本发明属于医药化学技术领域，具体涉及一种丁苯酞的药物中间体及其制备方法。
背景技术：
丁苯酞，化学名称为3-n-丁基-1(3h)-异苯并呋喃酮，具有式i所示的化学结构，是芹菜挥发油的主要成分，同时也广泛存在于其它植物中。丁苯酞具有很强的抗惊厥、抗气喘、抑制前列腺素f2x、增加血流量、抗肿瘤和降压等多种药理活性，目前主要用于治疗轻、中度急性缺血性脑卒中及后续神经功能缺损的改善。
目前关于丁苯酞的合成报道主要为：（1）1990年，兰州大学李绍白等公开了以邻苯二甲酸酐为起始原材料，在高温300℃下与戊酸酐、无水乙酸钠回流反应制备3-丁烯基苯酞中间体，然后该中间体经催化氢化制备丁苯酞。此方法虽然操作简单，步骤简短，但步骤1反应温度要求300℃，且收率较低，仅有25%。（2）文献cn101962374中公开了以邻苯二甲酸酐为起始原材料，首先邻苯二甲酸酐与卤代丁烷的格氏试剂加成得到邻戊酰基苯甲酸中间体，然后该中间体再经硼氢化钠还原，酸性条件下环合得到丁苯酞的方法。此方法采用格氏反应制备邻戊酰基苯甲酸中间体，格氏试剂需现用现制且储存条件要求严格，操作繁琐，且易生成双加成杂质，杂质去除难。（3）专利wo2013/102935中公开了以邻溴苯甲醛为起始原材料，经格氏反应制备溴苯化合物，然后在氰化亚铜催化下环化的制备方法。此方法原材料不易得，环化步骤使用氰化酮毒性大，反应温度高（140～150℃之间），操作繁琐，格氏反应条件苛刻，安全风险大，不宜进行规模化工业生产。
综上所述，现有技术存在的反应温度高、或者反应条件苛刻、或者操作风险高、或者收率低等缺陷严重制约了产品的生产扩大。因此，如何获得一反应条件温和、能耗低、收率高、纯度好、安全可控的、适于规模化生产的丁苯酞制备路线和方法仍然是本领域亟待解决的技术问题。本发明正是基于该问题而完成。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种新的药物中间体，以及由此提供一种原料易得、操作简单、收率高、成本低、易于实现工业化生产的制备丁苯酞的方法。
本发明第一方面提供一种式iii所示的药物中间体或其盐：
其中，r2选自氢、c1-6的烷基、苄基、取代苄基、苯基、取代苯基、苯甲酰基、取代的苯甲酰基；所述c1-6烷基优选c1-4烷基，更优选甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；所述取代苯基、取代苄基、取代的苯甲酰基是指独立地被一个或多个下述基团或原子取代：氟、氯、溴、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4酰基；所述c1-4烷氧基优选甲氧基、乙氧基。
优选地，所述盐为金属盐或非金属盐，优选钾盐、钠盐、锂盐、铯盐、钙盐、镁盐、铵盐，更优选钾盐、钠盐。
本发明第二方面提供一种式iii所示药物中间体或其盐的制备方法，该方法在碱的存在下，将化合物iv与化合物v在反应溶剂i中反应得到式iii所示药物中间体；然后与适当碱反应得到式iii所示药物中间体的相应盐。具体地，该方法包括以下步骤：
（1）在0～10℃下，将化合物iv、化合物v和碱加入到反应溶剂i中，加热至40～100℃搅拌反应4～6小时，降至室温；
（2）向反应溶液中加入水，浓盐酸调节反应液ph值至2～3，加入乙酸乙酯萃取，分出有机相，洗涤，干燥，减压蒸出溶剂，得到式iii所示的药物中间体；
可选地，
（3）将式iii所示药物中间体加入到水中，用适当碱调节至体系溶清，乙酸乙酯洗涤，分层弃去有机相，可得式iii所示药物中间体的盐的水溶液；减压蒸出溶剂或自然挥发溶剂，得到式iii所示药物中间体的相应盐。
其中，r1选自c1-4烷基、苄基、苯基、苯甲酰基；所述c1-4烷基优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基；优选地，r1选自甲基、乙基；更优选地，r1为甲基；
r2具有前述相同的含义；
所述碱选自氢化钠、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾，优选氢化钠。
