本发明属于有机合成领域，具体涉及一种n，n-双（2-羟基乙基）甲基丙烯酰胺的制备方法。
背景技术：
n，n-双（2-羟基乙基）甲基丙烯酰胺，是一种改性的丙烯酰胺单体，无色油状物，英文名称：n,n-bis(2-hydroxyethyl)-2-methylprop-2-enamide，化学结构式如下：
该化合物自身的双键可以和丙烯酸酯或者甲基丙烯酸酯类的单体发生聚合反应，同时，在水分挥发后，氮羟乙基基团可以发生自交联反应，得到非常好的耐水、耐擦洗性能。双键和羟基还可以与其它基团反应，因此是一种很好的生物、医药、化学中间体。
在已有合成方法中，文献wo2012049453a2报道了采用二乙醇氨与甲基丙烯酰氯在二氯甲烷中直接反应得到，反应仅需一步就可完成，柱层析纯化后收率53%。
该工艺比较直接，但在实际重复过程中，反应位点较多，生成的副产物较多，在实验室克级规模时重复时，外标收率仅有40-45%，公斤级规模放大时，外标收率仅有27%。整体上看现有合成工艺收率低，难纯化，经济效益都不佳。
技术实现要素：
针对现有技术的上述不足，本发明提供了一种操作简便稳定、各步产物容易分离、收率高、环境友好、生产成本低，适合工业化规模生产的n，n-双（2-羟基乙基）甲基丙烯酰胺的制备方法。
本发明提供的一种n，n-双（2-羟基乙基）甲基丙烯酰胺的制备方法，合成路线如下：
合成路线包括三步:二乙醇氨经过丙酮叉保护后得到中间体2，随后中间体2与甲基丙烯酸酯反应后得到中间体3，经过脱保护后得到产物4。具体包括如下操作：
第一步：2,2-二甲基-1,3-二氧-6-氮杂环辛烷的合成
将二乙醇氨溶解在甲醇中，先与酸反应成盐，加入2,2-二甲氧基丙烷和催化剂回流反应。过滤，滤饼加入有机溶剂，调至碱性后得到2,2-二甲基-1,3-二氧-6-氮杂环辛烷。
所述酸选自无水氯化氢或无水溴化氢，二乙醇氨与酸当量为1：1-1.05。所述催化剂选自对甲苯磺酸或氯化铵。
所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚；优选的有机溶剂是二氯甲烷。
所述调至碱性，碱选自无机碱或有机碱，无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂；有机碱选自三乙胺、吡啶或二异丙基乙基胺。
所述二乙醇氨、2,2-二甲氧基丙烷与催化剂的摩尔投料比例为1：3-7：0.01-0.05。
第二步：1-（2,2-二甲基-1,3-二氧-6-氮杂环辛烷-6-基）-2-甲基丙-2-烯-1-酮的合成
将有机溶剂、甲基丙烯酸酯和催化剂混合溶液，升温至85-95℃反应后得到1-（2,2-二甲基-1,3-二氧-6-氮杂环辛烷-6-基）-2-甲基丙-2-烯-1-酮。
本步骤中，有机溶剂选自1,2-二氯乙烷、乙二醇二甲醚、2-甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯或上述溶剂的任意组合，优选溶剂为乙二醇二甲醚。
所述甲基丙烯酸酯选自甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸异丙酯、甲基丙烯酸正丙酯或甲基丙烯酸正丁酯。
所述催化剂选自：1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（dbu）或二环[4.3.0]-1,5-二氮-5-十一烯（dbn）。
所述催化剂、2,2-二甲基-1,3-二氧-6-氮杂环辛烷和甲基丙烯酸酯的摩尔投料比例为0.02-0.05:1:2-2.26。
第三步：n，n-双（2-羟基乙基）甲基丙烯酰胺的合成
在酸和溶剂中，加入1-（2,2-二甲基-1,3-二氧-6-氮杂环辛烷-6-基）-2-甲基丙-2-烯-1-酮。升温60-80℃下反应，处理后得到n，n-双（2-羟基乙基）甲基丙烯酰胺。
本步骤中，所述溶剂为乙腈、乙醇、甲醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚或上述溶剂的任意组合；优选溶剂为甲醇。
