本发明涉及药物中间体制造领域，特别是涉及一种美仑孕酮中间体的制备方法。
背景技术：
美仑孕酮，又名买兰格斯卓尔，英文名melengestrol，化学名：17α-羟基-16-亚甲基-4,6-二烯孕甾-3,20-二酮，其结构式如下：
美仑孕酮是人工合成孕激素类药物，具有抗肿瘤和孕激素样活性，还作为畜牧饲养的促进生长的添加剂，被美国和欧洲以外的国家广泛使用，能够有效的改善饲养的效率，从而加速畜牧体重的增加等。当今社会市场需求量大，而据报道有多种合成路线，但是合成路线繁琐，成本高，收率低。而17α-羟基-16-亚甲基-4-烯孕甾-3,20-二酮是合成美仑孕酮的重要中间体，它经过5号位引入甲基反应即可得到美仑孕酮。
美仑孕酮的制备，寻国良，廖清江：美仑孕酮醋酸酯的合成新工艺，中国药物化学杂志2005年第15卷3期中公开了一种美仑孕酮的制备方法，以双烯醇酮醋酸酯为原料，经过多步反应制得，其合成工艺如下：
双烯醇酮醋酸酯主要是以黄姜等原材料中提取的薯蓣皂素经过多步化学合成得到。近年来黄姜人工种植的成本上升，双烯的价格也随之上涨，并且双烯的合成工艺中较多的使用铬酐等重金属氧化剂，环保处理方面增加的成本也比较大。引入16号亚甲基步骤繁琐。还有以黄体酮为原料，通过亚甲基化的得到中间体的，此方法原料黄体酮价格昂贵。
申请公开号为us4921638a中，关于氰基化反应后的反应的副反应多，反应条件也非常苛刻，氰基化后反应生成17β-羟基-16-亚甲基-4-烯孕甾-3,20-二酮，跟目标产物异构，目标产物的选择性很低，因此也不利于工业生产，其主要的合成工艺为：
申请公开号为us4443377a的专利公开了一种美仑孕酮的制备方法，以4-雄烯二酮为原料，经过醚化，引入羰基，消除反应等制得，其合成工艺路线如下：
此方法为第三步合成的是17β-羟基，而目标产物是17α-羟基，因此还需要转换空间异构，又由于β乙酰基的存在，易产生副反应，使得反应更难于进行；第三步用到的乙炔，乙炔是极易燃气体，设备要求非常高，成本高，不利于工业生产。
以上背景技术内容的公开仅用于辅助理解本发明的发明构思及技术方案，其并不必然属于本专利申请的现有技术，在没有明确的证据表明上述内容在本专利申请的申请日已经公开的情况下，上述背景技术不应当用于评价本申请的新颖性和创造性。
技术实现要素：
本发明的目的在于提出一种杂质少、质量好、收率高、操作简单、反应条件温和、成本低、更安全的一种美仑孕酮中间体的制备方法，以解决上述现有技术存在的杂质多、质量差、收率低、操作复杂、反应条件苛刻、成本高、危险系数高的问题。
为此，本发明提出一种美仑孕酮中间体的制备方法，具体技术方案如下：
一种美仑孕酮中间体的制备方法，以化合物i4-雄烯-3,17二酮为起始原料，包括以下步骤：
s1：醚化反应：将化合物i加入醚化溶剂中，用第一催化剂作用下与醚化试剂反应，得化合物ⅱ；
s2：亚甲基化：将化合物ⅱ加入亚甲基化溶剂中，用第一有机碱和草酸酯对16位α氢进行取代，再用消除试剂对16位β氢进行亚甲基消除，最后水解得化合物ⅲ；
s3：氰基取代反应：将化合物ⅲ加入氰化溶剂中，在碱性环境中第二催化剂作用下与氰化试剂反应，得化合物ⅳ；
s4：硅烷氧基保护反应：将化合物ⅳ加入保护溶剂中，在第二有机碱存在下与硅烷氧基试剂反应，得化合物ⅴ；
s5：分子内亲核取代反应：将化合物ⅴ加入取代溶剂中，与氨基碱金属试剂反应，得化合物ⅵ；
