本发明涉及一种碘普罗胺的制备方法，具体地，涉及一种碘普罗胺的制备方法及中间体的用途。
背景技术：
目前碘普罗胺被广泛用于血管造影、肾动脉造影、尿路造影、ct对比增强检查、体腔显示等x-射线造影剂。作为水溶性造影剂，其水溶性好，黏度低，耐受性好，静脉注射毒性低，是一种较理想的ct增强扫描造影剂。文献报道的有关碘普罗胺的制备方法公开在专利号为us4364921，cn201110205473和cn201210279515的专利文件中。专利(us4364921)公开了碘普罗胺的制备方法其反应步骤如下：
反应路线1：
反应路线2：
根据上述反应路线1，式(1)的碘普罗胺是通过如下步骤制备的：在dmf溶剂中，式(2)的5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯与甲氧基乙酰氯反应，生成式(3)5-甲氧基乙酰氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯；再以三乙胺等作为碱在dmf溶剂中，将式(3)的化合物依次与3-氨基-1,2-丙二醇和3-甲氨基-1,2-丙二醇反应得到碘普罗胺。
经由上述反应路线2可知，式(3)的化合物依次与3-氨基-1,2-丙二醇和3-甲氨基-1,2-丙二醇反应，由于双酰氯的存在，就会生成很难除去的式(5)副产物5-甲氧基乙酰氨基-n,n'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘异酞酰胺。因此要获得高纯度的碘普罗胺，根据反应路线1的方法就需要通过大量溶剂纯化来除去式(5)的副产物，最终就会导致反应路线1的收率较低，后处理繁琐等一系列问题。
专利cn201110205473公开了碘普罗胺的制备方法其反应步骤如下：
反应路线3：
根据上述反应路线3，式(1)的碘普罗胺是通过如下步骤制备的：在氯仿溶剂中，dmf作催化剂，使式(6)的化合物与甲氧基乙酰氯反应、经过碱水解后得到式(8)的化合物，式(8)的化合物加入到大量的氯化亚砜中进行酰氯化得到式(4)的化合物，式(4)的化合物与3-甲氨基-1,2-丙二醇反应得到碘普罗胺。
上述反应路线3，虽然避免了反应路线1中的式(5)副产物，但是引入了更多反应步骤，而且使用了大量的高污染的氯化亚砜，增加了环境处理，反应处理更繁琐，从而收率低，增加成本。
专利cn201210279515公开了碘普罗胺的制备方法反应步骤如下：
反应路线4：
根据上述反应路线4，虽然经过纯化式(9)的化合物来降低纯化难度，但还是存在专利(us4364921)的问题，而且还增加了反应步骤，使路线更繁琐，收率更低，从而成本提高。
技术实现要素：
本发明的目的在于解决以上现有技术中存在的技术问题的至少一项，针对上述现有的制备碘普罗胺的诸多方法存在的缺点，本发明提供一种新的反应路线，反应更合理、产率和纯度更高的碘普罗胺的制备方法及中间体的用途，从而使反应更环保、成本更低。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：
一种碘普罗胺的制备方法，包括以下步骤：
步骤a.甲氧基乙酸酐保护：式(10)的化合物与甲氧基乙酸酐反应得到式(11)的化合物；
步骤b.式(11)的化合物与3-甲氨基-1,2-丙二醇反应，产物经水解、纯化后，得到式(12)的化合物；
步骤c.式(12)的化合物与碘代试剂反应后得到式(1)的碘普罗胺；
反应式如下：
进一步的，所述步骤a中式(10)的化合物与甲氧基乙酸酐反应时，加入甲氧基乙酸和浓硫酸作为催化剂；所述步骤a中式(10)的化合物、甲氧基乙酸酐、甲氧基乙酸和浓硫酸的质量比为80:240:150:3。
