽滤，滤饼60～65℃减压，真空度≤-0.09mpa，干燥6～8h得邻苯二甲酰丙氨酰谷氨酰胺合成135g，精制收率：90%。