s6：还原反应：将化合物ⅵ加还原溶剂中，与金属反应，得化合物ⅶ，即美仑孕酮的中间体。
进一步地，所述的一种美仑孕酮中间体的制备方法，所述步骤s1中醚化溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、二氧六环中的一种或多种；所述第一催化剂为对甲苯磺酸或高氯酸；所诉醚化试剂为原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯；所述醚化反应的反应温度为30～40℃。
进一步地，所述的一种美仑孕酮中间体的制备方法，所述步骤s2中亚甲基化试剂为二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮和二氧六环中的一种或多种；所述第一有机碱为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或多种；所述消除试剂为甲醛、乙醛、丙醛的一种或多种；所诉的草酸酯为草酸二乙酯、草酸二甲酯、草酸二丙酯中的一种或多种；所述取代反应的反应温度为-10～0℃，消除反应的反应温度为10～40℃。
进一步地，所述的一种美仑孕酮中间体的制备方法，所述步骤s3中氰化溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮和水中的一种或多种；所述氰化试剂为丙酮氰醇、氰化钾、氰化钠中的一种或多种；所述碱性环境是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种；所述第二催化剂为六氯丙酮或六氟丙酮；所述氰基取代反应的反应温度为20～40℃。
进一步地，所述的一种美仑孕酮中间体的制备方法，所述步骤s4中保护溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、苯、低级芳香烃和丙酮中的一种或多种；所述第二有机碱为4-二甲氨基吡啶、咪唑、三乙胺、dbu中的一种或多种；所述的硅烷氧基试剂为氯甲基二甲基氯硅烷、氯甲基二甲基溴硅烷、氯甲基二甲基碘硅烷中的一种或多种；所述硅烷氧基保护反应的反应温度-10～30℃；所述的低级芳香烃为苯、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、乙苯的一种或多种。
进一步地，所述的一种美仑孕酮中间体的制备方法，所述步骤s5中取代溶剂为四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、环己烷、乙醚、苯中的一种或多种；所述氨基碱金属试剂为二异丙胺基锂、二异丁胺基锂、正丁基锂中的一种或多种；所述的分子内亲核取代反应的反应温度为-80～-30℃。
进一步地，所述的一种美仑孕酮中间体的制备方法，所述步骤s6中还原溶剂为冰醋酸；所述金属为锌、铁中的一种或多种；所述还原反应的反应温度为20～60℃。
更进一步地，所述的一种美仑孕酮中间体的制备方法，所述步骤s2消除反应的温度为25～30℃。
更进一步地，所述的一种美仑孕酮中间体的制备方法，所述步骤s4硅烷氧基保护反应的反应温度为-5～0℃。
更进一步地，所述的一种美仑孕酮中间体的制备方法，所述步骤s5分子内亲核取代反应的反应温度为-70～-65℃。
本发明与现有技术相比，优势如下：
(1)本发明使用的起始原料相对廉价易得，各步反应比较容易实现，收率较高，使生产成本低，更适合工业生产。