所述酸为甲酸、盐酸、醋酸、三氟乙酸或硫酸。1-（2,2-二甲基-1,3-二氧-6-氮杂环辛烷-6-基）-2-甲基丙-2-烯-1-酮、酸的比例为1：5-28。
本发明有益效果：
1)本发明的综合收率为85％以上，较现有53％的收率，具有显著的提升，大幅降低了生产成本，提高了该产品的市场竞争力。
2)本发明优化了制备工艺，先保护二乙醇胺上的两个羟基，然后再接甲基丙烯酸甲酯，该反应过程中无明显副产物，反应过程和后处理过程操作简单，工艺重现性好，可以顺利放大到公斤级反应规模。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。
本发明以下实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件进行。
本发明以下实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
本发明以下实施例中所述的室温均值20-35℃。除非特别指出，所述的试剂不特别说明均为不经纯化直接使用。所有溶剂均购自商业化供应商，例如奥德里奇（aldrich）,并且不经处理就可使用。反应通过tlc分析或通过hplc分析，通过起始材料的消耗来判断反应的终止。分析用的薄层层析（tlc）是在预涂覆硅胶60f2540.25毫米板的玻璃板（emd化学品公司（emdchemicals））上进行的，用uv光（254nm）或硅胶上的碘显像，或tlc染色物如醇制磷钼酸、水合茚三酮溶液、高锰酸钾溶液或硫酸铈溶液一起加热。
实施例1
第一步：2,2-二甲基-1,3-二氧-6-氮杂环辛烷的合成。
将二乙醇氨(5kg,47.58mol,1.00eq)加入甲醇22公斤，0-10℃通入氯化氢（1.02eq）。所得溶液在室温下搅拌1小时，加入2,2-二甲氧基丙烷(27kg，259mol，5.4eq)和对甲苯磺酸(326g,1.90mmol,0.04eq)，所得溶液回流反应3-4小时。过滤，滤饼用丙酮洗后，加入二氯甲烷溶液中，用2n氢氧化钠水溶液调节ph值到9-10，分离有机相，水相用二氯甲烷再萃取两次，有机相合并旋蒸得到6.49kg浅黄色油状物，收率94%。
经检测，质谱数据如下，确定该油状物为2,2-二甲基-1,3-二氧-6-氮杂环辛烷。
esi/ms：m/z=146.2[mh]+
第二步：1-（2,2-二甲基-1,3-二氧-6-氮杂环辛烷-6-基）-2-甲基丙-2-烯-1-酮的合成。
将1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(262g，1.72mol，0.05eq)在室温下加入2,2-二甲基-1,3-二氧-6-氮杂环辛烷(5kg，34.44mol，1eq)和甲基丙烯酸甲酯(7.79kg，77.82mol，2.26eq)的1,2-二氯乙烷（20l）溶液中，反应混合液缓慢升温到90-95℃并在该温度下搅拌5小时。hplc监测反应完成，反应液降温至室温，乙酸乙酯（75l）加入，乙酸乙酯层用水（2*50l）洗两次后旋干得6.97kg淡黄色油状物，收率95%。
经检测，质谱数据如下，确定该液体为1-（2,2-二甲基-1,3-二氧-6-氮杂环辛烷-6-基）-2-甲基丙-2-烯-1-酮。
esi/ms：m/z=214.35[mh]+
第三步：n,n-双（2-羟基乙基）甲基丙烯酰胺的合成。
在甲酸（30.5kg，660mol）和甲醇（6l）的混合溶液中，加入1-（2,2-二甲基-1,3-二氧-6-氮杂环辛烷-6-基）-2-甲基丙-2-烯-1-酮（5kg，23.44mol）。该混合物在70℃下搅拌1小时，浓缩干得3.94kg无色透明液体，收率97%。
经检测，核磁数据如下，确定该液体为n，n-双（2-羟基乙基）甲基丙烯酰胺。
hnmr(400mhz,cdcl3):δ5.18(s,1h),5.08(s,1h),4.62(b,2h),3.85(s,2h),3.72(s,2h),3.55(s,4h),2.03(s,1h),1.95(s，3h).