所述适当碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾，优选的碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾。
优选地，反应溶剂i选自四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺，优选四氢呋喃、二氧六环、n，n-二甲基甲酰胺，更优选二氧六环、n，n-二甲基甲酰胺。
优选地，化合物v与化合物iv的摩尔投料比为：1：0.8～1.2，优选1：0.9～1.1，更优选1：1；
优选地，化合物v与碱的质量投料比为：1：0.5～3.0，优选1：0.9～1.6，更优选1：1.3～1.5；
优选地，化合物v与反应溶剂i的摩尔投料比为：1：5～15，优选1：8～12，更优选1：10；
优选地，步骤（1）反应温度为60～100℃，优选80～100℃，更优选90～100℃。
优选地，在本发明的一个实施方案中，式iii所示药物中间体的制备方法如下：在0～10℃下将氢化钠、化合物iv、化合物v加入到n，n-二甲基甲酰胺中，升温至90～100℃反应4～6小时，降至室温，加入纯化水搅拌至体系溶清，用浓盐酸调节体系ph值至2～3，乙酸乙酯萃取，分出有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂得到式iii所示的药物中间体。
本发明第二方面所述的制备式iii所示药物中间体的方法，还包括如下制备化合物iv的步骤：将邻苯二甲酸酐加入到r1oh或其溶液中，40～80℃下反应2～6小时，减压蒸出溶剂，得到产品化合物iv；
其中，所述r1oh的溶液选自氯仿、二氯甲烷、甲苯、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、二氯乙烷的溶液；r1具有前述相同的含义。
优选地，在本发明的一个技术方案中，化合物iv为2-（甲氧基羰基）苯甲酸，其制备方法包括以下步骤：将邻苯二甲酸酐加入到甲醇中，在60～80℃下反应2～6小时，减压蒸出甲醇，得到2-（甲氧基羰基）苯甲酸。
优选地，在本发明的另一个技术方案中，化合物iv为2-（乙氧基羰基）苯甲酸，其制备方法包括以下步骤：将邻苯二甲酸酐加入到乙醇中，在60～80℃下反应2～6小时，减压蒸出乙醇，得到2-（乙氧基羰基）苯甲酸。
本发明第三方面提供一种由式iii所示药物中间体制备丁苯酞的方法，其包括以下步骤：
（1）将式iii所示药物中间体加入到水中，滴加氢氧化钠水溶液，加热回流2～3小时，降至室温，浓盐酸调节ph值至2～3，加入乙酸乙酯萃取，分出有机相，蒸出溶剂，得2-丁酰基苯甲酸；
（2）将步骤（1）所得2-丁酰基苯甲酸加入水中，氢氧化钠水溶液调节ph值至9～10，0～10℃下加入硼氢化钠，搅拌反应至2-丁酰基苯甲酸反应完全，浓盐酸调节ph值至2～3，乙酸乙酯萃取，分出有机相，洗涤，干燥，减压蒸出溶剂，减压蒸馏得到式ｉ所示的丁苯酞。
本发明第四方面提供式iii所示药物中间体及其盐在制备丁苯酞中的应用。
需要指出的是，在本发明中，如未作特殊说明，所述反应溶剂及相关试剂的用量为反应的常规用量，本领域的技术人员根据现有技术即可确定；本发明使用的试剂为常规试剂，可以通过市场购买得到，所用起始原料和反应物均可以通过现有技术或公开的现有文献制备得到。虽然本发明对反应物投料比及反应溶剂的用量进行了适当限定，限定用量范围并非说明范围之外的用量不能实现本发明或者进行化学制备反应，而是发明人在综合反应条件、后处理操作，反应成本等因素后在常规用量的范围内明确了更为适合本发明或本反应的用量范围。本领技术人员仍然可以根据本领域公知常识、基本化学原理在本发明记载的反应物和溶剂用量范围之外适量确定用量。
本发明提供了一种合成丁苯酞的方法具有以下优势：本发明采用价格低廉易得的邻苯二甲酸酐或邻苯二甲酸单酯、戊酸乙酯等作为起始原材料，反应条件温和，避免了高温反应和格氏试剂的使用，有效降低了生产能耗和成本，提高了工艺的安全性，且步骤简洁、操作简单，收率大大提高，更有利于规模化工业生产。
具体实施方式