(2)本发明通过合成线路的设计优化，避开多步保护和脱保护的操作。
(3)本发明通过第二催化剂的使用，直接合成17α-羟基,17β-乙酰基，减少空间异构的转化。
(4)本发明采用新的侧链制备方式，减少了易燃易爆气体的使用。
具体实施方式
实施例1
一种美仑孕酮中间体的制备方法，具体制备方法如下：
s1：醚化反应：将10g化合物i(4-雄烯-3,20-二酮)加入反应瓶中，加入40g四氢呋喃，通入氮气，加入0.40g对甲苯磺酸，搅拌均匀，升温至30℃，缓慢加入24.06g原甲酸三甲酯，加完控温反应两个小时，tlc检测反应完全；
后处理过程：降温至5～10℃，加10g水，反应6分钟，快速加入20.05g2％碳酸钠水溶液，搅拌半个小时，160.04g冰水水析，搅拌，抽滤，20～32℃烘干得到化合物ⅱ即3-甲醚-4-雄烯-17-酮，摩尔收率96.12％。
s2：亚甲基化反应：将10g化合物ⅱ入反应瓶中，加入90g二氧六环搅拌均匀，在氮气保护下，并将取代温度设置到-10℃，向混合溶液中加入5.5g甲醇钾，搅拌均匀；向混合溶液中缓慢滴加入加6g草酸二乙酯，加完进行保温反应，搅拌3～4小时，tlc监测至反应完全；加入0.45g冰醋酸、3.05g三乙胺和27g甲醇，搅拌均匀，加入3.66g甲醛，消除反应温度设置到10℃，控温反应1～2小时，tlc监测至反应完全；
后处理过程：加9g水终止，45℃旋转蒸发掉有机溶剂，10g水，减压回收，1～7℃保温2h，90g水析，抽滤，40～42℃烘干得到化合物ⅲ即16-次甲基-4-雄烯-3,17-二酮，摩尔收率97.56％。
s3：氰基取代反应：将10g化合物ⅲ加入反应瓶中，加入35g甲醇，5.52g丙酮氰醇搅匀，加入10g5％碳酸钠水，加入六氟丙酮0.3g，20℃控温反应22h，tlc监测至反应完全；
后处理过程：70g水析，1.5g盐酸中和，过滤，滤饼用水洗至中性，25～30℃烘干得到化合物ⅳ，摩尔收率95.4％。
s4：硅烷氧基保护反应：将10g化合物ⅳ加入反应瓶中，加入40.06g三氯甲烷，3.5g咪唑搅匀，氮气保护下，降温至-10℃，滴加入5.3g氯甲基二甲基氯硅烷，控温反应2h，tlc监测至反应完全；
后处理过程：0.03％碳酸钾水溶液终止反应，有机溶剂40g二氯甲烷分三次萃取，合并有机溶剂40℃减压浓缩至小体积，加入适量水，减压浓缩，加入80g水水析，抽滤，45～60℃烘干得到化合物ⅴ，摩尔收率83.48％。
s5：分子内亲核取代反应：将10g化合物ⅴ加入反应瓶中，加入50g二甲基四氢呋喃搅匀，在氮气保护下，降温至-80℃，加入4.03g三甲基氯硅烷，滴加50.01g正丁基锂，控温反应1～2h，tlc监测至反应完全；
后处理过程：升温0～10℃加50g盐酸水解反应，tlc监测至反应完全，用40％氢氧化钠水溶液调中性，有机溶剂40g三氯甲烷分三次萃取，58℃减压浓缩，加适量水，减压浓缩，加入100g水水析，析晶，抽滤，45～60℃烘干得到化合物ⅵ，摩尔收率97.83％。
s6：还原反应：将10.02g化合物ⅵ加入反应瓶中，加入50.5g锌粉，加入40.06g冰醋酸，升温至20℃，控温反应5～6h，tlc监测至反应完全；
后处理过程：降温至45℃，40.00g三氯甲烷搅拌，降温至40℃，用40％氢氧化钠水溶液调中性，有机溶剂40.08g三氯甲烷分三次萃取，45℃减压浓缩至小体积，加适量的水，减压浓缩，回收至无有机溶剂，加入70g水水析，降至常温，抽滤，45～60℃烘干得到化合物ⅶ，摩尔收率95.45％。hplc含量98.46％。
