本发明涉及聚乙二醇功能材料技术领域，具体涉及一种多臂单一分子量聚乙二醇及其活性衍生物及其制备和应用，特别是在制备药物结合物、凝胶材料、药物载体和医疗器械产品中的应用。
背景技术：
官能团化的聚乙二醇接枝到药物等生物活性分子上，可提高药物等的水溶性、生物相容性和稳定性，并可降低药物的毒性。官能团化的聚乙二醇作为生物活性分子改性剂已经在广泛应用于生物医药领域。虽然现在合成的聚乙二醇产品的分子量分布已经相当窄，但其仍旧是不同分子量聚乙二醇的混合物，其中含有的杂质往往导致对生物活性分子修饰过程的重复性难以保证。
在药物等生物活性分子的研究应用中，避免引入混合物是普遍采用的策略，高纯度是最终产物追求的主要目标之一，因此，人们希望制备出高纯度的单一分子量peg衍生物应用于药物等领域。目前，直链状的单一分子量peg应用与生物医药领域已有一些报道，如低分子量的单一分子量peg衍生物作为细胞毒素和抗体的连接体，可应用于抗体偶联药物(adc)领域。
与直链peg产品相比，多臂的单一分子量peg产品可有效提高单位载药量；同时，由于多臂产品的端位可为异官能团，一个分子体系中可以同时连接两种甚至三种药物，可以一药治多病；其还可以作为连接子应用于adc体系中，从而大大提高单个adc分子的载药量。此外，在医疗器械领域中，多臂聚乙二醇可作为交联剂，应用于制作凝胶，这些凝胶可在医疗器械中作为粘合剂、防渗透剂、防粘连剂和止血材料等。多臂单一分子量peg及其衍生物拥有较为广阔的应用前景。但是，由于多臂单一分子量peg产品的合成难度大，合成成本较高，难于规模化生产。
技术实现要素：
为克服现有技术的不足，本发明的发明人设计了一种多臂单一分子量聚乙二醇及其活性衍生物，用于制备凝胶，或与药物分子结合制备药物结合物和药物组合物。
本发明一方面提供一种化合物，其具有如下结构：
其中，a为核心结构，为多元醇基，选自：季戊四醇、寡聚季戊四醇、丙三醇和寡聚丙三醇的残基及其甘油醚基，
x1为连接基团，选自：-(ch2)i-、-(ch2)io-、-(ch2)inhco-、-(ch2)iconh-、-(ch2)ioco-和-(ch2)icoo-中一种或两种以上的组合，i为1-10的整数(具体如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)，
y为端基，选自：羟基、羧基、酯基、酮基、氨基、巯基、马来酰亚胺基、炔基和叠氮基中的一种，
n为3-24的整数。
在本发明的一个实施例中，所述a具有如下结构：
其中，b具有如下结构：
r为1-5的整数(具体可为1、2、3、4或5)，
a、b、c和d为整数，独立地选自0和1。
在本发明的另一个实施例中，所述a具有如下结构：
其中，b具有如下结构：
s为1-5的整数(具体可为1、2、3、4或5)，
e、f和g为整数，独立地选自0和1。
在本发明的一个实施例中，式ⅱ中，所述r为1、2或3。
在本发明的一个实施例中，式ⅱ中，所述a、b、c和d均为0。
在本发明的一个实施例中，式ⅱ中，所述a、b、c和d均为1。
在本发明的一个实施例中，式ⅲ中，所述s为1、2或3。
在本发明的一个实施例中，式ⅲ中，所述e、f和g均为0。
在本发明的一个实施例中，式ⅲ中，所述e、f和g均为1。
在本发明的一个实施例中，所述a具有如下结构：
在本发明的一个实施例中，所述a具有如下结构：
在本发明的一个实施例中，所述a具有如下结构：
在本发明的一个实施例中，所述a具有如下结构：
在本发明的一个实施例中，所述a具有如下结构：
在本发明的一个实施例中，所述a具有如下结构：
在本发明的一个实施例中，所述n为3-16的整数，具体可为3、4、5、6、7、8、10、12、14或16。
在本发明的一个实施例中，所述x1中，所述i为1-5的整数，具体可为1、2、3、4或5，优选为1、2或3。
在本发明的一个实施例中，所述x1选自：-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch2conhch2-和-ch2conhch2ch2-中一种或两种以上的组合。
