本发明属于有机合成领域，具体涉及一种α-硝基酮肟衍生物的制备方法。
背景技术：
：肟类化合物作为含氮化合物中的重要组成部分，在醛酮的保护与去保护、醛肟脱水合成腈类、贝克曼重排反应合成酰胺类物质等方面都具有相当广泛的应用。此外，肟类化合物在合成手性胺、具有生物活性的各类药物中间体等方面也有具有相当大的潜力。因此，肟类化合物在构建复杂结构的碳-碳、碳-杂原子键中一直扮演着重要角色，是化学工作者特别是天然产物研究者重点关注的领域之一。现有技术报道的一些合成肟的方法中，大多数都需要过渡金属的参与，或者要求在较高的实验条件下进行，一方面由于过渡金属的价格昂贵，一方面由于其对环境的污染作用，难以满足现阶段化学工作者对肟类化合物的需求。随着绿色化学理念的提出，发展无毒性的、廉价的反应体系以及发展环境友好型化学越来越受到广泛的关注，是现代有机合成领域中的发展趋势。α-硝基酮肟是一类重要的精细化工中间体。对于α-硝基酮肟化合物的合成，现有技术也报道了一系列的方法，其中caoqi等人报道了一种由苯乙烯类化合物与亚硝酸叔丁酯合成α-硝基酮肟的反应（“syntheticcommunications:aninternationaljournalforrapidcommunicationofsyntheticorganicchemistry”,qicao等,《syntheticcommunications》,45(19),2181-2187），在以dmso-h2o的混合溶剂、室温以及空气条件下，制备获得一系列的α-硝基酮肟化合物（参见式一），其中对于dmso-h2o的混合溶剂的比例进行了研究，表明两者最佳体积比为2:1。式一。napasawanchumnanvej等同样地报道了一种相似的方法，与qicao等人公开的方法有所不同的是，反应溶剂为dmso单一溶剂，而反应时间却令人惊奇地缩短至30分钟（“nitration-oximizationofstyrenederivativeswithtert-butylnitrite:synthesisofα-nitrooximes”，napasawanchumnanvej等，《chinesejournalofchemistry》,34(8),830-838,2016）。上述两条合成途径中，都必须使用dmso作为反应溶剂，而有机化学工作者都清楚的是，二甲基亚砜会刺激眼睛、呼吸系统和皮肤等，且在反应后期需通过水洗才能除去。本发明提供了一种以水作溶剂在常温下合成α-硝基酮肟的绿色方法，从环保方面还是生产成本的角度都具有非常重要的意义。技术实现要素：本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种α-硝基酮肟衍生物的制备方法，该方法使用水作为溶剂，具有生产成本低、工艺条件温和、产率高、环境友好的特点，非常适合于工业化生产。为实现上述目的，本发明是通过如下技术方案来实现的：式i-1的苯乙烯衍生物与亚硝酸叔丁酯为硝化试剂的条件下进行反应，得到式i所示的的α-硝基酮肟化合物（参见式二）。(式二)。在上述式i-1和式i中，r1表示其所连接的苯环上1个或多个取代基，各个r1彼此独立地选自氢、c1-c6的烷基、c1-c6的烷氧基、c1-c6的酰基、卤素、c3-c6的环烷基、c5-c14的芳基、c5-c14的杂芳基、-nrarb。其中，ra,rb彼此独立地选自c1-c6的烷基或氢；所述杂芳基的杂原子选自o、s或n。r2表示氢或c1-c6的烷基。上述方法一般制备步骤如下：在空气条件下，向10ml圆底烧瓶反应器中加入式i-1苯乙烯衍生物、亚硝酸叔丁酯和溶剂水，在室温下搅拌30min-36h，反应完毕后，反应液用饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯萃取，将有机相经无水硫酸镁干燥后，旋转蒸发除去有机溶剂，残余物用硅胶柱层析分离得到目标产物。其中，所述式i-1的苯乙烯衍生物与亚硝酸叔丁酯和水的投料比为1mmol:1~3mmol:0.5~5ml，优选地，所述式i-1的苯乙烯衍生物与亚硝酸叔丁酯和水的投料比为1mmol:2mmol:2ml。优选地，所述方法进一步使用助剂聚乙二醇（peg），所述peg优选地为peg200、peg400或peg600。在使用助剂的情形下，所述方法能够显著地缩短反应反应时间并以高收率获得目标产物。所述i-1的苯乙烯衍生物与助剂的投摩尔比为1：0.1～1，优选为1:0.1~0.3。在本发明中，如无特别说明，所述原料和各试剂均是通过市售获得。