实施例2
一种美仑孕酮中间体的制备方法，具体制备方法如下：
s1：将50g化合物i(4-雄烯-3,20-二酮)加入反应瓶中，加入200g二氯甲烷，通入氮气，加入1g对高氯酸，搅拌均匀，升温至32℃，缓慢加入112g原甲酸三乙酯，加完控温反应两个小时，tlc检测反应完全；
后处理过程：降温至0℃，加45g水，反应6分钟，快速加入100g2％碳酸钠水溶液，搅拌半个小时，700g冰水水析，搅拌，抽滤，20～32℃烘干得到化合物ⅱ即3-甲醚-4-雄烯-17-酮，摩尔收率96.53％。
s2：亚甲基化反应：将30g化合物ⅱ入反应瓶中，加入270g三氯甲烷搅拌均匀，在氮气保护下，并冷却到-8℃，向混合溶液中加入15g甲醇钾，搅拌均匀；向混合溶液中缓慢滴加入加19.5g草酸二甲酯，加完进行保温反应，搅拌3～4小时，tlc监测至反应完全；加入1.5g冰醋酸、10.5g三乙胺和90g甲醇，搅拌均匀，加入12.6g甲醛，温度升高到15℃，控温反应1～2小时，tlc监测至反应完全；
后处理过程：加30g水终止，45℃旋转蒸发掉有机溶剂，加入60g水，减压回收，1～7℃保温2h，360g水析，抽滤，40～42℃烘干得到化合物ⅲ即16-次甲基-4-雄烯-3,17-二酮，摩尔收率97.79％。
s3：氰基取代反应：将30g化合物ⅲ加入反应瓶中，加入120g正丙醇，18g氰化钾搅匀，加入3.2g5％氢氧化钠水溶液，加入六氯丙酮1.1g，25℃控温反应22h，tlc监测至反应完全；
后处理过程：240g水析，5g盐酸中和，过滤，滤饼用水洗至中性，25～30℃烘干得到化合物ⅳ，摩尔收率95.52％。
s4：硅烷氧基保护反应：将20g化合物ⅳ加入反应瓶中，加入80g4-二甲氨基吡啶，7g咪唑搅匀，氮气保护下，降温至-8℃，滴加入16g氯甲基二甲基溴硅烷，控温反应2h，tlc监测至反应完全；
后处理过程：0.03％碳酸钠水溶液终止反应，有机溶剂80g二氯甲烷分三次萃取，合并有机溶剂40℃减压浓缩至小体积，加入适量水，减压浓缩，加入100g水水析，抽滤，45～60℃烘干得到化合物ⅴ，摩尔收率87.63％。
s5：分子内亲核取代反应：将20g化合物ⅴ加入反应瓶中，加入100g四氢呋喃搅匀，在氮气保护下，降温至-70℃，加入8g三甲基氯硅烷，滴加105g二异丁胺基锂，控温反应1～2h，tlc监测至反应完全；
后处理过程：升温10℃加100g盐酸水解反应，tlc监测至反应完全，用40％氢氧化钠水溶液调中性，有机溶剂80g三氯甲烷分三次萃取，58℃减压浓缩，加适量水，减压浓缩，加入100g水水析，析晶，抽滤，45～60℃烘干得到化合物ⅵ，摩尔收率98.92％。
s6：还原反应：将15.0g化合物ⅵ加入反应瓶中，加入7.5g铁粉，加入60g冰醋酸，升温至30℃，控温反应5～6h，tlc监测至反应完全；
后处理过程：降温至45℃，加60g三氯甲烷搅拌，降温至40℃，用40％氢氧化钠水溶液调中性，有机溶剂80g三氯甲烷分三次萃取，45℃减压浓缩至小体积，加适量的水，减压浓缩，加入80g水水析，降至常温，抽滤，45～60℃烘干得到化合物ⅶ，摩尔收率96.23％。hplc含量98.75％。
实施例3
一种美仑孕酮中间体的制备方法，具体制备方法如下：