以下通过具体的实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为对本发明保护主题的任何限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术方案均属于本发明的范围。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所进行的操作是本领域常规的室温条件下进行，所述室温具有本领域公知的技术含义，一般是指10～30℃，优选15～25℃，更优选20～25℃。
实施例12-（甲氧基羰基）苯甲酸的制备
将500g邻苯二甲酸酐加入到3l反应瓶中，向体系中加入2l甲醇，将体系温度升至60～80℃反应至邻苯二甲酸酐消失，减压浓缩除去甲醇，得到湿品50℃真空干燥4～6小时得2-（甲氧基羰基）苯甲酸588g，收率96.7%。
实施例22-（乙氧基羰基）苯甲酸的制备
将500g邻苯二甲酸酐加入到3l反应瓶中，向体系中加入2l乙醇，将体系温度升至60～80℃反应至邻苯二甲酸酐消失，减压浓缩除去乙醇，得到湿品50℃真空干燥4～6小时得2-（乙氧基羰基）苯甲酸596g，收率91.0%。
实施例32-[(2-甲氧基羰基)戊酰基]苯甲酸
将428g氢化钠加入到5l反应瓶中，0～10℃下向体系中加入3.1ln,n-二甲基甲酰胺、311g戊酸甲酯和580g2-（甲氧基羰基）苯甲酸，将体系温度升至90～100℃，该温度下反应4～6小时，停止加热，将体系降至室温，加入4l纯化水搅拌至体系溶清，用浓盐酸调节体系ph至2～3，乙酸乙酯萃取，分出有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得2-[(2-甲氧基羰基)戊酰基]苯甲酸646g，收率91.2%。纯度95.6%（hplc法）；
1hnmr(400mhz，cdcl3)7.84(t，1h)，7.72(d，1h)，7.63−7.52(m，2h)，3.78(s，3h，och3)，2.93(dd，1h)，2.35–1.73(m，2h)，1.34–1.25(m，4h)，0.90(t，3h)。lc-ms为c14h17o5+计算的[m+h+]:265.1，实测值：265.0。
实施例42-[(2-乙氧基羰基)戊酰基]苯甲酸
将405g氢化钠加入到5l反应瓶中，0～10℃下向体系中加入3.3ln,n-二甲基甲酰胺、330g戊酸乙酯和590g2-（乙氧基羰基）苯甲酸，将体系温度升至90～100℃，该温度下反应4～6小时，停止加热，将体系降至室温，加入4l纯化水搅拌至体系溶清，用浓盐酸调节体系ph至2～3，乙酸乙酯萃取，分出有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得2-[(2-乙氧基羰基)戊酰基]苯甲酸662g，收率93.8%，纯度96.9%（hplc法）；
1hnmr(400mhz，cdcl3)7.82(t，1h)，7.73(d，1h)，7.64−7.52(m，2h)，3.80(dd，2h，och3)，2.93(dd，1h)，2.35–1.73(m，2h)，1.34–1.25(m，4h)，1.22(t，3h)，0.90(t，3h).ei-ms为c15h19o5+计算的[m+h+]:279.1，实测值：279.0。
实施例52-[(2-苄氧基羰基)戊酰基]苯甲酸
以40.0g戊酸苄酯和45.0g2-（甲氧基羰基）苯甲酸按照实施例4操作制备得到2-[(2-苄氧基羰基)戊酰基]苯甲酸64.3g，收率90.8%，纯度96.3%（hplc法）；
1hnmr(400mhz，cdcl3)8.29−8.18(m，3h)，7.84(t，1h)，7.38(m，3h)，7.47(d,2h),5.34(s,2h),3.80(t，2h)，1.83(m，2h)，1.33(m，2h)，0.90(t，3h).ei-ms为c15h19o5+计算的[m+h+]:340.1，实测值：340.0。
实施例62-[(2-苯氧基羰基)戊酰基]苯甲酸
以40.0g戊酸苯酯和48.5g2-（甲氧基羰基）苯甲酸按照实施例4操作制备得到2-[(2-苯氧基羰基)戊酰基]苯甲酸65.8g，收率89.9%，纯度95.9%（hplc法）；