进一步的，所述步骤a中式(10)的化合物与甲氧基乙酸酐反应的具体步骤如下：将150g甲氧基乙酸、240g甲氧基乙酸酐和80g式(10)的化合物3-氨基-5-(2,3-羟基正丙胺基甲酰基)-苯甲酸甲酯搅拌加热至40-65℃，再加入3g浓硫酸，在此温度下反应12h，得到式(11)的化合物。
进一步的，所述步骤b中式(11)与3-甲氨基-1,2-丙二醇反应的溶剂为无水甲醇或无水乙醇，催化剂为甲醇钠、无水碳酸钠或无水碳酸钾；式(11)的化合物和3-甲氨基-1,2-丙二醇和的摩尔比为1:1.1～1.5。
进一步的，所述步骤b中催化剂为甲醇钠；所述3-甲氨基-1,2-丙二醇和甲醇钠的质量比为40.7:1.5；式(11)的化合物和3-甲氨基-1,2-丙二醇和的摩尔比为1:1.3。
进一步的，所述步骤b为：将步骤a中得到的式(11)的化合物用300ml无水甲醇或无水乙醇溶解，然后加入40.7g3-甲氨基-1,2-丙二醇和1.5g甲醇钠，加热回流反应6h，反应完毕后，降温至30℃以下，滴加加入碱的水溶液，滴完后升温至50-65℃反应3-5h后，降温至室温，用浓盐酸调节ph至2-3,减压浓缩至近干，加入乙醇搅拌加热溶解后缓慢降温至5℃以下结晶8h，过滤、真空干燥得式(12)的化合物；所述碱的水溶液为氢氧化钠水溶液、碳酸钠水溶液或碳酸钾水溶液；当碱的水溶液为氢氧化钠水溶液时，氢氧化钠水溶液的浓度为10mol/l，加入的体积为180ml。
进一步的，所述步骤c中的碘代试剂为一氯化碘；所述步骤c中式(12)的化合物与一氯化碘反应的溶剂为水，所述式(12)的化合物与一氯化碘的摩尔比为1:3.1～3.3。
进一步的，所述式(12)的化合物与一氯化碘的摩尔比为1:3.15。
进一步的，所述步骤c为：50g式(12)的化合物溶于150g纯水中，搅拌加热至70-80℃，滴加加入63.3g一氯化碘，滴完后升温至85-90℃反应3-5h，反应完毕后，降温至50℃，用碱的水溶液调节ph至8-9，减压浓缩掉120ml水，加入165g乙醇，搅拌结晶得式(1)的化合物碘普罗胺，所述碱的水溶液为氢氧化钠水溶液或氨水；当碱的水溶液为氢氧化钠水溶液时，氢氧化钠水溶液的浓度为10mol/l。
式(10)、式(11)或式(12)的化合物制备碘普罗胺的用途。
本发明相对于现有技术的有益效果是：本发明的碘普罗胺的制备方法，通过采用式(11)作为反应原料，反应步骤少，其反应路线设计更合理；按照本发明的碘普罗胺的制备方法制备的产率和纯度更高；另外，本发明的制备方法选择使用更环保的反应试剂，减少了对环境的污染；缩短反应时间，节约能耗；后处理简单，从而节约成本，使反应更环保、成本更低，避免了现有技术中污染环境，产率低，提纯难度高的缺陷，具有更强的实用价值。
具体实施方式
以下结合和实施例对本发明的技术方案进行详细的说明，以使本领域的技术人员在阅读了本发明说明书的基础上能够充分完整的实现本发明的技术方案，并解决本发明所要解决的技术问题。应当说明的是，以下仅是本发明的优选实施方式，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些应当都属于本发明的保护范围。本发明的实施例的技术特征在相互不矛盾的情况下自由组合，组合后得到的技术方案仍然属于本发明保护的范围。
一种碘普罗胺的制备方法，包括以下步骤：
步骤a.甲氧基乙酸酐保护：式(10)的化合物与甲氧基乙酸酐反应得到式(11)的化合物；