s1：醚化反应：醚化反应：将100g化合物i(4-雄烯-3,20-二酮)加入反应瓶中，加入400g三氯甲烷，通入氮气，加入4.02g对甲苯磺酸，搅拌均匀，升温至34℃，缓慢加入240.60g原甲酸三甲酯，加完控温反应两个小时，tlc检测反应完全；
后处理过程：降温至0～5℃，加100g水，反应6分钟，快速加入200.50g2％碳酸钠水溶液，搅拌半个小时，1600.40g冰水水析，搅拌，抽滤，34℃烘干得到化合物ⅱ即3-甲醚-4-雄烯-17-酮，摩尔收率95.86％。
s2：亚甲基化反应：将100g化合物ⅱ入反应瓶中，加入900g丙酮搅拌均匀，在氮气保护下，并冷却到-6℃，向混合溶液中加入55g乙醇钠，搅拌均匀；向混合溶液中缓慢滴加入加60g草酸二丙酯，加完进行保温反应，搅拌3～4小时，tlc监测至反应完全，加入4.5g冰醋酸、30.5g三乙胺和270g甲醇，搅拌均匀，加入36.6g丙醛，温度升高到20℃，控温反应1～2小时，tlc监测至反应完全；
后处理过程：加90g水终止，45℃旋转蒸发掉有机溶剂，再加100g水，减压回收，1～7℃保温2h，900g水析，抽滤，40～42℃烘干得到化合物ⅲ即16-次甲基-4-雄烯-3,17-二酮，摩尔收率97.43％。
s3：氰基取代反应：将100g化合物ⅲ加入反应瓶中，加入350g乙醇，55.18g氰化钠搅匀，加入100g5％氢氧化钠溶液，加入六氯丙酮3g，30℃控温反应22h，tlc监测至反应完全；
后处理过程：700g水析，15g盐酸中和，过滤，滤饼用水洗至中性，25～30℃烘干得到化合物ⅳ，摩尔收率95.49％。
s4：硅烷氧基保护反应：将100g化合物ⅳ加入反应瓶中，加入400.80g四氯化碳，35g三乙胺搅匀，氮气保护下，降温至-5℃，滴加入92.6g氯甲基二甲基碘硅烷，控温反应2h，tlc监测至反应完全；
后处理过程：0.03％碳酸钠水溶液终止反应，有机溶剂400g二氯甲烷分三次萃取，合并有机溶剂40℃减压浓缩至小体积，加入适量水，减压浓缩，加入800g水水析，抽滤，45～60℃烘干得到化合物ⅴ，摩尔收率88.15％。
s5：分子内亲核取代反应：将100g化合物ⅴ加入反应瓶中，加入500g环己烷搅匀，在氮气保护下，降温至-65℃，加入40.28g三甲基氯硅烷，滴加500.10g二异丙胺基锂，控温反应1～2h，tlc监测至反应完全；
后处理过程：升温0～10℃加500g盐酸水解反应，tlc监测至反应完全，用40％氢氧化钠水溶液调中性，有机溶剂400g三氯甲烷分三次萃取，58℃减压浓缩，加适量水，减压浓缩，加1200g水水析，析晶，抽滤，45～60℃烘干得到化合物ⅵ，摩尔收率98.56％。
s6：还原反应：将100.15g化合物ⅵ加入反应瓶中，加入30.5g铁粉、20g锌粉，加入400.60g冰醋酸，升温至40℃，控温反应5～6h，tlc监测至反应完全；
后处理过程：降温至45℃，400g三氯甲烷搅拌，降温至40℃，用40％氢氧化钠水溶液调中性，有机溶剂400.80g三氯甲烷分三次萃取，45℃减压浓缩至小体积，加适量的水，减压浓缩，加入900g水水析，降至常温，抽滤，45～60℃烘干得到化合物ⅶ，摩尔收率97.46％。hplc含量99.16％。
实施例4
一种美仑孕酮中间体的制备方法，具体制备方法如下：
