5-氯-2-羟基-3-硝基苯乙酮的制备方法
【专利摘要】本发明属于医药中间体的制备【技术领域】，具体涉及一种5-氯-2-羟基-3-硝基苯乙酮的制备方法。所述的制备方法是在催化剂的存在下，对氯苯酚和乙酰化试剂在无溶剂条件下反应，减压蒸馏得乙酸对氯苯酚和副产品冰乙酸。向乙酸对氯苯酚酯中加入路易斯酸，进行弗里斯重排反应，反应完全后，向体系中加入水，搅拌得固体沉淀，甲醇重结晶得5-氯-2-羟基苯乙酮，加入冰乙酸溶解，然后滴加硝化试剂，搅拌过滤，得5-氯-2-羟基-3-硝基苯乙酮。本发明降低了生产成本、反应周期短、纯度高、收率高、操作简便、易实现工业化。
【专利说明】5-氯-2-轻基-3-硝基苯乙酮的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药中间体的制备【技术领域】，具体涉及一种5-氯-2-羟基-3-硝基苯 乙酮的制备方法。
【背景技术】
[0002] 3-氨基-2-羟基苯乙酮是合成普仑司特的关键药物中间体，在新药研究方面具有 潜在的应用价值，普伦斯特是日本小野药业株式会社首创的世界上第一个白三烯受体拮抗 齐[J，于1995年在日本上市。1996年在欧洲和美国注册。临床主要用作抗哮喘及抗过敏药， 是治疗哮喘的有效药物。随后2002年在墨西哥上市，目前在美国和英国都处于III期临床。
[0003] 普仑司特是新型抗哮喘药，该药物属于白三烯受体拮抗剂。普仑司特由于具有高 效、低毒、作用范围广、不良反应少等诸多优势，从上市起，就迅速占领了抗哮喘药市场，成 为目前国际市场上最受关注的白三烯受体拮抗剂之一，具有非常广阔的市场前景。
[0004] 目前，已有多篇专利报道了 5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮的制备，反应路线都是 基本一致的，分为三个步骤对溴苯酚与酸酐发生乙酰化，然后在三氯化铝催化下进行弗里 斯重排，最后用浓硝酸硝化。
[0005] 专利文献W009734885公开了这样的方法：以氯仿为溶剂，对溴苯酚和乙酸酐发 生反应得到对溴乙酸苯酯；不加溶剂直接在三氯化铝的催化下发生弗里斯重排反应得到 5-溴-2-羟基苯乙酮；以四氯化碳为溶剂用浓硝酸进行硝化，反应冷却，过滤得5-溴-2-羟 基-3-硝基苯乙酮晶体。此过程使用氯仿和四氯化碳具有很强的，毒性，容易造成安全事故 和环境污染，使用溶剂成本较高；第三步需要浓缩出去溶剂分离中间体，使用溶剂较多，提 高了生产成本,且收率较低。
[0006] 专利文献JP03095144与W009734885反应路线相似，每步都是用相同的溶剂，区 别是最后体系在低温下结晶，提高了收率，溶剂用量大，成本高，工艺操作繁琐，产品纯度不 商。
[0007] 文献CN102304052公开了 5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮的合成方法，采用同一溶 剂四氯乙烯做溶剂，但是后续处理比较繁琐，而且溶剂的成本较高，反应原料对溴苯酚的成 本较高，收率较低。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的是提供一种在无溶剂条件下反应、操作简单、收率和纯度高、室温下 进行硝化、条件简单、成本低的5-氯-2-轻基-3-硝基苯乙酮的制备方法。
[0009] 本发明所述的5-氯-2-羟基-3-硝基苯乙酮的制备方法，包括以下步骤：
[0010] (1)在催化剂的存在下，对氯苯酚和乙酰化试剂在无溶剂条件下反应后，减压蒸馏 得乙酸对氯苯酚酯和冰乙酸；
[0011] (2)向乙酸对氯苯酚酯中加入路易斯酸，升温进行弗里斯重排反应，反应完全后， 向体系中加入水，搅拌得固体沉淀，甲醇重结晶得5-氯-2-羟基苯乙酮；
[0012] (3)向5-氯-2-羟基苯乙酮中加入冰乙酸，然后滴加硝化试剂反应，反应完成后过 滤得5 -氣轻基硝基苯乙丽。
[0013] 上述反应过程如下式所示：
【权利要求】
1. 一种5-氯-2-羟基-3-硝基苯乙酮的制备方法，其特征在于包括以下步骤： (1) 在催化剂的存在下，对氯苯酚和乙酰化试剂在无溶剂条件下反应后，减压蒸馏得乙 酸对氯苯酚酯和冰乙酸； (2) 向乙酸对氯苯酚酯中加入路易斯酸，升温进行弗里斯重排反应，反应完全后，向体 系中加入水，搅拌得固体沉淀，甲醇重结晶得5-氯-2-羟基苯乙酮； ⑶向5-氯-2-羟基苯乙酮中加入冰乙酸，然后滴加硝化试剂反应，反应完成后过滤得 5_氣_2_轻基_3_硝基苯乙丽。
2. 根据权利要求1所述的5-氯-2-羟基-3-硝基苯乙酮的制备方法，其特征在于催化 剂为浓硫酸、三乙胺、碳酸钾或硫酸镁中的一种。
3. 根据权利要求1所述的5-氯-2-羟基-3-硝基苯乙酮的制备方法，其特征在于：步 骤（1)中得到的冰乙酸在步骤（3)中使用。
4. 根据权利要求1所述的5-氯-2-羟基-3-硝基苯乙酮的制备方法，其特征在于乙酰 化试剂为乙酸酐、乙酰氯或乙酸中的一种。
5. 根据权利要求1所述的5-氯-2-羟基-3-硝基苯乙酮的制备方法，其特征在于乙酰 化试剂与对氯苯酚的摩尔比为1-1. 5:1。
6. 根据权利要求1所述的5-氯-2-羟基-3-硝基苯乙酮的制备方法，其特征在于乙酰 化反应的温度为100-120°C，反应时间为1. 5h。
7. 根据权利要求1所述的5-氯-2-羟基-3-硝基苯乙酮的制备方法，其特征在于路易 斯酸为氯化铝、氯化铁或氯化锌中的一种；路易斯酸与乙酸对氯苯酚酯的摩尔比为3:1。
8. 根据权利要求1所述的5-氯-2-羟基-3-硝基苯乙酮的制备方法，其特征在于弗里 斯重排反应的反应温度为120_140°C，反应时间为lh。
9. 根据权利要求1所述的5-氯-2-羟基-3-硝基苯乙酮的制备方法，其特征在于硝 化试剂为90 %的硝酸和冰乙酸；所述硝化试剂中硝酸与5-氯-2-羟基苯乙酮的摩尔比为 1-2:1，反应温度为20-30°C，反应时间为3h。
【文档编号】C07C205/45GK104402728SQ201410677112
【公开日】2015年3月11日 申请日期:2014年11月21日 优先权日:2014年11月21日
【发明者】叶德坤, 刘娜, 阴华冻, 李佳, 钱长健 申请人:山东金城医药化工股份有限公司