本发明属于药物合成技术领域，涉及一种(r)-n-boc-5-溴-1-甲基异吲哚啉及其制备方法和应用。
背景技术：
加雷沙星，英文名gatifloxacin，是一个喹诺酮类化合物，其化学名为1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[(1r)-1-甲基-2,3-二氢-1h-异吲哚-5-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸，其化学结构式如下：
加雷沙星为一种新型广谱喹诺酮类抗菌药，它不仅保持了喹诺酮类抗菌药对g-菌的抗菌活性，对g+菌的抗菌活性也明显增强，临床主要用于治疗呼吸系统感染，泌尿系统感染和皮肤、软组织感染等疾病。其结构中喹诺酮母核6位去除氟不但可以改善活性，而且可降低药物不良反应。
cn105837555a公开了加雷沙星及其中间体制备方法，所述加雷沙星中间体化合物3的制备流程如下：
加雷沙星的制备流程如下：
即在cn105837555a中以化合物5为原料，与联硼酸频那醇酯或者硼酸三异丙酯反应，得化合物4，分别加入7-溴-1-环丙基-8-二氟甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯、钯催化剂和无机碱溶液反应生成化合物3；并通过水解、还原反应得到化合物2和加雷沙星(化合物1)。可以看出由中间体化合物3制备加雷沙星时需要在最后步骤将酮转化为烷基，该步骤收率较低。
根据加雷沙星的侧链可以逆推得知加雷沙星的侧链可由如下结构的boc-5-溴-1-甲基异吲哚啉转化得到：
在本领域中，还未有人提出由boc-5-溴-1-甲基异吲哚啉的高转化率制备方法，boc-5-溴-1-甲基异吲哚啉的制备是目前研究的重点。
技术实现要素：
针对现有技术，本发明的目的在于提供一种(r)-n-boc-5-溴-1-甲基异吲哚啉及其制备方法和应用，该方法简单，原料易得，易于操作，收率较高，成本低，具有较高的实际应用价值。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
一方面，本发明提供一种(r)-n-boc-5-溴-1-甲基异吲哚啉的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1)(r)-4-溴-α-苯乙胺在路易斯酸作用下与多聚甲醛反应，得到(r)-5-溴-1-甲基异吲哚啉，反应式如下：
(2)将(r)-5-溴-1-甲基异吲哚啉中的仲氨基利用叔丁氧羰基保护得到(r)-n-boc-5-溴-1-甲基异吲哚啉，反应式如下：
在本发明中，通过步骤(1)所述的成环反应可以得到(r)-5-溴-1-甲基异吲哚啉，其收率高，易于操作。而后经过步骤(2)得到叔丁氧羰基保护的(r)-5-溴-1-甲基异吲哚啉。
优选地，步骤(1)所述路易斯酸为稀硫酸、无水氯化锌、三氯化铝、三氟乙酸、四氯化钛或三氟化硼乙醚中的任意一种或至少两种的组合，优选三氟乙酸。
优选地，步骤(1)所述(r)-4-溴-α-苯乙胺与多聚甲醛的摩尔比为1:(1.5-3)，例如1:1.5、1:1.8、1:2、1:2.2、1:2.4、1:2.6、1:2.8或1:3。
优选地，步骤(1)所述反应的温度为20-60℃，例如20℃、23℃、25℃、28℃、30℃、33℃、35℃、38℃、40℃、43℃、45℃、48℃、50℃、53℃、55℃、58℃或60℃。
优选地，步骤(1)所述反应的溶剂为冰醋酸、甲苯、苯或乙腈中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤(1)所述反应的时间为4-7小时，例如4小时、4.5小时、5小时、5.5小时、6小时、6.5小时或7小时。
优选地，步骤(1)所述反应在保护性气体保护下进行，所述保护性气体优选氮气。
优选地，步骤(1)所述(r)-4-溴-α-苯乙胺以对溴苯乙酮为原料制备得到。
优选地，步骤(1)所述(r)-4-溴-α-苯乙胺的制备方法包括以下步骤：
a、对溴苯乙酮与甲酸铵反应得到4-溴-苯乙胺，反应式如下：
b、利用手性拆分剂将4-溴-苯乙胺进行拆分得到4-溴-α-苯乙胺，反应式如下：
优选地，步骤a所述对溴苯乙酮与甲酸铵的摩尔比为1:3.5-1:6，例如1:3.5、1:3.8、1:4、1:4.3、1:4.5、1:4.8、1:5、1:5.2、1:5.5、1:5.8或1:6。