s1：醚化反应：将10g化合物i(4-雄烯-3,20-二酮)加入反应瓶中，加入200g二氧六环，通入氮气，加入1g高氯酸，搅拌均匀，升温至36℃，缓慢加入60g原甲酸三乙酯，加完控温反应两个小时，tlc检测反应完全；
后处理过程：降温至0～5℃，加25g水，反应6分钟，快速加入50g2％碳酸钠水溶液，搅拌半个小时，400g冰水水析，搅拌，抽滤，20～32℃烘干得到化合物ⅱ即3-甲醚-4-雄烯-17-酮，摩尔收率95.32％。
s2：亚甲基化反应：将30g化合物ⅱ入反应瓶中，加入270g二氯甲烷，搅拌均匀，在氮气保护下，并冷却到-4℃，向混合溶液中加入15g叔丁醇钠，搅拌均匀；向混合溶液中缓慢滴加入加10.5g草酸二乙酯、9g草酸二甲酯，加完进行保温反应，搅拌3～4小时，tlc监测至反应完全；
后处理过程：加入1.5g冰醋酸、10.5g三乙胺和90g甲醇，搅拌均匀，加入9.6g甲醛、3g乙醛，温度升高到25℃，控温反应1～2小时，tlc监测至反应完全，加30g水终止，45℃旋转蒸发掉有机溶剂，再加60g水，减压回收，1～7℃保温2h，360g水析，抽滤，40～42℃烘干得到化合物ⅲ即16-次甲基-4-雄烯-3,17-二酮，摩尔收率98.66％。
s3：氰基取代反应：将30g化合物ⅲ加入反应瓶中，加入120g异丙醇，10g丙酮氰醇、8g氰化钾搅匀，加入32g5％碳酸钾水溶液，加入六氟丙酮3.5g，32℃控温反应22h，tlc监测至反应完全；
后处理过程：240g水析，5g盐酸中和，过滤，滤饼用水洗至中性，25～30℃烘干得到化合物ⅳ，摩尔收率95.72％。
s4：硅烷氧基保护反应：将20g化合物ⅳ加入反应瓶中，加入80g苯，7gdbu搅匀，氮气保护下，降温至-3℃，滴加入10g氯甲基二甲基氯硅烷、4g氯甲基二甲基溴硅烷，控温反应2h，tlc监测至反应完全；
后处理过程：0.03％碳酸钠水溶液终止反应，有机溶剂80g二氯甲烷分三次萃取，合并有机溶剂40℃减压浓缩至小体积，加入适量水，减压浓缩，加入160g水水析，抽滤，45～60℃烘干得到化合物ⅴ，摩尔收率88.47％。
s5：分子内亲核取代反应：将20g化合物ⅴ加入反应瓶中，加入100g乙醚搅匀，在氮气保护下，降温至-60℃，加入8g三甲基氯硅烷，滴加70g二异丙胺基锂、30g二异丁胺基锂，控温反应1～2h，tlc监测至反应完全；
后处理过程：升温0～10℃加100g盐酸水解反应，tlc监测至反应完全，用40％氢氧化钠水溶液调中性，有机溶剂80g三氯甲烷分三次萃取，58℃减压浓缩，加适量水，减压浓缩，加入90g水水析，析晶，抽滤，45～60℃烘干得到化合物ⅵ，摩尔收率97.64％。
s6：还原反应：将15.0g化合物ⅵ加入反应瓶中，加入7.5g锌粉，加入60g冰醋酸，升温至50℃，控温反应5～6h，tlc监测至反应完全；
后处理过程：降温至45℃，加60g三氯甲烷搅拌，降温至40℃，用40％氢氧化钠水溶液调中性，有机溶剂80g三氯甲烷分三次萃取，45℃减压浓缩至小体积，加适量的水，减压浓缩，加入150g水水析，降至常温，抽滤，45～60℃烘干得到化合物ⅶ，摩尔收率97.55％。hplc含量98.94％。
实施例5
一种美仑孕酮中间体的制备方法，具体制备方法如下：
s1：醚化反应：将50g化合物i(4-雄烯-3,20-二酮)加入反应瓶中，加入100g四氢呋喃、100g三氯甲烷，通入氮气，加入1g对甲苯磺酸，搅拌均匀，升温至38℃，缓慢加入60g原甲酸三甲酯，加完控温反应两个小时，tlc检测反应完全；