在本发明的一个优选实施例中，所述x1为-ch2ch2-。
在本发明的一个实施例中，所述y中，所述酯基选自：
在本发明的一个实施例中，所述y中，所述酮基选自：
在本发明的一个优选实施例中，所述y为-cooh。
在本发明的一个更优选的实施例中，所述-x1-y为-ch2ch2cooh。
在本发明的一个实施例中，所述化合物具有如下结构：
在本发明的一个实施例中，所述化合物具有如下结构：
在本发明的一个实施例中，所述化合物具有如下结构：
在本发明的一个实施例中，所述化合物具有如下结构：
在本发明的一个实施例中，所述化合物具有如下结构：
在本发明的一个实施例中，所述化合物具有如下结构：
本发明另一方面还提供一种多臂单一分子量聚乙二醇，其具有如下结构：
其中，所述a和x1具有本发明上述定义
r为连接基团，选自：-nhco-、-conh-、-oco-、-coo-、-o-、
x2为连接基团，选自：-(ch2)j-、-(ch2)jo-、-(ch2)jco-、-(ch2)jnh-、-(ch2)jnhco-、-(ch2)jconh-、-(ch2)joco-和-(ch2)jcoo-中一种或两种以上的组合，j为0-10的整数，(具体如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)，
peg具有如下结构：-(ch2ch2o)m-，m为4-200的整数，
n为3-24的整数。
在本发明的一个实施例中，所述r选自：-nhco-、-conh-、
在本发明的一个优选实施例中，所述r为-nhco-或-conh-。
在本发明的一个实施例中，所述x2中，所述j为0-5的整数，具体可为0、1、2、3、4或5，优选为0、1、2或3。
在本发明的一个实施例中，所述x2选自：单键、-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch2conhch2-和-ch2conhch2ch2-中一种或两种以上的组合。
在本发明的一个优选实施例中，所述x2为单键。
在本发明的一个具体实施方式中，所述-x1-r-x2-为-ch2ch2conh-。
本发明所述的多臂单一分子量聚乙二醇中，m为4-200的整数，如4-100的整数(具体可为4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90或100)、100-200的整数(具体可为100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200)，优选为4-100的整数。
在本发明的一个优选实施例中，所述m为4、12或24。
在本发明的一个实施例中，所述多臂单一分子量聚乙二醇具有如下结构：
在本发明的一个实施例中，式ⅳ-1中，m为4。
在本发明的一个实施例中，式ⅳ-1中，m为12。
在本发明的一个实施例中，式ⅳ-1中，m为24。
在本发明的一个实施例中，所述多臂单一分子量聚乙二醇具有如下结构：
在本发明的一个实施例中，式ⅳ-2中，m为4。
在本发明的一个实施例中，式ⅳ-2中，m为12。
在本发明的一个实施例中，式ⅳ-2中，m为24。
在本发明的一个实施例中，所述多臂单一分子量聚乙二醇具有如下结构：
在本发明的一个实施例中，式ⅳ-3中，m为4。
在本发明的一个实施例中，式ⅳ-3中，m为12。
在本发明的一个实施例中，式ⅳ-3中，m为24。
在本发明的一个实施例中，所述多臂单一分子量聚乙二醇具有如下结构：
在本发明的一个实施例中，式ⅳ-4中，m为4。
在本发明的一个实施例中，式ⅳ-4中，m为12。
在本发明的一个实施例中，式ⅳ-4中，m为24。
在本发明的一个实施例中，所述多臂单一分子量聚乙二醇具有如下结构：
在本发明的一个实施例中，式ⅳ-5中，m为4。
在本发明的一个实施例中，式ⅳ-5中，m为12。
在本发明的一个实施例中，式ⅳ-5中，m为24。
在本发明的一个实施例中，所述多臂单一分子量聚乙二醇具有如下结构：
在本发明的一个实施例中，式ⅳ-6中，m为4。