gc：3.78min，99.27%。
三步反应的总收率：86.6%
实施例2
第一步：2,2-二甲基-1,3-二氧-6-氮杂环辛烷的合成。
将二乙醇氨(5kg,47.58mol,1.00eq)加入甲醇22公斤，0-10℃通入溴化氢（1.02eq）。所得溶液在室温下搅拌1小时，加入2,2-二甲氧基丙烷(34.7kg，333mol，7eq)和对甲苯磺酸(406g,2.37mmol,0.05eq).所得溶液在85℃下搅拌3-4小时。过滤，滤饼用丙酮洗后，用二氯甲烷溶解，用2n氢氧化钠水溶液调节ph值到9-10，分离有机相，水相用二氯甲烷再萃取两次，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得6.50kg浅黄色油状物，收率94%。
经检测，质谱数据如下，确定该油状物为2,2-二甲基-1,3-二氧-6-氮杂环辛烷。
esi/ms：m/z=146.2[mh]+
第二步：1-（2,2-二甲基-1,3-二氧-6-氮杂环辛烷-6-基）-2-甲基丙-2-烯-1-酮的合成。
将1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(157g，1.03mol，0.03eq)在室温下加入2,2-二甲基-1,3-二氧-6-氮杂环辛烷(5kg，34.44mol，1eq)和甲基丙烯酸乙酯(7.85kg，68.88mol，2eq)的乙二醇二甲醚（20l）溶液中，反应混合液缓慢升温到85-90℃并在该温度下搅拌5小时。hplc监测反应完成，反应液降温至室温，乙酸乙酯（75l）加入，乙酸乙酯层用水（2*50l）洗两次后用无水硫酸钠干燥并旋干得7.11kg淡黄色油状物，收率97%。
经检测，质谱数据如下，确定该液体为1-（2,2-二甲基-1,3-二氧-6-氮杂环辛烷-6-基）-2-甲基丙-2-烯-1-酮。
esi/ms：m/z=214.35[mh]+
第三步：n,n-双（2-羟基乙基）甲基丙烯酰胺的合成。
在醋酸（28kg，468mol，20eq）和四氢呋喃（6l）的混合溶液中，加入1-（2,2-二甲基-1,3-二氧-6-氮杂环辛烷-6-基）-2-甲基丙-2-烯-1-酮（5kg，23.44mol，1eq）。该混合物在80℃下搅拌1小时，浓缩干得3.89kg无色透明液，收率96%。
经检测，可以确定该液体为n，n-双（2-羟基乙基）甲基丙烯酰胺。
gc：3.79min，99.41%。
三步反应的总收率：87.5%
实施例3
第一步：2,2-二甲基-1,3-二氧-6-氮杂环辛烷的合成。
将二乙醇氨(500g,4.76mol,1.00eq)加入二氧六环(1.5l)中，0-10℃通入氯化氢（1.02eq）。所得溶液在室温下搅拌1小时，加入2,2-二甲氧基丙烷(1.49kg，14.28mol，3eq)和对甲苯磺酸(24g,0.14mmol,0.03eq)。所得溶液在85℃下搅拌3-4小时。过滤，滤饼用丙酮洗后，加入二氯甲烷溶液中，用2n氢氧化钠水溶液调节ph值到9，分离有机相，水相用二氯甲烷再萃取两次，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得669g浅黄色油状物，收率97%。
经检测，质谱数据如下，确定该油状物为2,2-二甲基-1,3-二氧-6-氮杂环辛烷。
esi/ms：m/z=146.2[mh]+
第二步：1-（2,2-二甲基-1,3-二氧-6-氮杂环辛烷-6-基）-2-甲基丙-2-烯-1-酮的合成。
将1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(10.5g，0.069mol，0.02eq)在室温下加入2,2-二甲基-1,3-二氧-6-氮杂环辛烷(500g，3.44mol，1eq)和甲基丙烯酸丙酯(924g，7.22mol，2.1eq)的乙腈（20l）溶液中，反应混合液缓慢升温到85-90℃并在该温度下搅拌5小时。hplc监测反应完成，反应液降温至室温，乙酸乙酯（7.5l）加入，乙酸乙酯层用水（2*5l）洗两次后用无水硫酸钠干燥并旋干得7.03kg淡黄色油状物，收率96%。
经检测，质谱数据如下，可以确定该液体为1-（2,2-二甲基-1,3-二氧-6-氮杂环辛烷-6-基）-2-甲基丙-2-烯-1-酮。
esi/ms：m/z=214.35[mh]+
第三步：n,n-双（2-羟基乙基）甲基丙烯酰胺的合成。
esi/ms：m/z=214.35[mh]+
第三步：n,n-双（2-羟基乙基）甲基丙烯酰胺的合成。
