本发明涉及一种含杂环稠合化合物的合成方法，特别地涉及一种医药中间体2-芳基吲哚化合物的合成方法，属于有机化学合成技术领域。
背景技术：
在有机化学合成技术和药物化学领域中，吲哚类化合物作为一种含氮稠合环化合物，在药物化学中间体合成技术领域中常作为重要的母体构建单元、中间体和/或活性单元而存在，其还在功能材料中有着重要的作用和地位。
例如在如下的药物中，吲哚均为其母体结构：
也正是由于吲哚类化合物如此重要的用途和应用前景，人们对于其合成方法进行了大量的研究，主要是c-c偶联反应，或者是缩合成环反应，例如：
cn100999490a公开了一种由手性磷酸作为催化剂，由磺酰亚胺和吲哚化合物高效率高对映选择性合成3-甲氨基吲哚化合物的方法。与现有方法相比，该方法可适用于多种不同类型的吲哚类化合物和磺酰亚胺类化合物，反应条件温和，操作简便。另外，反应中无需加入任何金属盐类化合物，从而有利于药物的生产和处理。且反应的产率也较好，对映选择性高。
cn102718692a公开了一种7-甲基-5-氧代吲哚化合物的合成方法，所述方法在thf溶剂中，零下50-20℃下由两种原料反应而得到目的化合物，其反应式如下：
cn102718694a公开了一种3-氰基取代吲哚化合物的合成，其使用叔丁基异腈为氰基来源，以吲哚为原料、铜盐和乙酸钯为催化剂，从而避免了毒性大的金属氰化物的使用。反应中使用常规的反应溶剂，操作非常简单，条件适中，反应环保，产率最高可达74％，在工业生产中具有很好的应用前景。
cn105384674a公开了一种二苯基取代吲哚类化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于双组分催化剂、膦配体和酸性化合物存在下，下式(i)化合物与下式(ii)化合物发生反应，从而得到吲哚类化合物，其反应式如下：
yuan-qingfang等人(“pd-catalyzedtandemc-n/c-ccouplingofgem-dihalovinylsystems：amodularsynthesisof2-substitutediodoles”，organicletters,2005,7,3549-3552)中公开了一种吲哚化合物的合成方法，其反应式如下：
huifengwang等人(“readysynthesisoffreen-h2-arylindolesviathecopper-catalyzedaminationof2-bromo-arylacetyleneswithaquouesammoniaandsequentialintramolecularcyclization”,organic&biomolecularchemistry,2011,9,4983-4986)公开了邻溴苯炔化合物先进行胺化反应，得到氨基取代的苯炔化合物，再进行环化得到吲哚化合物，其反应式如下：
如上所述，虽然现有技术中公开了合成吲哚化合物的多种方法，但这些方法仍存在一些缺陷，例如产物产率过低、催化剂过于昂贵或者用量过大、反应过于繁琐、底物仍需扩展等等。
针对这些缺陷，本申请人合作方的cn201610392535.7中提出了一种全新的吲哚化合物合成方法，该方法是在溶剂中和惰性气体氛围下，于催化剂、含氮配体、酸性促进剂和kf存在下，下式(i)化合物与下式(ii)化合物发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(iii)化合物，
在该方法中，经过研究发现：1、在所有的催化剂中，乙酸钯(pd(oac)2)具有最好的催化效果，即便是与其非常类似的三氟乙酸钯(pd(tfa)2)，其催化效果也大幅度降低，而乙酰丙酮钯降低更为明显；2、酸性促进剂的种类和有无对于反应有着显著的影响，三氟甲磺酸具有最好的效果，而与其高度类似的甲烷磺酸，其产率也有着显著的降低，该结论也可以从乙酸和三氟乙酸的产率对比中得到证实。此外，在该方法中，当作为原料的式(ii)化合物为苯基硼酸时，则必须在kf存在下才能进行反应。
为了研究合成吲哚化合物的新型方法，本申请人经过继续研究，完成了本发明，具体内容可见下面的
技术实现要素：
和实施例部分，本发明提供了一种可用作医药中间的2-芳基吲哚化合物的全新合成方法，具有良好的研究价值和应用潜力。
发明内容
本申请人对吲哚化合物的合成方法进行了进一步研究，在付出大量创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明涉及一种可用作医药中间体的、也即下式(iii)所示2-芳基吲哚化合物的合成方法，所述方法包括在溶剂中和惰性气体氛围下，于催化剂、含氮配体和酸性促进剂存在下，下式(i)化合物与下式(ii)化合物发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(iii)化合物，
其中，r1选自h或卤素；
r2选自h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或卤素，或者r2与其所取代的苯基一起形成萘基。
在本发明的所述合成方法中，所述c1-c6烷基的含义是指具有1-5个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中，所述c1-c6烷氧基的含义是指具有上述含义的c1-c6烷基与氧原子相连后得到的基团。
在本发明的所述合成方法中，所述卤素为卤族元素，例如可为f、cl、br或i。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为乙酸钯(pd(oac)2)、氯化钯(pdcl2)、三氟乙酸钯(pd(tfa)2)、四三苯基膦钯(pd(pph3)4)、三(二亚苄基丙酮)二钯(pd(dba)2)或乙酰丙酮钯(pd(acac)2)中的任意一种或任意多种的混合物，最优选为乙酰丙酮钯(pd(acac)2)。
在本发明的所述合成方法中，所述含氮配体为下式l1-l6中的任意一种，
所述含氮配体最优选为l1。
在本发明的所述合成方法中，所述酸性促进剂为对甲苯磺酸一水合物、乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、对硝基苯磺酸、樟脑磺酸、或盐酸中的任意一种，最优选为对甲苯磺酸一水合物。
在本发明的所述合成方法中，所述溶剂为甲苯、二甲基甲酰胺(dmf)、四氢呋喃(thf)或水中的任意一种或任意多种的混合物，最优选为水。