优选地，步骤a所述反应的条件为：首先在110-130℃(例如110℃、115℃、120℃、125℃或130℃)下反应2-4小时(例如2小时、2.5小时、3小时、3.5小时或4小时)，而后升温至170-190℃(例如170℃、175℃、180℃、185℃或190℃)，反应4-10小时(例如4小时、4.5小时、5小时、5.5小时、6小时、6.5小时、7小时、7.5小时、8小时、8.5小时、9小时、9.5小时或10小时)。
优选地，步骤b所述手性拆分剂与4-溴-苯乙胺的摩尔比为(0.8-1.4):1，例如0.8:1、0.9:1、1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1或1.4:1，优选1:1。
优选地，步骤b所述手性拆分剂为d-扁桃酸、d-酒石酸或d-二苯甲酰基酒石酸中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤b所述反应的温度为40-80℃，例如40℃、45℃、48℃、50℃、55℃、58℃、60℃、65℃、68℃、70℃、75℃、78℃或80℃，优选60℃。
优选地，步骤b所述反应的溶剂为异丙醇、乙醇、二甲基甲酰胺或n-甲基吡咯烷酮中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤(2)所述将(r)-5-溴-1-甲基异吲哚啉中的仲氨基利用叔丁氧羰基保护的方法为：(r)-5-溴-1-甲基异吲哚啉在有机碱的作用下与boc(叔丁氧羰基)酸酐反应得到(r)-n-boc-5-溴-1-甲基异吲哚啉。
优选地，所述(r)-5-溴-1-甲基异吲哚啉与boc酸酐的摩尔比为1:(1-1.5)，例如1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4或1:1.5。
优选地，所述有机碱为4-二甲氨基吡啶或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)。
优选地，所述(r)-5-溴-1-甲基异吲哚啉在有机碱的作用下与boc酸酐反应的温度为室温。
优选地，所述(r)-5-溴-1-甲基异吲哚啉在有机碱的作用下与boc酸酐反应的时间为4-6小时，例如4小时、4.3小时、4.5小时、4.8小时、5小时、5.3小时、5.5小时、5.8小时或6小时。
优选地，步骤(2)所述反应的溶剂为二氯甲烷和/或三氯甲烷。
在本发明中，如上所述的结构式中，me表示甲基。
另一方面，本发明提供了如上所述的制备方法制备得到的(r)-n-boc-5-溴-1-甲基异吲哚啉。
另一方面，本发明提供了如上所述的制备方法制备得到的(r)-n-boc-5-溴-1-甲基异吲哚啉在抗菌药物制备中的应用。
优选地，所述抗菌药物为加雷沙星。
本发明制备得到的(r)-n-boc-5-溴-1-甲基异吲哚啉可以作为抗菌药物加雷沙星的制备原料。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明采用(r)-4-溴-α-苯乙胺在路易斯酸作用下与多聚甲醛反应来闭环产生(r)-5-溴-1-甲基异吲哚啉的方法，该成环方法步骤新颖独特，易于操作，收率较高，使得整个生产成本大幅下降，大大提高的工艺效率。
(2)本发明利用拆分试剂首先拆分得到手性的制备原料(r)-4-溴-α-苯乙胺，进而制备得到(r)-5-溴-1-甲基异吲哚啉，使得可以大大缩减了体量(反应所需要的容积)，使体量大幅减小，整个过程的拆分浪费也大幅减小。
(3)本发明的制备方法的原料易得，工艺操作简单、成本低，具有较高的实际应用价值。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
(1)4-溴-苯乙胺的制备
在5l的反应瓶中加入对溴苯乙酮1000g,甲酸铵1445g，缓慢加热至120度，两个原料慢慢溶解呈液状，开启搅拌，保持120度2个小时。然后反应温度升到到180度，并保温5个小时。停止反应，冷却后，加水，二氯甲烷，分层，有机相浓缩，再加670毫升浓盐酸和1000毫升水，回流，1-2小时，反应物先有固体，后澄清，再大量析出固体，反应结束，稍冷后，再加入1000毫升甲苯，搅拌下冷至室温。过滤，将固体再用甲苯充分洗两次，固体烘干得到产物的盐酸盐，将它用氢氧化钠中和，二氯甲烷萃取，干燥浓缩，减压蒸馏得到纯品814克，收率81％。1hnmr(cdcl3,400mhz)1.35(d,3h),1.47(bs,2h),4.09(q,1h),7.22(d,2h),7.44(d,2h)。