在本发明的一个实施例中，式ⅳ-6中，m为12。
在本发明的一个实施例中，式ⅳ-6中，m为24。
本发明上述化合物可作为连接子(linker)用于制备其他多臂结构的化合物，如多臂聚乙二醇，特别是本发明上述多臂单一分子量聚乙二醇。
本发明另一方面提供一种上述多臂单一分子量聚乙二醇的制备方法，所述方法包括本发明所述的化合物
其中，所述a、x1、y、x2、n、peg具有本发明上述定义，
w为端基，选自：羟基、羧基、酯基、酮基、氨基、巯基、马来酰亚胺基、炔基和叠氮基中的一种，
pg为羟基保护基团。
在本发明的一个实施例中，所述y为羧基，w为氨基，或，所述y为氨基，w为羧基。
在本发明的一个实施例中，所述y为羟基，w为羧基，或，所述y为羧基，w为羟基。
在本发明的一个实施例中，所述y为酯基或酮基，w为氨基，或，所述y为氨基，w为酯基或酮基。
在本发明的一个实施例中，所述y为马来酰亚胺基，w为巯基，或，所述y为巯基，w为马来酰亚胺基。
在本发明的一个实施例中，所述y为炔基，w为叠氮基，或，所述y为叠氮基，w为炔基。
在本发明的一个实施例中，所述羟基保护基团包括但不限于：-ch3、-c(ch3)3、-ch2och3、-coch3、-coc(ch3)3、-ch2ch＝ch2、-si(ch3)3、
在本发明的一个实施例中，所述方法还包括羟基脱保护反应的步骤，反应通式如下：
本领域技术人员可知，现有技术中羟基脱保护的常规方法均可适用于上述反应，本发明对此不作具体限定。
本发明另一方面还提供一种上述多臂单一分子量聚乙二醇的活性衍生物，其具有如下结构：
其中，所述a、x1、r、x2、n、peg具有本发明上述定义，
f为相同或不同的-x3-z型结构，
x3为连接基团，选自：-(ch2)k-、-(ch2)ko-、-(ch2)kco-、-(ch2)knh-、-(ch2)knhco-、-(ch2)kconh-、-(ch2)knhconh-、-(ch2)koco-、-(ch2)kcoo-、-(ch2)kocoo-和-(ch2)koconh-中一种或两种以上的组合，k为0-10的整数，
z为活性端基，选自：-h、-nh2、-onh2、-sh、-n3、-br、-conh2、-conhnh2、-coonh2、-cooh、-po3h、-cho、-co-ha、-c≡ch、
ha为卤原子(具体可为-f、-cl、-br或-i)，
e为c1-10烃基或含氟原子的c1-10的烃基，
l1-3为相同或不同的c1-10的烷基或c1-6的烷氧基。
在本发明的一个实施例中，所述x3中，所述k为1-5的整数，具体可为1、2、3、4或5，优选为1、2或3。
在本发明的一个优选实施例中，所述x3选自：单键、-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch2o-、-ch2ch2o-、-ch2conhch2-和-ch2conhch2ch2-中一种或两种以上的组合。
在本发明的一个优选实施例中，所述x3为单键或-ch2-。
在本发明的一个实施例中，所述z选自：-h、-nh2、-sh、-n3、-br、-conh2、-cooh、-cho、-cocl、-cobr、-c≡ch、
在本发明的一个实施例中，所述活性衍生物中，所述f为
在本发明另一个实施例中，所述活性衍生物中，所述f包括-h和-ch2cooh。
在本发明的一个实施例中，所述多臂单一分子量聚乙二醇活性衍生物具有如下结构：
f11-14为相同或不同的-x3-z型结构。
在本发明的一个实施例中，式ⅴ-1中，m为4。
在本发明的一个实施例中，式ⅴ-1中，m为12。
在本发明的一个实施例中，式ⅴ-1中，m为24。
在本发明的一个实施例中，式ⅴ-1中，f11-14均为
在本发明的一个实施例中，式ⅴ-1中，f11-14中包括-h和-ch2cooh。
在本发明的一个优选实施例中，式ⅴ-1中，f11-13均为-h，f14为-ch2cooh。
在本发明的另一个优选实施例中，式ⅴ-1中，f11和f12为-h，f13和f14为-ch2cooh。
在本发明的一个实施例中，式ⅴ-1中，f11-14中包括-h和-nh2。