本发明人发现，溶剂的种类对于最终的反应结果有着不可预测的影响，出人意料的是，对于有机反应一般在有机溶剂中进行比较合适，但对于本发明的反应方法，在大极性的无机溶剂水中，却能取得最好的技术效果，这是令人意想不到的。
其中，所述溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详细描述。
在本发明的所述合成方法中，所述式(i)化合物与式(ii)化合物的摩尔比为1:1.5-2.5，例如可为1:1.5、1:2或1:2.5。
在本发明的所述合成方法中，所述式(i)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.05-0.15，例如可为1:0.05、1:0.1或1:0.15。
在本发明的所述合成方法中，所述式(i)化合物与含氮配体的摩尔比为1:0.1-0.2，例如可为1:0.1、1:0.15或1:0.2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(i)化合物与酸性促进剂的摩尔比为1:6-10，例如可为1:6、1:8或1:10。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为70-90℃，例如可为70℃、80℃或90℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间为20-40小时，例如可为20小时、25小时、30小时、35小时或40小时。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理可具体如下：反应结束后，将混合物倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和nahco3水溶液和盐水洗涤，分离出水层，将水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层(即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层)，用无水na2so4干燥，减压蒸馏除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯，两者体积比为8:1)提纯，从而得到所述式(iii)化合物。
综上所述，本发明提供了一种可用作医药中间的2-芳基吲哚化合物的合成方法，所述方法通过合适的底物、催化剂、含氮配体、酸性促进剂以及溶剂等的综合选择与协同，从而拓展了底物的范围，并可以良好产率得到芳基取代吲哚化合物，从而在有机化学合成领域中具有良好的应用前景和研究价值，为该类化合物的合成提供了全新的方法。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
室温下，向适量溶剂水中，加入100mmol上式(i)化合物、150mmol上式(ii)化合物、15mmol催化剂乙酰丙酮钯(pd(acac)2)、10mmol含氮配体l1和1000mmol酸性促进剂对甲苯磺酸一水合物，然后用氮气吹扫，保持反应氛围为惰性环境；搅拌升温至70℃，并在该温度下搅拌反应40小时；
反应结束后，将混合物倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和nahco3水溶液和盐水洗涤，分离出水层，将水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层(即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层)，用无水na2so4干燥，减压蒸馏除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯，两者体积比为8:1)提纯，从而得到为白色固体的上式(iii)化合物，产率为92.8％。
熔点：189-190℃。
核磁共振：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.34(s,1h),7.68-7.64(m,3h),7.47-7.41(m,3h),7.34(t,j＝7.5hz,1h),7.21(d,j＝7.5hz,1h),7.14(t,j＝7.5hz,1h),6.84(d,j＝2.0hz,1h)。
实施例2
室温下，向适量溶剂水中，加入100mmol上式(i)化合物、250mmol上式(ii)化合物、5mmol催化剂乙酰丙酮钯(pd(acac)2)、20mmol含氮配体l1和600mmol酸性促进剂对甲苯磺酸一水合物，然后用氮气吹扫，保持反应氛围为惰性环境；搅拌升温至90℃，并在该温度下搅拌反应20小时；
反应结束后，将混合物倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和nahco3水溶液和盐水洗涤，分离出水层，将水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层(即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层)，用无水na2so4干燥，减压蒸馏除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯，两者体积比为8:1)提纯，从而得到为白色固体的上式(iii)化合物，产率为90.7％。
熔点：219.6-220℃。
核磁共振：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.29(s,1h),7.61(d,j＝7.5hz,1h),7.54(d,j＝8.0hz,2h),7.37(d,j＝8.5hz,1h),7.25-7.23(m,2h),7.18(t,j＝8.0hz,1h),7.11(t,j＝7.5hz,1h),6.78(s,1h),2.38(s,3h)。
实施例3
室温下，向适量溶剂水中，加入100mmol上式(i)化合物、200mmol上式(ii)化合物、10mmol催化剂乙酰丙酮钯(pd(acac)2)、15mmol含氮配体l1和800mmol酸性促进剂对甲苯磺酸一水合物，然后用氮气吹扫，保持反应氛围为惰性环境；搅拌升温至80℃，并在该温度下搅拌反应30小时；
