(一)技术领域
本发明涉及一种3-氟代丙酮酸的制备方法。
(二)
背景技术：
3-氟代丙酮酸是一种白色的晶体，结构与丙酮酸相似，由于氟原子体积与氢原子相当，因此在生物体细胞会误当成丙酮酸识别，吸收，同时又由于氟原子的化学特性，赋予了3-氟代丙酮酸对生物体特殊的毒理活性，因此在农药和医药方面有着广泛的应用。目前关于3-氟代丙酮酸的合成报道极少，报道中关于3-氟代丙酮酸作为目标产物的合成，其合成起始原料结构复杂，合成难度大，反应步骤长，收率低，生产成本高，无法实现工业化生产。
(三)
技术实现要素：
本发明目的是提供一种工艺简单，成本低，环境友好，产物收率高，纯度高的3-氟代丙酮酸的制备方法。
本发明采用的技术方案是：
本发明提供一种3-氟代丙酮酸(ⅰ)的制备方法，所述方法为：(1)以氟代乙酸乙酯(iii)和草酸二乙酯(ⅲ)为原料，在强碱催化剂、强极性非质子溶剂的作用下，于40～70℃温度下反应完全后(优选反应0.5-16h)，反应液经后处理，获得2-氟-3-氧代琥珀酸二乙酯(ⅳ)；所述强碱催化剂为氢化钠、乙醇钠或甲醇钠中的一种或两种以上任意比例的混合；所述强极性非质子溶剂为四氢呋喃、n，n-二甲基甲酰胺或n，n-二甲基乙酰胺中的一种或两种以上任意比例的混合；所述氟代乙酸乙酯与强碱催化剂、草酸二乙酯的物质的量之比为1：1～4：1～2，所述强极性非质子溶剂体积用量以氟代乙酸乙酯重量计为1-15ml/g；(2)将步骤(1)制备的2-氟-3-氧代琥珀酸二乙酯用酸性溶液在50～100℃条件下进行水解脱羧反应(优选反应0.5-16h)，反应完全后，将反应液减压蒸馏除水，获得粗产品，再将粗产品经升华法精制得到所述3-氟代丙酮酸；所述酸性溶液为质量浓度10～38％盐酸水溶液；所述酸性溶液体积用量以2-氟-3-氧代琥珀酸二乙酯重量计为0.1-15ml/g(优选0.5-0.7ml/g)。
化学方程式如下：
进一步，优选步骤(1)所述强碱催化剂为氢化钠或乙醇钠；所述强极性非质子溶剂为四氢呋喃。
进一步，优选步骤(1)所述氟代乙酸乙酯与强碱催化剂、草酸二乙酯的物质的量之比为1：1～1.5：1～1.2，所述强极性非质子溶剂体积用量以氟代乙酸乙酯重量计为3-6ml/g。
进一步，优选步骤(1)所述反应温度为60-68℃，反应时间为3-8h，更优选64-66℃。
进一步，优选步骤(2)所述酸性溶液为质量浓度26％盐酸水溶液。
进一步，优选步骤(2)反应温度为80-100℃，反应时间为3-8h，最优选95-100℃。
进一步，优选步骤(2)升华法精制是在-0.098mpa～-0.090mpa、90～100℃下，将粗产品升华，遇冷凝结，收集固体，即为3-氟代丙酮酸。
进一步，步骤(1)反应液后处理方法为：反应结束后，将反应液滴加到0℃的甲苯、冰、质量浓度36-38％浓盐酸混合液中，分液，水层用甲苯萃取，取有机相，减压蒸馏(-0.098mpa～-0.010mpa，优选为-0.098mpa～-0.085mpa)回收甲苯溶剂后，精馏，收集气相温度100-101℃馏分，得到2-氟-3-氧代琥珀酸二乙酯；所述甲苯和浓盐酸体积用量以冰重量计分别为0.4-0.8ml/g和0.1-0.5ml/g(优选0.176-0.264ml/g)。
本发明所述室温是指25-30℃。
与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：