(2)(r)-4-溴-α-苯乙胺的制备
600克r-扁桃酸加到2900毫升异丙醇，1500毫升乙醇混合溶液中，加热至60度，完全溶解，再缓慢加入4-溴-苯乙胺790克(放热)。自然冷却至室温，过夜，搅拌，过滤烘干得到660克晶体。将它加入到2000毫升异丙醇，1100毫升乙醇混合溶液中，加热至60度，晶体完全溶解，冷却至室温，过夜，搅拌，过滤，少量丙酮洗涤，烘干得到510克晶体。将它用4m氢氧化钠溶液中和至碱性，二氯甲烷萃取三次，干燥浓缩得到无色液体260.7克，收率33％。比旋光[a]＝+24(c1，cdcl3)；1hnmr(cdcl3,400mhz)1.35(d,3h),1.47(bs,2h),4.09(q,1h),7.22(d,2h),7.44(d,2h)。
(3)(r)-6-溴-3-甲基异吲哚啉的制备
200g(r)-4-溴-α-苯乙胺溶于3000毫升冰醋酸中，滴加30ml毫升三氟乙酸，反应混合物40度下反应12小时。减压浓缩，残渣溶于3l乙酸乙酯中，饱和碳酸钠溶液洗，水洗，干燥，浓缩至500毫升，搅拌下缓慢加入1000毫升石油醚，搅拌过夜，过滤，这一步没有纯化直接进行下一步。
为了对其结构进行表征，将该步骤的产物进行纯化得到(r)-6-溴-3-甲基异吲哚啉的盐酸盐的产品，结构的核磁表征数据如下：1hnmr(cdcl3,400mhz)1.57(d,3h),4.47(dd,2h),4.82(m,1h),7.31(d,1h),7.58(d,1h),7.67(s,1h),9.86(s,1h),10.36(s,1h)。
(4)(r)-n-boc-5-溴-1-甲基异吲哚啉的制备
150g(r)-6-溴-3-甲基异吲哚啉用二氯甲烷(2000毫升)溶解，同时加入4-二甲氨基吡啶3g，搅拌下滴加168gboc酸酐，室温反应3个小时。加入饱和碳酸氢钠溶液600毫升，加入固体3-氨基丙酸15g，继续搅拌5小时。分层，有机相干燥浓缩，残渣用乙酸乙酯与石油醚15比1进行重结晶，得到类白色粉末176g，收率85％。1hnmr(cdcl3,400mhz)1.48(dd,3h),1.57(s,9h),4.52-4.62(m,1h),4.62-4.76(m,1h),4.92-5.06(m,1h),7.42(dd,1h),7.35(dd,1h),7.39(s,1h)。
实施例2
(1)4-溴-苯乙胺的制备
在5l的反应瓶中加入对溴苯乙酮1000g,甲酸铵950g，缓慢加热至120度，两个原料慢慢溶解呈液状，开启搅拌，保持120度2个小时。然后反应温度升到到180度，并保温5个小时。停止反应，冷却后，加水，二氯甲烷，分层，有机相浓缩，再加670毫升浓盐酸和1000毫升水，回流，1-2小时，反应物先有固体，后澄清，再大量析出固体，反应结束，稍冷后，再加入1000毫升甲苯，搅拌下冷至室温。过滤，将固体再用甲苯充分洗两次，固体烘干得到产物的盐酸盐，将它用氢氧化钠中和，二氯甲烷萃取，干燥浓缩，减压蒸馏得到纯品698克，收率69.4％。1hnmr(cdcl3,400mhz)1.35(d,3h),1.47(bs,2h),4.09(q,1h),7.22(d,2h),7.44(d,2h)。
(2)(r)-4-溴-α-苯乙胺的制备
600克r-扁桃酸加到2900毫升异丙醇，1500毫升乙醇混合溶液中，加热至40度，完全溶解，再缓慢加入4-溴-苯乙胺，使r-扁桃酸与4-溴-苯乙胺的摩尔比为0.8:1(放热)。自然冷却至室温，过夜，搅拌，过滤烘干得到560克晶体。将它加入到2000毫升异丙醇，1100毫升乙醇混合溶液中，加热至60度，晶体完全溶解，冷却至室温，过夜，搅拌，过滤，少量丙酮洗涤，烘干得到390克晶体。将它用4m氢氧化钠溶液中和至碱性，二氯甲烷萃取三次，干燥浓缩得到无色液体195.2克，收率24.7％。比旋光[a]＝+24(c1，cdcl3)。
(3)(r)-6-溴-3-甲基异吲哚啉的制备
200g(r)-4-溴-α-苯乙胺和90g多聚甲醛溶于3000毫升冰醋酸中，滴加30ml毫升三氟乙酸，反应混合物40度下反应12小时。减压浓缩，残渣溶于3l乙酸乙酯中，饱和碳酸钠溶液洗，水洗，干燥，浓缩至500毫升，搅拌下缓慢滴加2n的乙醚氯化氢溶液搅拌，30分钟后，过滤，这一步没有纯化直接进行下一步。
为了对其结构进行表征，将该步骤的产物进行纯化得到(r)-6-溴-3-甲基异吲哚啉的盐酸盐的产品，结构的核磁表征数据如下：1hnmr(cdcl3,400mhz)1.57(d,3h),4.47(dd,2h),4.82(m,1h),7.31(d,1h),7.58(d,1h),7.67(s,1h),9.86(s,1h),10.36(s,1h)。
