本发明属于医药合成领域，具体涉及药物中间体的制备方法，尤其涉及4-卤代异吲哚啉盐酸盐的制备方法。
背景技术：
4-卤代异吲哚啉盐酸盐是制备抗丙型肝炎(hcv)的药物中间体，其结构式如下式ⅰ：
欧洲专利ep343560中最早公开了一种4-卤代异吲哚啉盐酸盐的制备方法，主要是使用对甲苯磺酰胺作为环合试剂，环合后经进一步水解即制备得到4-卤代异吲哚啉盐酸盐。该方法存在反应条件苛刻，成本昂贵，收率低等缺点。
后许多其他的文献报道了各种不同的制备方法。如bioorganic&medicinalchemistrylettersvolume18issue14pages4159-4162year2008使用boc酸酐为环合试剂，环合后经进一步水解制备得到4-卤代异吲哚啉盐酸盐。wo2009068463制备得到二苄基取代的产物后，进一步经还原脱二苄基制备得到4-卤代异吲哚啉甲磺酸盐。
中国专利申请cn101560180a采用苄胺为环合试剂，制备得到2-苄基-4-卤代异吲哚啉后，进一步经还原脱苄基制备得到4-卤代异吲哚啉盐酸盐。反应式如下：
由于苄胺的脱苄需要较强的加氢条件，使得这样的制备方法并不适宜于工业化生产。
本发明人在不断实验的过程中，获得了一种合适的，低成本，能够工业化生产制备4-卤代异吲哚盐酸盐的制备方法。
技术实现要素：
本发明提供了一种4-卤代异吲哚啉盐酸盐的制备方法，本发明的还原反应条件非常温和，而且不限制于单单使用还原反应的工艺，其他如水解也能高收率的制备得到产物。本发明的制备方法涉及到的中间体化合物为新的化合物，因而，未能从现有技术中获得任何技术启示。
本发明提供了一种新的中间体化合物，结构式如下：
可以单独的用如下反应式表示：
其中r为烷氧基，氨甲酰基，苯氧基，苄氧基，羰基，酰胺或烷基取代的酰胺或羟基。较优选地，为烷氧基，羰基或烷基取代的酰胺；更优选地，为甲氧基。较优选的化合物结构式如下：
本发明提供了上述式ⅰ化合物的制备方法，由2,3-二卤甲基-3-卤代苯为原料，经环合反应制备得到式ⅰ化合物，反应式如下：
当n为1时，反应式如下：
当n为2时，反应式如下：
其中，x1为卤素，r为烷氧基，氨甲酰基，苯氧基，苄氧基，羰基，酰胺或烷基取代的酰胺或羟基。
所述环合反应试剂为烷氧胺，尿素，苯氧胺，苄氧胺、羟胺或酰肼等。
所述环合反应在碱的作用下进行，所述碱可以为有机碱或无机碱。所述无机碱为碳酸钾，氢氧化钙等。
具体地，当环合试剂为尿素时，反应式如下：
具体地，当环合反应试剂为酰肼时，反应式如下：
上述新的中间体化合物经还原反应或水解反应即能制备得到4-卤代异吲哚啉盐酸盐，反应式如下：
n的值为1时，反应式如下：
n的值为2时，反应式如下：
其中，r的定义与上述相同。
所述还原反应中，还原试剂可以为金属还原剂/酸，较优选地为锌/盐酸，锌/醋酸；所述还原反应还可以采用催化加氢的方式进行还原，如使用钯碳氢气等。还可以使用硼类还原剂或铝类还原剂。较优选地，使用金属还原剂/酸还原。所述水解反应中，水解试剂可以为酸或碱。
所述还原反应中，还原剂与式ⅰ化合物的摩尔比为1：1-1：10。
本发明比较优选的实施方式是：
由2,3-二溴甲基-3-卤代苯为原料，经环合反应制备得到式ⅰ化合物，反应式如下：
其中，r为烷氧胺。上述优选的环合反应试剂为烷氧胺，更优选地环合反应试剂为甲氧胺。
上述式ⅰ化合物进一步经还原反应制备4-卤代异吲哚啉盐酸盐，所述还原剂较优选地为锌/盐酸或锌/醋酸。
本发明最优选的实施方式是：
由2,3-二溴甲基-3-氟苯为原料，与甲氧胺经环合反应制备得到式ⅰ化合物，反应式如下：
式ⅰ化合物经与锌/盐酸反应制备4-氟异吲哚啉盐酸盐，
本发明提供的4-卤代异吲哚啉盐酸盐的制备方法，相比于现有技术中的方法具备如下优势：第一，环合反应中获得了一种新的中间体式ⅰ化合物，且环合反应收率高，副产物少；第二，还原反应条件温和；第三，反应收率高，成本低，适合于工业化生产；第四，还原反应中使用的还原剂为锌/酸，产物4-卤代异吲哚啉盐酸盐中的酸即来源于此。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的4-卤代异吲哚啉盐酸盐进行详细说明。需要理解的是，这些实施例描述只是为进一步详细说明本发明的特征，而不是对本发明范围或本发明权利要求范围的限制。