本发明以草酸二乙酯，氟代乙酸乙酯为原料，nah为强碱催化剂发生酯缩合反应，得到2-氟-3-氧代琥珀酸二乙酯，收率为84.6％，气相色谱检测纯度为99.9％。将2-氟-3-氧代琥珀酸二乙酯在酸性溶液中，经水解、脱羧反应，再经蒸馏除水得到粗产品，最终经升华法精制得到3-氟代丙酮酸，收率为85.4％，液相色谱检测纯度为99.9％，两步合计总收率为72％。本发明反应工艺条件简单，都是常规的常压反应，操作简便，原料易得，生产成本低。本发明方法是适用于工业化生产的3-氟代丙酮酸的制备方法，对环境友好。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1
在配有机械搅拌的1l的四口圆底烧瓶中加入600ml四氢呋喃，nah固体(24.0g，1.00mol)，草酸二乙酯(140.0g，0.95mol)，在室温下用恒压滴液漏斗慢慢滴加氟代乙酸乙酯(100.0g，0.94mol)，滴加完毕，在70℃条件下反应6h。在2l的烧杯中加入甲苯400ml，冰500.0g，浓盐酸(质量浓度36-38％)88ml，降温到0℃，将反应液慢慢滴加到2l的烧杯中，淬灭过量的nah。分液，水层用甲苯(100mlx3)萃取，合并有机相，回收甲苯溶剂后，精馏，收集气相温度100-101℃馏分，得到2-氟-3-氧代琥珀酸二乙酯(168.9g，0.82mol)，气相色谱检测纯度99.9％，收率86.9％。
气相色谱检测条件：色谱柱：毛细管柱直径为0.25微米，长度为30米，柱温100℃保留两分钟，升温速度20℃/min升温到280℃，保留3min。
500ml四口瓶中加入2-氟-3-氧代琥珀酸二乙酯(168.9g，0.82mol)，质量浓度26％浓盐酸水溶液100ml，加热到100℃，回流反应4h，待反应完全后，蒸馏除水，得到褐色粗产品，在油泵减压状况下(-0.098mpa～-0.090mpa)，将温度控制在90～100℃，粗产品发生升华，遇冷凝结收集，得到白色固体，即为3-氟代丙酮酸74.3g，液相色谱检测纯度：99.9％收率85.8％。
液相色谱的检测条件是：常规的c18柱，流动相及配比为：乙腈：水＝65:35，v/v。
实施例2
在配有机械搅拌的2l的四口圆底烧瓶中加入1000ml四氢呋喃，甲醇钠固体(80.0g，2.00mol)，草酸二乙酯(280.0g，1.9mol)，在室温下用恒压滴液漏斗慢慢滴加氟代乙酸乙酯(200.0g，1.88mol)，滴加完毕，在65℃条件下反应6h。在5l的烧杯中加入甲苯400ml，冰1000.0g，浓盐酸(质量浓度36-38％)180ml，待反应完全后，降温到0℃，将反应液慢慢滴加到5l的烧杯中，淬灭过量的氢化钠。分液，水层用甲苯(100mlx3)萃取，合并有机相，回收甲苯溶剂后，精馏，收集气相温度100-101℃馏分，得到2-氟-3-氧代琥珀酸二乙酯(323.4g1.57mol)，气相色谱检测纯度：99.9％，收率：83.5％。
在配有机械搅拌的1l四口瓶中加入2-氟-3-氧代琥珀酸二乙酯(323.4g，1.57mol)，质量浓度26％浓盐酸水溶液200ml，在90℃条件下反应4h，待反应完全后，蒸馏除水，得到褐色粗产品，在油泵减压状况下(-0.098mpa～-0.090mpa)，将温度控制在90～100℃，粗产品发生升华，遇冷凝结收集，得到白色固体，即为3-氟代丙酮酸141.5g，液相色谱检测纯度99.9％，收率85.0％。
实施例3