在本发明的一个优选实施例中，式ⅴ-1中，f11-13均为-h，f14为-nh2。
在本发明的另一个优选实施例中，式ⅴ-1中，f11和f12为-h，f13和f14为-nh2。
在本发明的一个更优选实施例中，式ⅴ-1中，m为12，f11-14均为
在本发明的另一个更优选实施例中，式ⅴ-1中，m为24，f11-14均为
在本发明的另一个更优选实施例中，式ⅴ-1中，m为24，f11-13均为-h，f14为-ch2cooh。
在本发明的另一个更优选实施例中，式ⅴ-1中，m为24，f11和f12为-h，f13和f14为-ch2cooh。
在本发明的一个实施例中，所述多臂单一分子量聚乙二醇活性衍生物具有如下结构：
f21-26为相同或不同的-x3-z型结构。
在本发明的一个实施例中，式ⅴ-2中，m为4。
在本发明的一个实施例中，式ⅴ-2中，m为12。
在本发明的一个实施例中，式ⅴ-2中，m为24。在本发明的一个实施例中，式ⅴ-2中，f21-26均为
在本发明的一个实施例中，式ⅴ-2中，f21-26中包括-h和-ch2cooh。
在本发明的一个实施例中，式ⅴ-2中，f21-25均为-h，f26为-ch2cooh。
在本发明的一个实施例中，式ⅴ-2中，f21-26中包括-h和-nh2。
在本发明的一个实施例中，式ⅴ-2中，f21-25均为-h，f26为-nh2。
在本发明的一个实施例中，所述多臂单一分子量聚乙二醇活性衍生物具有如下结构：
f31-38为相同或不同的-x3-z型结构。
在本发明的一个实施例中，式ⅴ-3中，m为4。
在本发明的一个实施例中，式ⅴ-3中，m为12。
在本发明的一个实施例中，式ⅴ-3中，m为24。
在本发明的一个实施例中，式ⅴ-3中，f31-38均为
在本发明的一个实施例中，式ⅴ-3中，f31-38中包括-h和-ch2cooh。
在本发明的一个实施例中，式ⅴ-3中，f31-37均为-h，f38为-ch2cooh。
在本发明的一个实施例中，式ⅴ-3中，f31-38中包括-h和-nh2。
在本发明的一个实施例中，式ⅴ-3中，f31-37均为-h，f38为-nh2。
在本发明的一个实施例中，所述多臂单一分子量聚乙二醇活性衍生物具有如下结构：
f41-48为相同或不同的-x3-z型结构。
在本发明的一个实施例中，式ⅴ-4中，m为4。
在本发明的一个实施例中，式ⅴ-4中，m为12。
在本发明的一个实施例中，式ⅴ-4中，m为24。
在本发明的一个实施例中，式ⅴ-4中，f41-48均为
在本发明的一个实施例中，式ⅴ-4中，f41-48中包括-h和-ch2cooh。
在本发明的一个实施例中，式ⅴ-4中，f41-47均为-h，f48为-ch2cooh。
在本发明的一个实施例中，式ⅴ-4中，f41-48中包括-h和-nh2。
在本发明的一个实施例中，式ⅴ-4中，ff41-47均为-h，f48为-nh2。
在本发明的一个实施例中，所述多臂单一分子量聚乙二醇活性衍生物具有如下结构：
f51-53为相同或不同的-x3-z型结构。
在本发明的一个实施例中，式ⅴ-5中，m为4。
在本发明的一个实施例中，式ⅴ-5中，m为12。
在本发明的一个实施例中，式ⅴ-5中，m为24。
在本发明的一个实施例中，式ⅴ-5中，f51-53均为
在本发明的一个实施例中，所述多臂单一分子量聚乙二醇活性衍生物具有如下结构：
f61-64为相同或不同的-x3-z型结构。
在本发明的一个实施例中，式ⅴ-6中，m为4。
在本发明的一个实施例中，式ⅴ-6中，m为12。
在本发明的一个实施例中，式ⅴ-6中，m为24。
在本发明的一个实施例中，式ⅴ-6中，f61-64均为
本发明另一方面还提供一种上述多臂单一分子量聚乙二醇活性衍生物形成的凝胶。
本发明另一方面还提供一种上述多臂单一分子量聚乙二醇与药物分子的结合物。
本发明另一方面还提供一种上述多臂单一分子量聚乙二醇活性衍生物与药物分子的结合物。
在本发明的一个实施例中，所述药物分子选自以下药物分子组成的组：氨基酸、多肽、蛋白质、核苷、糖类、有机酸、黄酮类、醌类、萜类、苯丙素酚类、甾体及其苷类和生物碱类药物及其组合。