后处理过程：降温至0～5℃，加25g水，反应6分钟，快速加入50g2％碳酸钠水溶液，搅拌半个小时，400g冰水水析，搅拌，抽滤，20～32℃烘干得到化合物ⅱ即3-甲醚-4-雄烯-17-酮，摩尔收率94.27％。
s2：亚甲基化反应：将30g化合物ⅱ入反应瓶中，加入200g二氯甲烷、70g二氧六环搅拌均匀，在氮气保护下，并冷却到-2℃，向混合溶液中加入15g叔丁醇钾，搅拌均匀；向混合溶液中缓慢滴加入加10.5g草酸二乙酯、9g草酸二丙酯，加完进行保温反应，搅拌3～4小时，tlc监测至反应完全；
后处理过程：加入1.5g冰醋酸、10.5g三乙胺和90g甲醇，搅拌均匀，加入9.6g丙醛、3g乙醛，温度升高到30℃，控温反应1～2小时，tlc监测至反应完全，加30g水终止，45℃旋转蒸发掉有机溶剂，再加60g水，减压回收，1～7℃保温2h，360g水析，抽滤，40～42℃烘干得到化合物ⅲ即16-次甲基-4-雄烯-3,17-二酮，摩尔收率98.59％。
s3：氰基取代反应：将30g化合物ⅲ加入反应瓶中，加入120g丙酮，10g氰化钠、8g氰化钾搅匀，加入17g5％碳酸钾水溶液、15g5％氢氧化钠水溶液，加入六氯丙酮3.5g，36℃控温反应22h，tlc监测至反应完全；
后处理过程：240g水析，5g盐酸中和，过滤，滤饼用水洗至中性，25～30℃烘干得到化合物ⅳ，摩尔收率96.05％。
s4：硅烷氧基保护反应：将20g化合物ⅳ加入反应瓶中，加入80g甲苯，4g4-二甲氨基吡啶、3g咪唑搅匀，氮气保护下，降温至0℃，滴加入15g氯甲基二甲基碘硅烷、6g氯甲基二甲基溴硅烷，控温反应2h，tlc监测至反应完全；
后处理过程：0.03％碳酸钠水溶液终止反应，有机溶剂80g二氯甲烷分三次萃取，合并有机溶剂40℃减压浓缩至小体积，加入适量水，减压浓缩，加入180g水水析，抽滤，45～60℃烘干得到化合物ⅴ，摩尔收率87.24％。
s5：分子内亲核取代反应：将20g化合物ⅴ加入反应瓶中，加入100g苯搅匀，在氮气保护下，降温至-50℃，加入8g三甲基氯硅烷，滴加70g二异丁胺基锂、30g正丁基锂，控温反应1～2h，tlc监测至反应完全；
后处理过程：升温0～10℃加100g盐酸水解反应，tlc监测至反应完全，用40％氢氧化钠水溶液调中性，有机溶剂80g三氯甲烷分三次萃取，58℃减压浓缩，加适量水，减压浓缩，加入140g水水析，析晶，抽滤，45～60℃烘干得到化合物ⅵ，摩尔收率96.35％。
s6：还原反应：将15.0g化合物ⅵ加入反应瓶中，加入7.5g铁粉，加入60g冰醋酸，升温至55℃，控温反应5～6h，tlc监测至反应完全；
后处理过程：降温至45℃，加60g三氯甲烷搅拌，降温至40℃，用40％氢氧化钠水溶液调中性，有机溶剂80g三氯甲烷分三次萃取，45℃减压浓缩至小体积，加适量的水，减压浓缩，加入90g水水析，降至常温，抽滤，45～60℃烘干得到化合物ⅶ，摩尔收率98.62％。hplc含量99.07％。
实施例6
一种美仑孕酮中间体的制备方法，具体制备方法如下：
s1：醚化反应：将100g化合物i(4-雄烯-3,20-二酮)加入反应瓶中，加入200g二氯甲烷、200g二氧六环，通入氮气，加入4.02g高氯酸，搅拌均匀，升温至40℃，缓慢加入240.60g原甲酸三乙酯，加完控温反应两个小时，tlc检测反应完全；