本发明的有益效果是：提出了一种合成α-硝基酮肟化合物的新方法，该方法以水为溶剂，具有生产成本低、工艺条件温和、产率高、环境友好的特点，非常适合于工业化生产。peg作为助剂加入至反应体系中，能够显著地缩短反应反应时间并以高收率获得目标产物。具体实施方式以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细的描述。实施例1-7反应条件优化以苯乙烯为反应原料、亚硝酸叔丁酯为反应试剂，水为溶剂(2ml)，探索了各种不同条件对于反应效果的影响，选择出其中具有代表性的实施例1-7，结果如表一所示：表一：实施例助剂(mol%)时间(h)t(oc)收率(%)1—0.525122—1225283—2425624—3625875—4825846peg400（20%）0.525917peg600（20%）0.52589基本反应条件如下：苯乙烯0.4mmol、亚硝酸叔丁酯0.8mmol、水2ml，空气。以实施例1为例，其具体操作如下：在空气条件下，向10ml圆底烧瓶反应器中加入苯乙烯(0.4mmol)、亚硝酸叔丁酯(0.8mmol)和溶剂水(2ml)，在室温下搅拌30min，反应完毕后，反应液用饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯萃取（3x10ml），将有机相经无水硫酸镁干燥后，旋转蒸发除去有机溶剂，残余物用硅胶柱层析分离得到目标产物（2-硝基-1-苯基乙基-1-酮肟:黄色油状液体;1hnmr(300mhz,cdcl3)δ:9.50(s,1h),7.61-7.45(m,5h),5.66(s,2h);13cnmr(75mhz,cdcl3)δ:148.7,132.9,130.6,129.2,126.3,68.6.）。实施例2-5与实施例1的不同之处在于反应时间，实施例6-7与实施例1的不同之处在于添加了助剂。由上述实施例1-6可以看出，苯乙烯与亚硝酸叔丁酯在以水为溶剂、室温及空气气氛下反应0.5小时，收率仅12%，这与napasawanchumnanvej等的研究结果几乎是一致的。发明人偶然发现，适当地延长反应时间，可以有效地提高目标产物的收率，当反应时间为36小时时，目标产物的收率最高，可达到87%（实施例4）。令人惊奇地是，在添加助剂peg400或peg600的情况下，反应时间可以大幅度地缩短并且以高收率获得目标产物（实施例6-7），这可能是由于peg400或peg600在反应中具有催化反应进行的作用。实施例7在空气条件下，向10ml圆底烧瓶反应器中加入对氯苯乙烯(0.4mmol)、亚硝酸叔丁酯(0.8mmol)、peg400（0.08mmol）和溶剂水(2ml)，在室温下搅拌30min，反应完毕后，反应液用饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯萃取（3x10ml），将有机相经无水硫酸镁干燥后，旋转蒸发除去有机溶剂，残余物用硅胶柱层析分离得到目标产物（收率83%）。实施例8在空气条件下，向10ml圆底烧瓶反应器中加入对甲氧基苯乙烯(0.4mmol)、亚硝酸叔丁酯(0.8mmol)、peg400（0.08mmol）和溶剂水(2ml)，在室温下搅拌30min，反应完毕后，反应液用饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯萃取（3x10ml），将有机相经无水硫酸镁干燥后，旋转蒸发除去有机溶剂，残余物用硅胶柱层析分离得到目标产物（收率87%）。实施例9在空气条件下，向10ml圆底烧瓶反应器中加入对硝基苯乙烯(0.4mmol)、亚硝酸叔丁酯(0.8mmol)、peg400（0.08mmol）和溶剂水(2ml)，在室温下搅拌30min，反应完毕后，反应液用饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯萃取（3x10ml），将有机相经无水硫酸镁干燥后，旋转蒸发除去有机溶剂，残余物用硅胶柱层析分离得到目标产物（收率76%）。以上所述实施例仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行实施的穷举。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下，对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。当前第1页12