在配有机械搅拌的2l的四口圆底烧瓶中加入1000ml四氢呋喃，乙醇钠固体(136.0g，2.00mol)，草酸二乙酯(328.0g，2.28mol)在室温下用恒压滴液漏斗慢慢滴加氟代乙酸乙酯(200.0g，1.88mol)，滴加完毕，在60℃条件下反应6h。在5l的烧杯中加入甲苯400ml，冰1000.0g，浓盐酸(质量浓度36-38％)180ml，待反应完全后，降温到0℃，将反应液慢慢滴加到5l的烧杯中，淬灭过量的乙醇钠。分液，水层用甲苯(100mlx3)萃取，合并有机相，回收甲苯溶剂后，精馏，收集气相温度100-101℃馏分，得到2-氟-3-氧代琥珀酸二乙酯(327.6g1.59mol)，气相色谱检测纯度99.9％，收率84.6％。
在配有机械搅拌的1l四口瓶中加入2-氟-3-氧代琥珀酸二乙酯(327.6g，1.59mol)，质量浓度26％浓盐酸水溶液200ml，在80℃条件下反应4h，待反应完全后，蒸馏除水，得到褐色粗产品，在油泵减压状况下(-0.098mpa～-0.090mpa)，将温度控制在90～100℃，粗产品发生升华，遇冷凝结收集，得到白色固体，即为3-氟代丙酮酸143.9g，液相色谱检测纯度99.9％，收率85.4％，。
实施例4
在配有机械搅拌的1l的四口圆底烧瓶中加入600mln，n-二甲基乙酰胺，nah固体(36.0g，1.5mol)，草酸二乙酯(140.0g，0.95mol)，在室温下用恒压滴液漏斗慢慢滴加氟代乙酸乙酯(100.0g，0.94mol)，滴加完毕，在55℃条件下反应6h。在2l的烧杯中加入甲苯400ml，冰500.0g，浓盐酸(质量浓度36-38％)132ml，待反应完全后，降温到0℃，将反应液慢慢滴加到2l的烧杯中，淬灭过量的nah。分液，水层用甲苯(100mlx3)萃取，合并有机相，回收甲苯溶剂后，精馏，收集气相温度100-101℃馏分，得到2-氟-3-氧代琥珀酸二乙酯(166.9g，0.81mol)，气相色谱检测纯度99.9％，收率86.2％。
在配有机械搅拌的500ml四口瓶中加入2-氟-3-氧代琥珀酸二乙酯(166.6g，0.81mol)，质量浓度26％浓盐酸水溶液100ml，加热70℃反应4h，待反应完全后，蒸馏除水，得到褐色粗产品，在油泵减压状况下(-0.098mpa～-0.090mpa)，将温度控制在90～100℃，粗产品发生升华，遇冷凝结收集，得到白色固体，即为3-氟代丙酮酸71.8g，液相色谱检测纯度：99.9％，收率83.7％。
实施例5
在配有机械搅拌的1l的四口圆底烧瓶中加入600mln，n-二甲基甲酰胺，乙醇钠固体(68.0g，1.0mol)，草酸二乙酯(168.0g，1.14mol)，在室温下用恒压滴液漏斗慢慢滴加氟代乙酸乙酯(100.0g，0.94mol)，滴加完毕，在40℃条件下反应6h。在2l的烧杯中加入甲苯400ml，冰500.0g，浓盐酸(质量浓度36-38％)88ml，待反应完全后，降温到0℃，将反应液慢慢滴加到2l的烧杯中，淬灭过量的乙醇钠固体。分液，水层用甲苯(100mlx3)萃取，合并有机相，回收甲苯溶剂后，精馏，收集气相温度100-101℃馏分，得到2-氟-3-氧代琥珀酸二乙酯(164.1g，0.80mol)，气相色谱检测纯度99.9％，收率84.8％。
在配有机械搅拌的500ml四口瓶中加入2-氟-3-氧代琥珀酸二乙酯(164.1g，0.80mol)，质量浓度26％浓盐酸水溶液100ml，加热50℃反应4h，待反应完全后，蒸馏除水，得到褐色粗产品，在油泵减压状况下(-0.098mpa～-0.090mpa)，将反应温度控制在90～100℃，粗产品发生升华，遇冷凝结收集，得到白色固体，即为3-氟代丙酮酸70.8g，液相色谱检测纯度99.9％，收率83.5％。