步骤b.式(11)的化合物与3-甲氨基-1,2-丙二醇反应，产物经水解、纯化后，得到式(12)的化合物；
步骤c.式(12)的化合物与碘代试剂反应后得到式(1)的碘普罗胺；
反应式如下：
具体地，反应式如下：
进一步的，所述步骤a中式(10)的化合物与甲氧基乙酸酐反应时，加入甲氧基乙酸和浓硫酸作为催化剂；所述步骤a中式(10)的化合物、甲氧基乙酸酐、甲氧基乙酸和浓硫酸的质量比为80:240:150:3。
进一步的，所述步骤a中式(10)的化合物与甲氧基乙酸酐反应的具体步骤如下：将150g甲氧基乙酸、240g甲氧基乙酸酐和80g式(10)的化合物3-氨基-5-(2,3-羟基正丙胺基甲酰基)-苯甲酸甲酯搅拌加热至40-65℃，再加入3g浓硫酸，在此温度下反应12h，得到式(11)的化合物。
进一步的，所述步骤b中式(11)与3-甲氨基-1,2-丙二醇反应的溶剂为无水甲醇或无水乙醇，催化剂为甲醇钠、无水碳酸钠或无水碳酸钾；式(11)的化合物和3-甲氨基-1,2-丙二醇和的摩尔比为1:1.1～1.5。
进一步的，所述步骤b中催化剂为甲醇钠；所述3-甲氨基-1,2-丙二醇和甲醇钠的质量比为40.7:1.5；式(11)的化合物和3-甲氨基-1,2-丙二醇和的摩尔比为1:1.3。
进一步的，所述步骤b为：将步骤a中得到的式(11)的化合物用300ml无水甲醇或无水乙醇溶解，然后加入40.7g3-甲氨基-1,2-丙二醇和1.5g甲醇钠，加热回流反应6h，反应完毕后，降温至30℃以下，滴加加入碱的水溶液，滴完后升温至50-65℃反应3-5h后，降温至室温，用浓盐酸调节ph至2-3,减压浓缩至近干，加入乙醇搅拌加热溶解后缓慢降温至5℃以下结晶8h，过滤、真空干燥得式(12)的化合物；所述碱的水溶液为氢氧化钠水溶液、碳酸钠水溶液或碳酸钾水溶液；当碱的水溶液为氢氧化钠水溶液时，氢氧化钠水溶液的浓度为10mol/l，加入的体积为180ml。
进一步的，所述步骤c中的碘代试剂为一氯化碘；所述步骤c中式(12)的化合物与一氯化碘反应的溶剂为水，所述式(12)的化合物与一氯化碘的摩尔比为1:3.1～3.3。
进一步的，所述式(12)的化合物与一氯化碘的摩尔比为1:3.15。
进一步的，所述步骤c为：50g式(12)的化合物溶于150g纯水中，搅拌加热至70-80℃，滴加加入63.3g一氯化碘，滴完后升温至85-90℃反应3-5h，反应完毕后，降温至50℃，用碱的水溶液调节ph至8-9，减压浓缩掉120ml水，加入165g乙醇，搅拌结晶得式(1)的化合物碘普罗胺，所述碱的水溶液为氢氧化钠水溶液或氨水；当碱的水溶液为氢氧化钠水溶液时，氢氧化钠水溶液的浓度为10mol/l。
式(10)、式(11)或式(12)的化合物制备碘普罗胺的用途。
本发明的碘普罗胺的制备方法以式(10)的3-氨基-5-(2,3-羟基正丙胺基甲酰基)-苯甲酸甲酯为原料通过甲氧基乙酸酐保护、酰胺化、脱羟基保护等反应来制得式(12)的5-甲氧基乙酰氨基-间苯二甲酸[(2,3-二羟基-n-甲基丙基)-(2,3-二羟基丙基)]二酰胺中间体，将该中间体经过碘代等反应最终制得碘普罗胺。因此，本发明的各个中间体以及原料，可以作为用作合成碘普罗胺。
实施例1
步骤一：在500ml洁净的四口烧瓶中加入150g甲氧基乙酸、240g甲氧基乙酸酐、80g式(10)的化合物3-氨基-5-(2,3-羟基正丙胺基甲酰基)-苯甲酸甲酯，搅拌加热至40℃，加入3g浓硫酸，在此温度下反应12h，得到式(11)的化合物；