后处理过程：降温至5～10℃，加100g水，反应6分钟，快速加入200.50g2％碳酸钠水溶液，搅拌半个小时，1600.40g冰水水析，搅拌，抽滤，20～32℃烘干得到化合物ⅱ即3-甲醚-4-雄烯-17-酮，摩尔收率94.33％。
s2：亚甲基化反应：将100g化合物ⅱ入反应瓶中，加入500g丙酮、400g三氯甲烷搅拌均匀，在氮气保护下，并冷却到0℃，向混合溶液中加入40g甲醇钠、15g乙醇钠，搅拌均匀；向混合溶液中缓慢滴加入加40g草酸二甲酯、20g草酸二丙酯，加完进行保温反应，搅拌3～4小时，tlc监测至反应完全；
后处理过程：加入4.5g冰醋酸、30.5g三乙胺和270g甲醇，搅拌均匀，加入16.6g甲醛、20g丙醛，温度升高到40℃，控温反应1～2小时，tlc监测至反应完全，加90g水终止，45℃旋转蒸发掉有机溶剂，再加100g水，减压回收，1～7℃保温2h，900g水析，抽滤，40～42℃烘干得到化合物ⅲ即16-次甲基-4-雄烯-3,17-二酮，摩尔收率97.43％。
s3：氰基取代反应：将100g化合物ⅲ加入反应瓶中，加入340g乙醇、10g水，45.18g丙酮氰醇、10g氰化钠搅匀，加入90g5％碳酸钠水、10g5％氢氧化钠水溶液，加入六氟丙酮3g，40℃控温反应22h，tlc监测至反应完全；
后处理过程：700g水析，15g盐酸中和，过滤，滤饼用水洗至中性，25～30℃烘干得到化合物ⅳ，摩尔收率95.77％。
s4：硅烷氧基保护反应：将100g化合物ⅳ加入反应瓶中，加入300.60g二氯甲烷、100g苯，30g咪唑、5g三乙胺搅匀，氮气保护下，温度设置30℃，滴加入51g氯甲基二甲基氯硅烷、10g氯甲基二甲基碘硅烷，控温反应2h，tlc监测至反应完全；
后处理过程：0.03％碳酸钾水溶液终止反应，有机溶剂400g二氯甲烷分三次萃取，合并有机溶剂40℃减压浓缩至小体积，加入适量水，减压浓缩，加入1200g水水析，抽滤，45～60℃烘干得到化合物ⅴ，摩尔收率82.56％。
s5：分子内亲核取代反应：将100g化合物ⅴ加入反应瓶中，加入400g二甲基四氢呋喃、100g环己烷搅匀，在氮气保护下，降温至-30℃，加入40.28g三甲基氯硅烷，滴加450.10g二异丙胺基锂、50g正丁基锂，控温反应1～2h，tlc监测至反应完全；
后处理过程：升温0～10℃加500g盐酸水解反应，tlc监测至反应完全，用40％氢氧化钠水溶液调中性，有机溶剂400g三氯甲烷分三次萃取，58℃减压浓缩，加适量水，减压浓缩，加入1400g水水析，析晶，抽滤，45～60℃烘干得到化合物ⅵ，摩尔收率93.59％。
s6：还原反应：将100.15g化合物ⅵ加入反应瓶中，加入40.5g铁粉、10g锌粉，加入400.60g冰醋酸，升温至60℃，控温反应5～6h，tlc监测至反应完全；
后处理过程：降温至45℃，400g三氯甲烷搅拌，降温至40℃，用40％氢氧化钠水溶液调中性，有机溶剂400.80g三氯甲烷分三次萃取，45℃减压浓缩至小体积，加适量的水，减压浓缩，加入1400g水水析，降至常温，抽滤，45～60℃烘干得到化合物ⅶ，摩尔收率97.87％。hplc含量98.62％。
以上内容是结合具体的/优选的实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，其还可以对这些已描述的实施例做出若干替代或变型，而这些替代或变型方式都应当视为属于本发明的保护范围。