反应结束后，将混合物倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和nahco3水溶液和盐水洗涤，分离出水层，将水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层(即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层)，用无水na2so4干燥，减压蒸馏除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯，两者体积比为8:1)提纯，从而得到为白色固体的上式(iii)化合物，产率为82.2％。
熔点：188-189℃。
核磁共振：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.26(s,1h),7.64-7.60(m,3h),7.40(d,j＝8.0hz,1h),7.21(t,j＝7.0hz,1h),7.17-7.13(m,3h),6.77-6.76(m,1h)。
实施例4
室温下，向适量溶剂水中，加入100mmol上式(i)化合物、175mmol上式(ii)化合物、12.5mmol催化剂乙酰丙酮钯(pd(acac)2)、12.5mmol含氮配体l1和900mmol酸性促进剂对甲苯磺酸一水合物，然后用氮气吹扫，保持反应氛围为惰性环境；搅拌升温至75℃，并在该温度下搅拌反应35小时；
反应结束后，将混合物倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和nahco3水溶液和盐水洗涤，分离出水层，将水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层(即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层)，用无水na2so4干燥，减压蒸馏除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯，两者体积比为8:1)提纯，从而得到为淡黄色固体的上式(iii)化合物，产率为81.9％。
熔点：100-101℃。
核磁共振：1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ11.54(s,1h),8.33-8.31(m,1h),8.04-8.02(m,1h),7.98(d,j＝8.0hz,1h),7.71(d,j＝8.0hz,1h),7.64-7.58(m,4h),7.45(d,j＝8.0hz,1h),7.15(t,j＝7.5hz,1h),7.06(t,j＝7.5hz,1h),6.73(s,1h)。
实施例5
室温下，向适量溶剂水中，加入100mmol上式(i)化合物、225mmol上式(ii)化合物、7.5mmol催化剂乙酰丙酮钯(pd(acac)2)、17.5mmol含氮配体l1和700mmol酸性促进剂对甲苯磺酸一水合物，然后用氮气吹扫，保持反应氛围为惰性环境；搅拌升温至85℃，并在该温度下搅拌反应25小时；
反应结束后，将混合物倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和nahco3水溶液和盐水洗涤，分离出水层，将水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层(即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层)，用无水na2so4干燥，减压蒸馏除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯，两者体积比为8:1)提纯，从而得到为白色固体的上式(iii)化合物，产率为77.6％。
熔点：192-193℃。
核磁共振：1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ11.76(s,1h),7.86(d,j＝7.5hz,2h),7.72(s,1h),7.48(d,j＝8.0hz,2h),7.37-7.33(m,2h),7.22-7.20(m,1h),6.90(s,1h)。
实施例6
室温下，向适量溶剂水中，加入100mmol上式(i)化合物、210mmol上式(ii)化合物、6.5mmol催化剂乙酰丙酮钯(pd(acac)2)、16mmol含氮配体l1和800mmol酸性促进剂对甲苯磺酸一水合物，然后用氮气吹扫，保持反应氛围为惰性环境；搅拌升温至80℃，并在该温度下搅拌反应30小时；
反应结束后，将混合物倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和nahco3水溶液和盐水洗涤，分离出水层，将水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层(即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层)，用无水na2so4干燥，减压蒸馏除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯，两者体积比为8:1)提纯，从而得到为白色固体的上式(iii)化合物，产率为75.7％。
熔点：239-240℃。
核磁共振：1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ11.70(s,1h),7.75(d,j＝8.0hz,2h),7.69(d,j＝1.5hz,1h),7.34(d,j＝8.5hz,1h),7.28(d,j＝7.5hz,2h),7.18(dd,j1＝2.0hz,j2＝8.5hz,1h),6.83(d,j＝1.5hz,1h),2.34(s,3h)。
对比例a1-a30：催化剂的考察
对比例a1-a6：除将催化剂由乙酰丙酮钯替换为乙酸钯(pd(oac)2)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-6，顺次得到对比例a1-a6。
对比例a7-a12：除将催化剂由乙酰丙酮钯替换为氯化钯(pdcl2)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-6，顺次得到对比例a7-a12。