1hnmr(400mhz，cdcl3)8.29−8.18(m，3h)，7.84(t，1h)，7.42(m，2h)，7.26(t,1h),7.24(m,2h),5.34(s,2h),3.82(t，2h)，1.82(m，2h)，1.33(m，2h)，0.90(t，3h).ei-ms为c15h19o5+计算的[m+h+]:326.1，实测值：326.0。
实施例72-[(2-甲氧基羰基)戊酰基]苯甲酸钠
将60g2-[(2-甲氧基羰基)戊酰基]苯甲酸加入600ml纯化水中，搅拌下加入25.0g碳酸钠，乙酸乙酯洗涤，分出水相即为2-[(2-甲氧基羰基)戊酰基]苯甲酸钠的水溶液；可选地，进一步减压蒸出溶剂或自然挥发溶剂，得到2-[(2-甲氧基羰基)戊酰基]苯甲酸钠。
实施例82-[(2-甲氧基羰基)戊酰基]苯甲酸钾
将64g2-[(2-甲氧基羰基)戊酰基]苯甲酸加入600ml纯化水中，搅拌下加入31.2g碳酸钾，乙酸乙酯洗涤，分出水相即为2-[(2-甲氧基羰基)戊酰基]苯甲酸钾的水溶液。可选地，进一步减压蒸出溶剂或自然挥发溶剂，得到2-[(2-甲氧基羰基)戊酰基]苯甲酸钾。
实施例8-1
按照实施例8的方法，由2-[(2-苄氧基羰基)戊酰基]苯甲酸制备得到其钠盐、钾盐。
实施例8-2
按照实施例8的方法，由2-[(2-苯氧基羰基)戊酰基]苯甲酸制备得到其钠盐、钾盐。
实施例92-丁酰基苯甲酸
将700g2-[(2-甲氧基羰基)戊酰基]苯甲酸加入到反应瓶中，向体系中加入2.0l水，滴加入氢氧化钠（424g）的水（2.0l）溶液，滴加完毕后将体系升温至回流，该温度下反应2小时至原材料消失，将体系降至室温，用浓盐酸调节体系ph至2～3，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得2-丁酰基苯甲酸488g，收率89.4%。纯度99.3%（hplc法）；
实施例102-丁酰基苯甲酸
将700g2-[(2-乙氧基羰基)戊酰基]苯甲酸加入到反应瓶中，向体系中加入2.0l水，滴加入氢氧化钠（402g）的水（2.0l）溶液，滴加完毕后将体系升温至回流，该温度下反应2小时至原材料消失，将体系降至室温，用浓盐酸调节体系ph至2～3，乙酸乙酯萃取，分出有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得2-丁酰基苯甲酸470g，收率90.6%，纯度98.7%（hplc法）；
实施例112-丁酰基苯甲酸
以实施例7所得2-[(2-甲氧基羰基)戊酰基]苯甲酸钠水溶液按照实施例9方法制备得到2-丁酰基苯甲酸38.5g，收率78.4%。纯度99.4%（hplc法）。
实施例122-丁酰基苯甲酸
向实施例8所得2-[(2-甲氧基羰基)戊酰基]苯甲酸钾的水溶液按照实施例9方法制备得2-丁酰基苯甲酸37.6g，收率79.0%。纯度99.1%（hplc法）；
实施例132-丁酰基苯甲酸
将2-[(2-苄氧基羰基)戊酰基]苯甲酸按照实施例9的方法制备得到2-丁酰基苯甲酸，收率84.2%；纯度98.9%。
实施例142-丁酰基苯甲酸
将2-[(2-苯氧基羰基)戊酰基]苯甲酸按照实施例9的方法制备得到2-丁酰基苯甲酸，收率82.3%；纯度98.2%。
实施例15丁苯酞的制备
将800g2-丁酰基苯甲酸加入到反应瓶中，向体系中加入2.0l水，用氢氧化钠将体系ph调节至9～10，0～10℃下向体系中分批加入硼氢化钠（154g），搅拌反应至2-丁酰基苯甲酸消失，用浓盐酸将体系ph调节至2～3，继续搅拌2小时至完全环化，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，减压蒸馏得丁苯酞580g，收率78.6%。纯度99.1%（hplc法）；1hnmr(400mhz，cdcl3)7.87(d，1h)，7.65(d，1h)，7.50(m，2h)，7.41(d，1h)，5.46(dd，1h)，2.10–1.96(m，1h)，1.81–1.69(m，1h)，1.5.3–1.29(m，4h)，0.89(t，3h).ei-ms为c15h19o5+计算的[m+h+]:190.1，实测值:190.1。