本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种甲氧苄啶杂质的制备方法。
背景技术：
甲氧苄啶作为一种广谱、高效、低毒的抗菌药和杀菌剂，由于其良好的抑菌作用和抗菌增效作用而为多国药典所收载。甲氧苄啶是我国重要的药物生产品种，近年来甲氧苄啶已从磺胺药物联合应用扩大到与抗疟药物、头孢类药物、止泻药物等进行联合使用，具有很好的协同增效效果，广泛应用在临床治疗和畜牧业上。
目前,为提升我国制药行业整体水平，保障药品安全性和有效性,全国各地都在开展仿制药质量和疗效一致性评价工作,甲氧苄啶作为我国重要的药物生产品种,其一致性评价工作也是目前许多药企的重点项目，而甲氧苄啶相关杂质的研究是其一致性评价工作顺利进行的重要基础。此外，甲氧苄啶相关杂质的研究对于甲氧苄啶生产中的质量控制也有着重要意义，而且其相关杂质等结构类似物也有较高的药用研究价值，但目前对于这些类似物化学合成研究的文献报道并不多，文献《separation，analysesandsynthesesoftrimethoprimimpurities》报道了对于tmp‐a等杂质的合成研究，但普遍收率较低，部分杂质的反应操作较复杂，且每个结构类似物的反应条件差别较大，不易操作。
专利文献cn201310599182.4“一种甲氧苄啶杂质的合成方法”中提到tmp‐f的合成方法，但其反应收率较低，只有34.1％‐48.7％，且其工艺方法并未推广到其他的杂质合成上。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是提供一种甲氧苄啶杂质的制备方法，可用于多种甲氧苄啶杂质的合成；原料简单易得，条件温和可控，产品收率提高。
本发明所述一种甲氧苄啶杂质的制备方法，该制备方法反应分4步：
(1)将环合剂用甲醇溶解后，加入甲醇钠，然后再加入甲酸甲酯或乙酸甲酯；
(2)以式ii所示的化合物为原料，在甲醇钠作用下与甲氧基丙腈进行缩合得到式iii所示的甲醚物；
(3)将(2)中得到的式iii所示的甲醚物溶解在甲醇中，再倒入(1)步骤的反应液中，回流反应；
(4)反应完毕后减压蒸馏，残留物经萃取，干燥，精制后得式i所示的甲氧苄啶杂质；
其中：r1是指甲氧基或乙氧基；r2是指甲氧基或溴原子；r3是指氨基或甲氨基或羟基；
该制备方法反应路线：
本发明提供的甲氧苄啶杂质的制备方法，步骤(1)所用环合剂为硝酸胍或甲基胍盐酸盐或尿素；步骤(1)、(2)所用甲醇钠是甲醇钠的质量含量为30％的甲醇溶液；甲醇钠与环合剂的摩尔比为2.6至7.5倍量之间，优选3.8倍量。
本发明提供的甲氧苄啶杂质的制备方法，步骤(1)所用的乙酸乙酯、甲酸甲酯，其与硝酸胍或甲基胍盐酸盐或尿素的质量比为0.05至0.1倍量之间，优选0.08倍量。
本发明提供的甲氧苄啶杂质的制备方法，步骤(1)的反应在室温下搅拌10分钟‐5小时，优选0.5小时。
本发明提供的甲氧苄啶杂质的制备方法，步骤(3)的反应时间为6至15个小时之间，优选8小时。
本发明提供的甲氧苄啶杂质的制备方法，步骤(3)的反应温度为60℃至回流温度，优选回流温度。
本发明提供的甲氧苄啶杂质的制备方法，步骤(4)萃取使用的溶剂是乙酸乙酯和水的混合溶液或二氯甲烷和水的混合溶液，优选二氯甲烷和水的混合溶液。
本发明人在文献方案的基础上进行了大量的实验设计及验证研究，通过分解实验过程得知甲醚物会先与甲醇钠进行一步反应生成双甲醚物，而此步反应中甲醇钠中的游离碱的含量对反应的影响非常大，过高的游离碱会造成较多的副产物生成，从而进一步导致终产物的收率偏低。因此设计实验向甲醇钠中添加甲酸甲酯、乙酸甲酯等酯类进行破坏游离碱，然后再将处理过后的甲醇钠添加到反应体系中，结果表明此工艺下的完成反应的时间缩短，收率也有了较大提高。可达到收率57.5％‐‐‐收率65％。
随后本发明人设计实验将本方法应用于其他多种甲氧苄啶杂质的合成，该方法使用简单易得的硝酸胍或甲基胍盐酸盐或尿素，通过简单的回流反应，使用甲醇钠、甲醇、甲酸甲酯等实验室常用的试剂，即可得到多种结构复杂的甲氧苄啶杂质，缩短了反应时间，同时产品的收率也得到了不同程度的提高。不同结构的甲氧苄啶杂质其最终的分离纯化手段不一，但都可以通过常规的实验室手段如重结晶、柱层析等对其进行纯化，从而得到高纯度的目标产物。
本发明的优点：
(1)可用于多种甲氧苄啶杂质的合成；
(2)原料简单易得，条件温和可控，反应时间短，产品质量较稳定收率提高。
具体实施方式
以下实施例用于进一步说明和解释本发明，但不能限制本发明的范围。
实施例1