步骤二：上述反应完毕后，减压蒸去溶剂，再用300ml无水甲醇溶解，加入40.7g3-甲氨基-1,2-丙二醇、1.5g甲醇钠，加热回流反应6h，反应完毕后，降温至30℃，滴加加入180ml的10mol/l氢氧化钠水溶液，滴完后升温至50℃反应3h后，降温至室温，用浓盐酸调节ph至2,减压浓缩至近干，加入174g乙醇搅拌加热溶解后缓慢降温至5℃结晶8h，过滤、真空干燥得式(12)的化合物98g；
步骤三：将50g式(12)溶于150g纯水中，搅拌加热至70℃，滴加加入一氯化碘溶液(一氯化碘加入量为0.39mol)，滴完后升温至85℃反应3h，反应完毕后，降温至50℃，用10mol/l的氢氧化钠水溶液调节ph至8，减压浓缩掉120ml水，加入165g乙醇，搅拌结晶干燥得82.3g式(1)的化合物碘普罗胺。
实施例2
步骤一：在100l洁净的反应釜中加入30kg甲氧基乙酸、48kg甲氧基乙酸酐、16kg式(10)的化合物3-氨基-5-(2,3-羟基正丙胺基甲酰基)-苯甲酸甲酯，搅拌加热至65℃，加入600g浓硫酸，在此温度下反应12h，得到式(11)的化合物；
步骤二：上述反应完毕后，减压蒸去溶剂，再用48kg无水甲醇溶解，加入8.2kg3-甲氨基-1,2-丙二醇、300g甲醇钠，加热回流反应6h，反应完毕后，降温至30℃，滴加加入36l10mol/l的氢氧化钠水溶液，滴完后升温至50℃反应3h后，降温至室温，用浓盐酸调节ph至2，减压浓缩至近干，加入34kg乙醇搅拌加热溶解后缓慢降温至5℃结晶8h，过滤、真空干燥得式(12)的化合物19.5kg；
步骤三：在100l反应釜中加入30kg纯水，搅拌下加入10kg式(12)，搅拌加热至70℃，滴加加入一氯化碘溶液(一氯化碘加入量为78mol)，滴完后升温至85℃反应3h，反应完毕后，降温至50℃，用10mol/l的氢氧化钠水溶液调节ph至8，减压浓缩掉24l水，加入30kg乙醇，搅拌结晶干燥得16.5kg式(1)的化合物碘普罗胺。
实施例3
步骤一：在1000l洁净的反应釜中加入300kg甲氧基乙酸、480kg甲氧基乙酸酐、160kg式(10)的化合物3-氨基-5-(2,3-羟基正丙胺基甲酰基)-苯甲酸甲酯，搅拌加热至50℃，加入6kg浓硫酸，在此温度下反应12h，得到式(11)的化合物；
步骤二：上述反应完毕后，减压蒸去溶剂，再用480kg无水甲醇或无水乙醇溶解，加入82kg3-甲氨基-1,2-丙二醇、3kg甲醇钠，加热回流反应6h，反应完毕后，降温至20℃，滴加加入360l的10mol/l氢氧化钠水溶液，滴完后升温至50℃反应3h后，降温至室温，用浓盐酸调节ph至2，减压浓缩至近干，加入340kg乙醇搅拌加热溶解后缓慢降温至3℃结晶8h，过滤、真空干燥得式(12)的化合物196kg；
步骤三：在1000l反应釜中加入300kg纯水，搅拌下加入100kg式(12)，搅拌加热至70℃，滴加加入一氯化碘溶液((一氯化碘加入量为780mol)，滴完后升温至85℃反应3h，反应完毕后，降温至50℃，用10mol/l的氢氧化钠水溶液调节ph至8，减压浓缩掉240l水，加入300kg乙醇，搅拌结晶干燥得167kg式(1)的化合物碘普罗胺。
实施例4
步骤一：在500ml洁净的四口烧瓶中加入150g甲氧基乙酸、240g甲氧基乙酸酐、80g式(10)的化合物3-氨基-5-(2,3-羟基正丙胺基甲酰基)-苯甲酸甲酯，搅拌加热至55℃，加入3g浓硫酸，在此温度下反应12h，得到式(11)的化合物；