对比例a13-a18：除将催化剂由乙酰丙酮钯替换为三氟乙酸钯(pd(tfa)2)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-6，顺次得到对比例a13-a18。
对比例a19-a24：除将催化剂由乙酰丙酮钯替换为四三苯基膦钯(pd(pph3)4)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-6，顺次得到对比例a19-a24。
对比例a25-a30：除将催化剂由乙酰丙酮钯替换为三(二亚苄基丙酮)二钯(pd(dba)2)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-6，顺次得到对比例a25-a30。
结果见下表1。
表1
其中，产物产率分别与各个实施例的顺次依次对应，例如针对对比例a1-a6而言，其对应关系为：对比例a1产率为70.3％、对比例a2产率为65.4％、对比例a3产率为52.6％、对比例a4产率为50.1％、对比例a5产率为53.6％和对比例a6产物为49.8％，其它对比例(以及下面的表格中)也具有同样的顺序对应关系，不再重复进行详细描述。
由此可见，在所有的催化剂中，乙酰丙酮钯具有最好的催化效果，其它钯类催化剂的催化效果有着大幅度的降低(甚至无法得到产物)，这些都证明了催化剂的技术效果具有不可预测性。
对比例b1-b30：含氮配体的考察
对比例b1-b6：除将含氮配体l1替换为l2外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-6，顺次得到对比例b1-b6。
对比例b7-b12：除将含氮配体l1替换为l3外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-6，顺次得到对比例b7-b12。
对比例b13-b18：除将含氮配体l1替换为l4外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-6，顺次得到对比例b13-b18。
对比例b19-b24：除将含氮配体l1替换为l5外，它操作均不变，从而重复实施了实施例1-6，顺次得到对比例b19-b24。
对比例b25-b30：除将含氮配体l1替换为l6外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-6，顺次得到对比例b25-b30。
结果见下表2。
表2
由此可见，在本发明的方法中，含氮配体的种类对于反应有着显著的影响，例如虽然与l1高度类似，但l2-l3的产率有显著的降低。甚至为l4时无法得到产物。这证明含氮配体的种类选择非常重要，其所取得的效果是不可预测的。
对比例c1-c30：酸性促进剂的考察
对比例c1-c6：除将酸性促进剂对甲苯磺酸一水合物替换为乙酸外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-6，顺次得到对比例c1-c6。
对比例c7-c12：除将酸性促进剂对甲苯磺酸一水合物替换为三氟乙酸外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-6，顺次得到对比例c7-c12。
对比例c13-c18：除将酸性促进剂对甲苯磺酸一水合物替换为三氟甲磺酸外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-6，顺次得到对比例c13-c18。
对比例c19-c24：除将酸性促进剂对甲苯磺酸一水合物替换为对硝基苯磺酸外，它操作均不变，从而重复实施了实施例1-6，顺次得到对比例c19-c24。
对比例c25-c30：除将酸性促进剂对甲苯磺酸一水合物替换为樟脑磺酸外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-6，顺次得到对比例c25-c30。
对比例c31-c36：除将酸性促进剂对甲苯磺酸一水合物替换为盐酸外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-6，顺次得到对比例c31-c36。
结果见下表3。
表3
由此可见，在本发明的方法中，酸性促进剂的种类对于反应有着显著的影响，其中对甲苯磺酸一水合物具有最好的效果，即便是与其高度类似的对硝基苯磺酸，其产率也有着明显降低，其它酸降低更为显著，甚至盐酸无法得到产物。这证明酸性促进剂的种类选择非常重要，其所取得的效果是不可预测的。
对比例d1-d30：溶剂的考察
对比例d1-d6：除将溶剂水替换为甲苯外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-6，顺次得到对比例d1-d6。
对比例d7-d12：除将溶剂水替换为dmf外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-6，顺次得到对比例d7-d12。
对比例d13-d18：除将溶剂水替换为thf外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-6，顺次得到对比例d13-d18。
对比例d19-d24：除将溶剂水替换为等体积比的thf与水的混合物外，它操作均不变，从而重复实施了实施例1-6，顺次得到对比例d19-d24。
对比例d25-d30：除将溶剂水替换为等体积比的乙醇与水的混合物外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-6，顺次得到对比例d25-d30。
结果见下表4。
表4
由此可见，在本发明的方法中，溶剂的种类对于反应有着显著的影响，其中只有使用水作为溶剂时才能取得最好的技术效果，即便是采使用thf与水的混合物或者乙醇与水的混合物，也都将导致产率有显著的大幅度降低。这证明溶剂的种类选择非常重要，其所取得的效果是不可预测的。
综上所述，本发明提供了一种可用作医药中间的2-芳基吲哚化合物的合成方法，所述方法通过合适底物、催化剂、含氮配体、酸性促进剂和溶剂等的综合选择与协同，从而可以良好产率得到2-芳基吲哚化合物，从而在有机化学合成领域中具有良好的应用前景和研究价值，为该类化合物的合成提供了全新的方法。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。