在三氟乙酸（2.67kg，23.4mol，10eq）和二氧六环（600ml）的混合溶液中，加入1-（2,2-二甲基-1,3-二氧-6-氮杂环辛烷-6-基）-2-甲基丙-2-烯-1-酮（500g，2.34mol，1eq）。该混合物在80℃下搅拌1小时，浓缩干得372g无色透明液，收率92%。
经检测，可以确定该液体为n，n-双（2-羟基乙基）甲基丙烯酰胺。
gc：3.78min，99.11%。
三步反应的总收率：86%
实施例4
第一步：2,2-二甲基-1,3-二氧-6-氮杂环辛烷的合成。
将二乙醇氨(500g,4.76mol,1.00eq)加入n,n-二甲基甲酰胺(1.5l)中，0-10℃通入溴化氢（1.02eq）。所得溶液在室温下搅拌1小时。加入2,2-二甲氧基丙烷(2.48kg，23.8mol，5eq)和对甲苯磺酸(40.8g,0.238mmol,0.05eq)。所得溶液在85℃下搅拌30分钟。过滤，滤渣用丙酮洗后用二氯甲烷溶解，用2n氢氧化钠水溶液调节ph值到9-10，分离有机相，水相用二氯甲烷再萃取两次，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得662g浅黄色油状物，收率96%。
经检测，质谱数据如下，可以确定该油状物为2,2-二甲基-1,3-二氧-6-氮杂环辛烷。
esi/ms：m/z=146.2[mh]+
第二步：1-（2,2-二甲基-1,3-二氧-6-氮杂环辛烷-6-基）-2-甲基丙-2-烯-1-酮的合成。
将1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(21.3g，0.14mol，0.04eq)在室温下加入2,2-二甲基-1,3-二氧-6-氮杂环辛烷(500g，3.44mol，1eq)和甲基丙烯酸甲酯(757g，7.57mol，2.2eq)的甲苯（20l）溶液中，反应混合液缓慢升温到90-95℃并在该温度下搅拌5小时。hplc监测反应完成，反应液降温至室温，乙酸乙酯（7.5l）加入，乙酸乙酯层用水（2*5l）洗两次后用无水硫酸钠干燥并旋干得6.96kg淡黄色油状物，收率95%。
经检测，质谱数据如下，可以确定该液体为1-（2,2-二甲基-1,3-二氧-6-氮杂环辛烷-6-基）-2-甲基丙-2-烯-1-酮。
esi/ms：m/z=214.35[mh]+
第三步：n,n-双（2-羟基乙基）甲基丙烯酰胺的合成。
在浓盐酸（292ml，3.51mol）和乙醇（60ml）的混合溶液中，加入1-（2,2-二甲基-1,3-二氧-6-氮杂环辛烷-6-基）-2-甲基丙-2-烯-1-酮（50g，0.234mol，1eq）。该混合物在80℃下搅拌1小时，浓缩干得37.6g无色透明液，收率94%。
经检测，可以确定该液体为n，n-双（2-羟基乙基）甲基丙烯酰胺。
gc：3.77min，99.31%。
三步反应的总收率：86%
对比实施例1
按照wo2012049453a2中报道的的合成路线如下：
将2-甲基丙烯酰氯（10.7g，0.11mol）的无水dcm（20ml）溶液，在-20℃下，1小时左右时间里滴入nahco3（12.5g，0.15mol）和二乙醇氨（11.8g，0.112mol）的无水dcm（40ml）溶液中。混合液在-20℃下继续搅拌1小时，再升温至室温搅拌1小时。反应混合液用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干得油状物，过快速硅胶柱（chcl3/meoh(8:1)）得无色油状物10.1g，收率53%。1h-nmr(400mhz,cdcl3,tms)(ppm):δ=5.21(s,1h,c=ch2),5.11(s,1h,c=ch2),4,28(b,1h,ch2-oh),4.13(b,1h,oh),3.87(b,2h,ch2-ch2-oh),3.75(b,2h,
ch2-ch2-oh),3.58(s,4h,-ch2-n-ch2-),1.97(s,3h,-ch3)。
对比实施例2
将2-甲基丙烯酰氯（1.07kg，11mol）的无水dcm（2l）溶液，在-20℃下，1小时左右时间里滴入nahco3（1.25kg，15mol）和二乙醇氨（1.18kg，11.2mol）的无水dcm（4l）溶液中。混合液在-20℃下继续搅拌1小时，再升温至室温搅拌1小时，检测反应液外标收率27%。反应混合液用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干得油状物，采用chcl3/meoh15:1-8:1反复过快速硅胶柱，3次后得无色油状物0.35kg，收率20%。