在本发明的一个具体实施方式中，所述的药物分子选自：苯丁酸氮芥、顺铂、5-氟脲嘧啶、紫杉醇、阿霉素、甲氨蝶呤、依诺替康和多西紫杉醇中一种或多种。
在本发明的另一个具体实施方式中，所述的药物分子选自：干扰素、白介素、肿瘤坏死因子、生长因子、集落刺激因子、促红细胞生成素和超氧化物歧化酶中的一种或多种。
在本发明的一个优选实施例中，所述的药物分子为多西紫杉醇。
在本发明的一个优选实施例中，所述的药物分子为依诺替康。
在本发明的一个优选实施例中，所述多臂单一分子量聚乙二醇活性衍生物为八臂聚乙二醇乙酸。
在本发明的一个更优选实施例中，本发明所述的结合物为八臂聚乙二醇乙酸与依诺替康或多西紫杉醇形成的结合物。
本发明的另一方面还提供一种包含上述结合物与药学上可接受的添加剂的药物组合物。
所述的药物组合物中，所述添加剂可为赋形剂、崩解剂、粘结剂、润滑剂、悬浮剂、稳定剂、填充剂和粘合剂等等中的任一种或多种。赋形剂的例子包括乳糖、甘露醇、益寿糖、微晶纤维素、硅化微晶纤维素和粉状纤维素等等；崩解剂的例子包括低取代羟丙基纤维素、交聚维酮、羧基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和淀粉等等；粘结剂的例子包括羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、共聚维酮和预胶凝淀粉等等；润滑剂的例子包括硬脂酸、硬脂酸镁和富马酰硬脂酸钠等等；润湿剂的例子包括聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、泊洛沙姆和聚氧乙烯蓖麻油衍生物等等；悬浮剂的例子包括羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、共聚维酮、羧甲基纤维素钠和甲基纤维素等等；稳定剂的例子包括柠檬酸、富马酸和琥珀酸等等；填充剂的例子包括淀粉、蔗糖、乳糖和微晶纤维素等；粘合剂的例子包括纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮等。另外，本发明的药物组合物还可包括阻凝剂、增味剂、乳化剂和防腐剂等等中的任一种或多种。
本发明所述的药物组合物可以为片剂(包括糖衣片剂、膜包衣片剂、舌下片剂、口腔崩解片和口腔片剂等等)、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂(包括软胶囊和微胶囊等)、锭剂、糖浆剂、液体、乳剂、混悬剂、控制释放制剂(例如，瞬时释放制剂、缓释制剂和缓释微囊)、气雾剂、膜剂(例如，口服崩解膜剂、口腔粘膜-粘附膜剂)、注射剂(例如，皮下注射、静脉注射、肌内注射和腹膜内注射)、静脉滴注剂、透皮吸收制剂、软膏剂、洗剂、粘附制剂、栓剂(例如，直肠栓剂和阴道栓剂等)、小药丸、鼻制剂、肺制剂(吸入剂)、眼睛滴剂等等、口服或胃肠外制剂(例如，静脉内、肌内、皮下、器官内、鼻内、皮内、滴注、脑内和直肠内等给药形式，给药至肿瘤的附近和直接给药至病变处)。
本发明另一方面还提供一种上述化合物在制备多臂聚乙二醇、多臂聚乙二醇活性衍生物及其药物结合物、药物组合物中的应用。
在本发明的一个实施例中，所述多臂聚乙二醇为本发明上述多臂单一分子量聚乙二醇。
在本发明的一个实施例中，所述多臂聚乙二醇活性衍生物为本发明上述多臂单一分子量聚乙二醇活性衍生物。
本发明另一方面还提供一种上述多臂单一分子量聚乙二醇在制备多臂聚乙二醇活性衍生物及其药物结合物、药物组合物中的应用。
本发明另一方面还提供一种上述多臂单一分子量聚乙二醇活性衍生物在制备凝胶、药物结合物和药物组合物中的应用。
本发明另一方面还提供一种上述凝胶在制备药物载体和医疗器械产品中的应用。
在本发明的一个实施例中，所述医疗器械产品选自：粘合剂、防渗透剂、防粘连剂和止血材料等的一种或多种。
本发明另一方面还提供一种上述多臂单一分子量聚乙二醇、多臂单一分子量聚乙二醇活性衍生物，及其药物结合物、药物组合物、凝胶在制备预防和/或治疗疾病的药物中的应用。