(4)(r)-n-boc-5-溴-1-甲基异吲哚啉的制备
150g(r)-6-溴-3-甲基异吲哚啉用二氯甲烷(2000毫升)溶解，同时加入4-二甲氨基吡啶3g，搅拌下滴加131gboc酸酐，室温反应3个小时。加入饱和碳酸氢钠溶液600毫升，加入固体3-氨基丙酸5g，继续搅拌5小时。分层，有机相干燥浓缩，残渣用乙酸乙酯与石油醚15比1进行重结晶，得到类白色粉末153g，收率74％。1hnmr(cdcl3,400mhz)1.48(dd,3h),1.57(s,9h),4.52-4.62(m,1h),4.62-4.76(m,1h),4.92-5.06(m,1h),7.42(dd,1h),7.35(dd,1h),7.39(s,1h)。
实施例3
(1)4-溴-苯乙胺的制备
在5l的反应瓶中加入对溴苯乙酮1000g,甲酸铵1900g，缓慢加热至120度，两个原料慢慢溶解呈液状，开启搅拌，保持120度2个小时。然后反应温度升到到180度，并保温5个小时。停止反应，冷却后，加水，二氯甲烷，分层，有机相浓缩，再加670毫升浓盐酸和1000毫升水，回流，1-2小时，反应物先有固体，后澄清，再大量析出固体，反应结束，稍冷后，再加入1000毫升甲苯，搅拌下冷至室温。过滤，将固体再用甲苯充分洗两次，固体烘干得到产物的盐酸盐，将它用氢氧化钠中和，二氯甲烷萃取，干燥浓缩，减压蒸馏得到纯品810克，收率80.6％。1hnmr(cdcl3,400mhz)1.35(d,3h),1.47(bs,2h),4.09(q,1h),7.22(d,2h),7.44(d,2h)。
(2)(r)-4-溴-α-苯乙胺的制备
600克r-扁桃酸加到2900毫升异丙醇，1500毫升乙醇混合溶液中，加热至80度，完全溶解，再缓慢加入4-溴-苯乙胺，使r-扁桃酸与4-溴-苯乙胺的摩尔比为1.4:1(放热)。自然冷却至室温，过夜，搅拌，过滤烘干得到660克晶体。将它加入到2000毫升异丙醇，1100毫升乙醇混合溶液中，加热至60度，晶体完全溶解，冷却至室温，过夜，搅拌，过滤，少量丙酮洗涤，烘干得到510克晶体。将它用4m氢氧化钠溶液中和至碱性，二氯甲烷萃取三次，干燥浓缩得到无色液体258.8克，收率32.7％。比旋光[a]＝+24(c1，cdcl3)；1hnmr(cdcl3,400mhz)1.35(d,3h),1.47(bs,2h),4.09(q,1h),7.22(d,2h),7.44(d,2h)。
(3)(r)-6-溴-3-甲基异吲哚啉的制备
200g(r)-4-溴-α-苯乙胺和270g多聚甲醛溶于3000毫升冰醋酸中，滴加30ml毫升三氟乙酸，反应混合物40度下反应12小时。减压浓缩，残渣溶于3l乙酸乙酯中，饱和碳酸钠溶液洗，水洗，干燥，浓缩至500毫升，搅拌下缓慢滴加2n的乙醚氯化氢溶液搅拌，30分钟后，过滤，这一步没有纯化直接进行下一步。
为了对其结构进行表征，将该步骤的产物进行纯化得到(r)-6-溴-3-甲基异吲哚啉的盐酸盐的产品，结构的核磁表征数据如下：1hnmr(cdcl3,400mhz)1.57(d,3h),4.47(dd,2h),4.82(m,1h),7.31(d,1h),7.58(d,1h),7.67(s,1h),9.86(s,1h),10.36(s,1h)。
(4)(r)-n-boc-5-溴-1-甲基异吲哚啉的制备
150g(r)-6-溴-3-甲基异吲哚啉用二氯甲烷(2000毫升)溶解，同时加入4-二甲氨基吡啶3g，搅拌下滴加196gboc酸酐，室温反应3个小时。加入饱和碳酸氢钠溶液600毫升，加入固体3-氨基丙酸30g，继续搅拌5小时。分层，有机相干燥浓缩，残渣用乙酸乙酯与石油醚15比1进行重结晶，得到类白色粉末175g，收率84％。1hnmr(cdcl3,400mhz)1.48(dd,3h),1.57(s,9h),4.52-4.62(m,1h),4.62-4.76(m,1h),4.92-5.06(m,1h),7.42(dd,1h),7.35(dd,1h),7.39(s,1h)。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的(r)-n-boc-5-溴-1-甲基异吲哚啉及其制备方法和应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。