步骤二：上述反应完毕后，减压蒸去溶剂，再用300ml无水甲醇或无水乙醇溶解，加入40.7g3-甲氨基-1,2-丙二醇、2g无水碳酸钾，加热回流反应6h，反应完毕后，降温至15℃，滴加加入200ml的质量百分数为25％的氨水，滴完后升温至55℃反应3.5h后，降温至室温，用浓盐酸调节ph至2.5，减压浓缩至近干，加入174g乙醇搅拌加热溶解后缓慢降温至4℃结晶8h，过滤、真空干燥得式(12)的化合物94.5g；
步骤三：将50g式(12)溶于150g纯水中，搅拌加热至75℃，滴加加入一氯化碘溶液(一氯化碘加入量为0.39mol)，滴完后升温至87℃反应4h，反应完毕后，降温至50℃，用质量百分数25％的氨水调节ph至8，减压浓缩掉120ml水，加入165g无水乙醇，搅拌结晶得81.9g式(1)的化合物碘普罗胺。
实施例5
一种碘普罗胺的制备方法，包括以下步骤：
步骤a.甲氧基乙酸酐保护：在500ml洁净的四口烧瓶中加入150g甲氧基乙酸、240g甲氧基乙酸酐、80g式(10)的化合物3-氨基-5-(2,3-羟基正丙胺基甲酰基)-苯甲酸甲酯，搅拌加热至55℃，加入3g浓硫酸，在此温度下反应12h，得到式(11)的化合物；
步骤b.上述反应完毕后，减压蒸去溶剂，再用300ml无水甲醇或无水乙醇溶解，按照式(11)的化合物和3-甲氨基-1,2-丙二醇和的摩尔比为1:1.1，加入3-甲氨基-1,2-丙二醇和2g甲醇钠，加热回流反应6h，反应完毕后，降温至15℃，滴加加入180ml的10mol/l氢氧化钠水溶液，滴完后升温至55℃反应3.5h后，降温至室温，用浓盐酸调节ph至2.5，减压浓缩至近干，加入174g乙醇搅拌加热溶解后缓慢降温至4℃结晶8h，过滤、真空干燥得式(12)的化合物94.5g；
步骤c.将50g式(12)溶于150g纯水中，搅拌加热至75℃，按照式(12)的化合物与一氯化碘的摩尔比为1:3.1，滴加加入一氯化碘，滴完后升温至87℃反应4h，反应完毕后，降温至50℃，用质量百分数25％的氨水调节ph至8，减压浓缩掉120ml水，加入165g无水乙醇，搅拌结晶得式(1)的化合物碘普罗胺。
实施例6
一种碘普罗胺的制备方法，包括以下步骤：
步骤a.甲氧基乙酸酐保护：在500ml洁净的四口烧瓶中加入150g甲氧基乙酸、240g甲氧基乙酸酐、80g式(10)的化合物3-氨基-5-(2,3-羟基正丙胺基甲酰基)-苯甲酸甲酯，搅拌加热至55℃，加入3g浓硫酸，在此温度下反应12h，得到式(11)的化合物；
步骤b.上述反应完毕后，减压蒸去溶剂，再用300ml无水甲醇或无水乙醇溶解，按照式(11)的化合物和3-甲氨基-1,2-丙二醇和的摩尔比为1:1.5，加入3-甲氨基-1,2-丙二醇和2g甲醇钠，加热回流反应6h，反应完毕后，降温至15℃，滴加加入180ml的10mol/l氢氧化钠水溶液，滴完后升温至55℃反应3.5h后，降温至室温，用浓盐酸调节ph至2.5，减压浓缩至近干，加入174g乙醇搅拌加热溶解后缓慢降温至4℃结晶8h，过滤、真空干燥得式(12)的化合物94.5g；
步骤c.将50g式(12)溶于150g纯水中，搅拌加热至75℃，按照式(12)的化合物与一氯化碘的摩尔比为1:3.3，滴加加入一氯化碘，滴完后升温至87℃反应4h，反应完毕后，降温至50℃，用质量百分数25％的氨水调节ph至8，减压浓缩掉120ml水，加入165g无水乙醇，搅拌结晶得式(1)的化合物碘普罗胺。
实施例7
一种碘普罗胺的制备方法，包括以下步骤：
步骤a.甲氧基乙酸酐保护：在500ml洁净的四口烧瓶中加入150g甲氧基乙酸、240g甲氧基乙酸酐、80g式(10)的化合物3-氨基-5-(2,3-羟基正丙胺基甲酰基)-苯甲酸甲酯，搅拌加热至55℃，加入3g浓硫酸，在此温度下反应12h，得到式(11)的化合物；