本发明提供的多臂单一分子量聚乙二醇及其活性衍生物为单一分子量的化合物，避免了原有技术中高分子聚合物混合物的应用，有效提高了药物的纯度。多臂单一分子量聚乙二醇及其活性衍生物用于药物修饰，可有效改善药物的溶解性、稳定性和免疫原性，改善药物的体内吸收，延长药物的半衰期，可提高药物的生物利用度，增强疗效，降低毒副作用。本发明提供的多臂单一分子量聚乙二醇活性衍生物形成的凝胶可用于制备缓控释药物，延长药物作用时间，减少给药次数，提高病人依从性。
具体实施方式
本发明中，术语“保护基团”是指通常用于在化合物的其他官能团发生反应时阻止或保护具体官能团的取代基。例如，“羟基保护基团”是指与羟基相连的阻止或保护羟基官能团的取代基，常用的羟基保护基团包括乙酰基、三烷基甲硅烷基等。针对保护基团的一般描述及其用途，参见t.w.greene,protectivegroupsinorganicsynthesis,johnwiley&sons,newyork,1991。
术语“药学上可接受”是指在对人施用后具有生理相容性并且不会引起肠胃失调、诸如头晕的过敏反应或类似反应。
术语“预防”或“治疗”包括治疗性或预防性处理或措施，目标是预防或减慢靶向的病理性状况或病症。如果根据本发明的方法接收治疗量的本发明所述融合蛋白后，对象表现出可观察和/或可测量的特定疾病一个或多个体征和症状的减少或消失，则该对象被成功“预防”或“治疗”。
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明所用的化合物可以商购，也可以根据公开的制备方法进行制备，其并不限制本发明的治疗范围。
实施例1：四丙烯酸取代季戊四醇的合成
合成如下结构的四丙烯酸取代季戊四醇(ia)：
向三口瓶中加入季戊四醇(1mol)、叔丁醇钾(0.01mol)、dmf，搅拌，然后称取丙烯酸叔丁酯(5mol)滴加入反应液室温反应过夜。反应完后过滤，旋干反应液，硅胶柱柱分可得到四丙烯酸叔丁酯取代季戊四醇纯品。
将四丙烯酸叔丁酯取代季戊四醇纯品溶于含50％tfa的二氯甲烷溶液中，室温反应过夜。反应结束后旋干反应液，乙腈重结晶可以得到四丙烯酸取代季戊四醇纯品。
1h-nmr(dmso-d6)：2.32-2.36(t，8h)，3.20(s，8h)，3.50-3.54(t，8h)。
实施例2：八丙烯酸取代季戊四醇四甘油醚的合成
合成如下结构的八丙烯酸取代季戊四醇四甘油醚(ib)：
向三口瓶中加入季戊四醇四甘油醚(1mol)、叔丁醇钾(0.01mol)、dmf，搅拌，然后称取丙烯酸叔丁酯(10mol)滴加入反应液室温反应过夜。反应完后过滤，旋干反应液，硅胶柱柱分可得到八丙烯酸叔丁酯取代季戊四醇甘油醚纯品。
将八丙烯酸叔丁酯取代季戊四醇甘油醚纯品溶于含50％tfa的二氯甲烷溶液中，室温反应过夜。反应结束后旋干反应液，乙腈重结晶可以得到八丙烯酸取代季戊四醇甘油醚纯品。
1h-nmr(dmso-d6)：2.39-2.45(m，16h)，3.29-3.40(m，24h)，3.51-3.55(m，4h)，3.57-3.61(m，8h)，3.67-3.72(m，8h)；
maldi-tof(1031.0，m+na)。
实施例3：4arm-(eg24-oh)4的合成
合成如下结构的4arm-(eg24-oh)4(iia)：
向三口瓶中加入四丙烯酸取代季戊四醇(ia，1mol，实施例1制备)和nhs(4.4mol)，然后用dmf搅拌溶解，加入dcc(5.2mol)室温反应过夜得到反应液一；然后，称取nh2(ch2ch2o)24tr(4.8mol)和三乙胺(5.2mol)溶于dmf中得到反应液二；最后，将反应液一滴加到反应液二中，室温反应24小时结束反应。反应完后，过滤、旋干滤液，再经硅胶柱纯化得到4arm-(eg24-otr)4纯品。
将4arm-(eg24-otr)4纯品溶于8％tfa的二氯甲烷溶液中，室温反应过夜，冰浴条件下加入适量0.1g/ml的氢氧化钠溶液，然后再室温反应3小时。反应结束后用1n盐酸调反应液ph值到6.5-7，然后加入适量氯化钠，二氯甲烷萃取两次，并旋干二氯甲烷相，然后加入适量水溶解二氯甲烷相旋干物，再过滤收集滤液，旋干滤液即得产品4arm-(eg24-oh)4。