取一三角瓶，将9.81g3,4,5‐三甲氧基苯甲醛、13ml甲氧基丙腈溶解在13.5ml甲醇中待用，另取一四口反应瓶，加入8.1g固体甲醇钠，之后加入20ml甲醇溶解，将四口反应瓶进行冰浴降温，待温度降到0℃时，将配置好的三角瓶中的混合溶液缓慢滴加入四口反应瓶内，滴加过程中控制温度不超过10℃，一小时内滴完，之后转移到室温反应24小时，然后在降温至零下15℃反应12小时，之后过滤反应液，滤饼分别用20ml水和20ml75％的甲醇洗涤三次，干燥后得甲氧苄啶甲醚物5.4g，待用。
将甲基胍盐酸盐(0.3g，2.8mmol)、30％甲醇钠甲醇溶液(1.3g，7.3mmol)和甲酸甲酯(0.03g，0.5mmol)加入100ml单口反应瓶内，加入20ml甲醇溶解，室温搅拌10分钟。另取一100ml单口瓶，将之前制备的甲氧苄啶甲醚物(0.5g，1.9mmol)加入反应瓶内，20ml甲醇溶解。之后将甲基胍的甲醇钠溶液倒入甲醚物的溶液中，60℃条件下反应8小时。反应完成后，浓缩反应溶剂，残留物用用二氯甲烷和水(体积比1:1)的混合溶剂40ml溶解，萃取后收集有机相，干燥浓缩后乙酸乙酯重结晶得到tmp‐a纯品0.33g(收率57.5％，hplc纯度98.4％)。熔点：158–160℃；1hnmr(dmso‐d6):2.70(d,3h,nch3),3.53(s,2h,ch2),3.61(s,3h,och3),3.72(s,6h,och3),6.15(s,2h,harom),6.56(s,2h,nh2),7.57(s,1h,chpyrimidine).
实施例2
取一三角瓶，将12.3g3‐溴,4,5‐二甲氧基苯甲醛、13ml甲氧基丙腈溶解在13.5ml甲醇中待用，另取一四口反应瓶，加入8.1g固体甲醇钠，之后加入20ml甲醇溶解，将四口反应瓶进行冰浴降温，待温度降到0℃时，将配置好的三角瓶中的混合溶液缓慢滴加入四口反应瓶内，滴加过程中控制温度不超过10℃，一小时内滴完，之后转移到室温反应24小时，然后在降温至零下15℃反应12小时，之后过滤反应液，滤饼分别用20ml水和20ml75％的甲醇洗涤三次，干燥后得溴代甲氧苄啶甲醚物6.2g，待用。
将硝酸胍(0.34g，2.8mmol)、30％甲醇钠甲醇溶液(3.7g，21.3mmol)和甲酸甲酯(0.03g，0.5mmol)加入100ml单口反应瓶内，加入20ml甲醇溶解，室温搅拌半小时。另取一100ml单口瓶，将之前制备的溴代甲醚物(0.6g，1.9mmol)加入反应瓶内，加入20ml甲醇溶解。之后将硝酸胍的甲醇溶液倒入甲醚物的反应液中，回流反应6小时。反应完成后，浓缩反应溶剂，残留物用用二氯甲烷和水(体积比1:1)的混合溶剂40ml溶解，萃取后收集有机相，干燥浓缩后柱层析分离得到tmp‐f纯品0.4g(收率61.5％，hplc纯度99.7％)。1hnmr(dmso‐d6):3.55(s,2h,ch2),3.68(s,3h,och3),3.79(s,3h,och3),5.76(s,2h,nh2),6.16(s,2h,nh2),6.96(s,1h,harom),6.98(s,1h,harom),7.58(s,1h,hpyrimidine).
实施例3
取一三角瓶，将10.5g3,5‐二甲氧基‐4‐乙氧基苯甲醛、13ml甲氧基基丙腈溶解在13.5ml甲醇中待用，另取一四口反应瓶，加入8.1g固体甲醇钠，之后加入20ml甲醇溶解，将四口反应瓶进行冰浴降温，待温度降到0℃时，将配置好的三角瓶中的混合溶液缓慢滴加入四口反应瓶内，滴加过程中控制温度不超过10℃，一小时内滴完，之后转移到室温反应24小时，然后在降温至零下15℃反应12小时，之后过滤反应液，滤饼分别用20ml水和20ml75％的甲醇洗涤三次，干燥后得4‐乙氧取代甲醚物7.8g，待用。
将硝酸胍(4.74g，38.2mmol)、30％甲醇钠甲醇溶液(25.9g，145.2mmol)和乙酸甲酯(0.4g，5.4mmol)加入100ml单口反应瓶内，加入30ml甲醇溶解，室温搅拌5小时。另取一100ml单口瓶，将之前制备的4‐乙氧基取代甲醚物(7.3g，26.4mmol)加入反应瓶内，加入40ml甲醇溶解。之后将硝酸胍的甲醇钠溶液倒入甲醚物的反应液中，回流反应15小时。反应完成后，浓缩反应溶剂，残留物用用二氯甲烷和水(体积比1:1)的混合溶剂80ml溶解，萃取后收集有机相，干燥浓缩后柱层析分离得到tmp‐g纯品5.1g(收率65％，hplc纯度99.3％)。1hnmr(dmso‐d6):1.19(t,3h,ch2ch3)，3.52(s,2h,ch2),3.71(s,6h,och3),3.82(m,2h,ch2ch3),5.69(s,2h,nh2),6.09(s,2h,nh2),6.54(s,2h,harom),7.51(s,1h,chpyrimidine)。