步骤b.上述反应完毕后，减压蒸去溶剂，再用300ml无水甲醇或无水乙醇溶解，按照式(11)的化合物和3-甲氨基-1,2-丙二醇和的摩尔比为1:1.3，加入3-甲氨基-1,2-丙二醇和2g无水碳酸钠，加热回流反应6h，反应完毕后，降温至15℃，滴加加入180ml的10mol/l氢氧化钠水溶液，滴完后升温至55℃反应3.5h后，降温至室温，用浓盐酸调节ph至2.5，减压浓缩至近干，加入174g乙醇搅拌加热溶解后缓慢降温至4℃结晶8h，过滤、真空干燥得式(12)的化合物94.5g；
步骤c.将50g式(12)溶于150g纯水中，搅拌加热至75℃，按照式(12)的化合物与一氯化碘的摩尔比为1:3.15滴加加入一氯化碘，滴完后升温至87℃反应4h，反应完毕后，降温至50℃，用质量百分数25％的氨水调节ph至8，减压浓缩掉120ml水，加入165g无水乙醇，搅拌结晶得式(1)的化合物碘普罗胺。
实施例8
一种碘普罗胺的制备方法，包括以下步骤：
步骤a.甲氧基乙酸酐保护：在500ml洁净的四口烧瓶中加入150g甲氧基乙酸、240g甲氧基乙酸酐、80g式(10)的化合物3-氨基-5-(2,3-羟基正丙胺基甲酰基)-苯甲酸甲酯，搅拌加热至55℃，加入3g浓硫酸，在此温度下反应12h，得到式(11)的化合物；
步骤b.上述反应完毕后，减压蒸去溶剂，再用300ml无水甲醇或无水乙醇溶解，按照式(11)的化合物和3-甲氨基-1,2-丙二醇和的摩尔比为1:1.25，加入3-甲氨基-1,2-丙二醇和2g甲醇钠，加热回流反应6h，反应完毕后，降温至15℃，滴加加入200ml的质量百分数为25％的氨水，滴完后升温至55℃反应3.5h后，降温至室温，用浓盐酸调节ph至2.5，减压浓缩至近干，加入174g乙醇搅拌加热溶解后缓慢降温至4℃结晶8h，过滤、真空干燥得式(12)的化合物94.5g；
步骤c.将50g式(12)溶于150g纯水中，搅拌加热至75℃，按照式(12)的化合物与一氯化碘的摩尔比为1:3.2，滴加加入一氯化碘，滴完后升温至87℃反应4h，反应完毕后，降温至50℃，用质量百分数25％的氨水调节ph至8，减压浓缩掉120ml水，加入165g无水乙醇，搅拌结晶得式(1)的化合物碘普罗胺。
实施例9
一种碘普罗胺的制备方法，包括以下步骤：
步骤a.甲氧基乙酸酐保护：在500ml洁净的四口烧瓶中加入150g甲氧基乙酸、240g甲氧基乙酸酐、80g式(10)的化合物3-氨基-5-(2,3-羟基正丙胺基甲酰基)-苯甲酸甲酯，搅拌加热至55℃，加入3g浓硫酸，在此温度下反应12h，得到式(11)的化合物；
步骤b.上述反应完毕后，减压蒸去溶剂，再用300ml无水甲醇或无水乙醇溶解，按照式(11)的化合物和3-甲氨基-1,2-丙二醇和的摩尔比为1:1.4，加入3-甲氨基-1,2-丙二醇和2g无水碳酸钠，加热回流反应6h，反应完毕后，降温至15℃，滴加加入200ml的质量百分数为25％的氨水，滴完后升温至55℃反应3.5h后，降温至室温，用浓盐酸调节ph至2.5，减压浓缩至近干，加入174g乙醇搅拌加热溶解后缓慢降温至4℃结晶8h，过滤、真空干燥得式(12)的化合物94.5g；
步骤c.将50g式(12)溶于150g纯水中，搅拌加热至75℃，按照式(12)的化合物与一氯化碘的摩尔比为1:3.2，滴加加入一氯化碘，滴完后升温至87℃反应4h，反应完毕后，降温至50℃，用质量百分数25％的氨水调节ph至8，减压浓缩掉120ml水，加入165g无水乙醇，搅拌结晶得式(1)的化合物碘普罗胺。
根据本说明书的记载即可较好的实现本发明的技术方案。