1h-nmr(dmso-d6)：2.26-2.30(m，8h)，3.17-3.21(m，16h)，3.35-3.64(m，384h)，4.58-4.62(t，4h)，7.90-7.94(t，4h)；
maldi-tof(4671.5，m+na)。
实施例4：4arm-(eg12-oh)4的合成
合成如下结构的4arm-(eg12-oh)4(iib)：
向三口瓶中加入四丙烯酸取代季戊四醇(ia，1mol，实施例1制备)和nhs(4.4mol)，然后用dmf搅拌溶解，加入dcc(5.2mol)室温反应过夜得到反应液一；然后，称取nh2(ch2ch2o)12tr(4.8mol)和三乙胺(5.2mol)溶于dmf中得到反应液二；最后，将反应液一滴加到反应液二中，室温反应24小时结束反应。反应完后，过滤、旋干滤液，再经硅胶柱纯化得到4arm-(eg12-otr)4纯品。
将4arm-(eg12-otr)4纯品溶于8％tfa的二氯甲烷溶液中，室温反应过夜，冰浴条件下加入适量0.1g/ml的氢氧化钠溶液，然后再室温反应3小时。反应结束后用1n盐酸调反应液ph值到6.5-7，然后加入适量氯化钠，二氯甲烷萃取两次，并旋干二氯甲烷相，然后加入适量水溶解二氯甲烷相旋干物，再过滤收集滤液，旋干滤液即得产品4arm-(eg12-oh)4。
1h-nmr(dmso-d6)：2.26-2.30(m，8h)，3.17-3.21(m，16h)，3.35-3.64(m，192h)，4.56-4.59(t，4h)，7.88-7.92(t，4h)；
maldi-tof(2557.6，m+na)。
实施例5：8arm-(eg4-oh)8的合成
合成如下结构的8arm-(eg4-oh)8(iic)：
向三口瓶中加入八丙烯酸取代季戊四醇四甘油醚(ib，1mol，实施例2制备)和nhs(8.8mol)，然后用dmf搅拌溶解，加入dcc(10.4mol)室温反应过夜得到反应液一；然后，称取nh2(ch2ch2o)4tr(9.6mol)和三乙胺(10.4mol)溶于dmf中得到反应液二；最后，将反应液一滴加到反应液二中，室温反应24小时结束反应。反应完后，过滤、旋干滤液，再经硅胶柱纯化得到8arm-(eg4-otr)4纯品。
将8arm-(eg4-otr)4纯品溶于8％tfa的二氯甲烷溶液中，室温反应过夜，冰浴条件下加入适量0.1g/ml的氢氧化钠溶液，然后再室温反应3小时。反应结束后用1n盐酸调反应液ph值到6.5-7，然后加入适量氯化钠，二氯甲烷萃取两次，并旋干二氯甲烷相，然后加入适量水溶解二氯甲烷相旋干物，再过滤收集滤液，旋干滤液即得产品8arm-(eg4-oh)4。
1h-nmr(dmso-d6)：2.27-2.33(m，16h)，3.16-3.20(m，16h)，3.28-3.44(m，24h)，3.48-3.50(m，116h)，3.55-3.60(m，8h)，3.66-3.70(m，8h)，4.56-4.59(t，8h)，7.87-7.90(t，8h)；
maldi-tof(2433.4，m+na)。
实施例6：合成四臂十二甘醇四缩水甘油醚(iiia)
合成如下结构的四臂十二甘醇四缩水甘油醚：
向三口瓶中加入4arm-(eg12-oh)4(0.1mol，实施例4制备)、四氢呋喃(100ml)和氢氧化钾(0.8mol)，水浴搅拌，然后向反应体系中滴加环氧氯丙烷(ech，1.2mol)，控制反应温度不超过35℃，室温反应过夜。反应完后过滤反应液，并用二氯甲烷洗涤滤渣，然后收集滤液，旋蒸除去二氯甲烷得到粗品。粗品经硅胶柱分后得到纯品十二甘醇四缩水甘油醚。
1h-nmr(dmso-d6)：2.26-2.30(m，8h)，2.54-2.55(m，4h)，2.72-2.73(m，4h)，3.09-3.10(m，4h)，3.17-3.28(m，20h)，3.35-3.64(m，192h)，3.70-3.71(m，4h)，7.88-7.92(t，4h)；
maldi-tof(2780.3，m+na)。
实施例7：合成四臂二十四甘醇四缩水甘油醚(iiib)
合成如下结构的四臂二十四甘醇四缩水甘油醚：
向三口瓶中加入4arm-(eg24-oh)4(0.1mol，实施例3制备)、四氢呋喃(100ml)和氢氧化钾(0.8mol)，水浴搅拌，然后向反应体系中滴加环氧氯丙烷(ech，1.2mol)，控制反应温度不超过35℃，室温反应过夜。反应完后过滤反应液，并用二氯甲烷洗涤滤渣，然后收集滤液，旋蒸除去二氯甲烷得到粗品。粗品经硅胶柱分后得到纯品二十四甘醇四缩水甘油醚。
1h-nmr(dmso-d6)：2.26-2.30(m，8h)，2.54-2.55(m，4h)，2.72-2.73(m，4h)，3.09-3.10(m，4h)，3.17-3.28(m，20h)，3.35-3.64(m，384h)，3.70-3.71(m，4h)，7.88-7.92(t，4h)；
maldi-tof(4665.9，m+na)。
实施例8：合成八臂四甘醇八缩水甘油醚(iiic)
合成如下结构的八臂四甘醇八缩水甘油醚：
向三口瓶中加入8arm-(eg4-oh)8(0.1mol，实施例5制备)、四氢呋喃(100ml)和氢氧化钾(1.6mol)，水浴搅拌，然后向反应体系中滴加环氧氯丙烷(ech，2.4mol)，控制反应温度不超过35℃，室温反应过夜。反应完后过滤反应液，并用二氯甲烷洗涤滤渣，然后收集滤液，旋蒸除去二氯甲烷得到粗品。粗品经硅胶柱分后得到纯品八臂四甘醇八缩水甘油醚。
1h-nmr(dmso-d6)：2.27-2.33(m，16h)，2.54-2.55(m，8h)，2.72-2.73(m，8h)，3.09-3.10(m，8h)，3.16-3.26(m，24h)，3.28-3.44(m，24h)，3.48-3.50(m，116h)，3.55-3.60(m，8h)，3.66-3.71(m，16h)，7.87-7.90(t，8h)；
maldi-tof(2880.8，m+na)。
实施例9：合成四臂二十四甘醇-单乙酸(ⅲd)和四臂二十四甘醇-二乙酸(ⅲe)
合成如下结构的四臂二十四甘醇-单乙酸：
[h(och2ch2)24nhcoch2ch2och2]3c[ch2och2ch2conh(ch2ch2o)24ch2cooh]
(ⅲd)
和如下结构的四臂二十四甘醇-二乙酸：
[h(och2ch2)24nhcoch2ch2och2]2c[ch2och2ch2conh(ch2ch2o)24ch2cooh]2
(ⅲe)
取4arm-(eg24-oh)4(实施例3制备)，用甲苯除水，然后蒸出剩余甲苯，加入四氢呋喃，加入叔丁醇钾，室温下反应2小时，然后滴加溴乙酸叔丁酯，室温反应过夜，然后过滤，旋蒸浓缩滤液，然后加入naoh溶液(1mol/l)，80度碱解2小时，然后用2n盐酸调节ph为2-3，然后加入nacl，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸浓缩。将粗品用deae阴离子交换树脂柱分离，分别收集不同馏分，可分别得到四臂二十四甘醇-单乙酸和四臂二十四甘醇-二乙酸馏分，产品结构通过1h-nmr确定。
ⅲd：1h-nmr(dmso-d6)：2.26-2.30(m，8h)，3.17-3.21(m，16h)，3.35-3.64(m，384h)，4.01(s，2h)，4.58-4.62(t，3h)，7.90-7.94(t，4h)；
maldi-tof(4729.4，m+na)。
ⅲe：1h-nmr(dmso-d6)：2.27-2.30(m，8h)，3.17-3.20(m，16h)，3.36-3.64(m，384h)，4.02(s，4h)，4.59-4.62(t，2h)，7.92-7.94(t，4h)；
maldi-tof(4787.5，m+na)。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换等，均应包含在本发明的保护范围之内。