实施例1：
将2,3-二溴甲基-3-氟苯10g(1eq)、甲氧胺盐酸盐3g(1eq)、碳酸钾20g、dmf100ml投入反应瓶，于室温反应16h，之后倒入700ml水，使用乙酸乙酯200ml萃取，取乙酸乙酯层蒸干，得5.5g，收率95％。1h-nmr400mhz(cdcl3)：δ7.23(1h，m)，7.07(1h，d，j＝7.5)，6.93(1h，t，j＝8.4)，4.40(2h，s)，4.34(2h，s)，3.62(3h，s)；13c-nmr400mhz(cdcl3)：δ159.80，157.35，142.94，142.89，129.42，129.36，125.32，125.14，118.47，118.43，114.12，113.92，62.67，60.32，59.21。
hrms(esi)calcdforc9h11fno+:168.1819,found168.0811
实施例2：
将4-氟-2-甲氧基异吲哚啉10g(1eq)加入反应瓶中，投入zn粉7.8g(2eq)，加入乙醇100ml，盐酸10ml，反应4h，反应结束后过滤，蒸干滤液，倒入100ml水，使用naoh调ph为10，使用醋酸异丙酯100ml萃取，取醋酸异丙酯层加入盐酸乙醇至ph为2，析出大量固体过滤干燥后得到4-氟异吲哚啉盐酸盐9.9g，收率96％。1h-nmr400mhz(dmso)：δ7.40-7.47(1h，m)，7.18-7.30(3h，m)，4.57(2h，s)，4.55(2h，s)。
实施例3：
将2,3-二溴甲基-3-氟苯10g(1eq)、苯氧胺盐酸盐5.2g(1eq)、碳酸钾20g、乙腈100ml投入反应瓶，于室温反应20h，之后过滤反应液滤液减压下蒸干，得7.4g，收率90％。1h-nmr400mhz(cdcl3)：δ7.64(1h，m)，7.35(1h，d，j＝8.0)，7.16-7.25(3h，m)，4.45(2h，s)，4.39(2h，s)，13c-nmr400mhz(cdcl3)：δ160.80，158.60，148.35，144.35，143.89，132.5，130.56，130.44，127.22，127.04，121.35，117.24，117.20，115.90，112.52，112.32，63.97，62.56，59.21。hrms(esi)calcdforc14h13fno+:230.0976,found230.0955
实施例4：
将4-氟-2-苯氧基异吲哚啉10g(1eq)加入反应瓶中，投入zn粉15g(5eq)，加入醋酸100ml，反应4h，反应结束后过滤，蒸干滤液，倒入100ml水，使用naoh调ph为10，使用醋酸异丙酯100ml萃取，取醋酸异丙酯层加入盐酸乙醇至ph为2，析出大量固体过滤干燥后得到4-氟异吲哚啉盐酸盐7.2g，收率95％。
1h-nmr400mhz(dmso)：δ7.40-7.47(1h，m)，7.18-7.30(3h，m)，4.57(2h，s)，4.55(2h，s)。
实施例5：
将2,3-二溴甲基-3-氟苯10g(1eq)、苄氧胺盐酸盐5.7g(1eq)、碳酸钾20g、乙腈100ml投入反应瓶，于室温反应20h，之后过滤反应液滤液减压下蒸干，得8.0g，收率92％。1h-nmr400mhz(cdcl3)：δ7.35-7.5(5h，m)，δ7.31(1h，m)，7.12(1h，d，j＝7.3)，7.02(1h，t，j＝7.9)，4.82(2h，s)4.50(2h，s)，4.42(2h，s)，；13c-nmr400mhz(cdcl3)：δ158.29，156.15，141.84，141.72，136.56，129.64，128.36，127.55，127.22，126.82，126.56，123.42，123.24，119.57，119.43，112.22，112.02，75.65，63.56，59.86，58.51。hrms(esi)calcdforc15h15fno+:244.1132,found244.1169
实施例6：
将4-氟-2-苄氧基异吲哚啉10g(1eq)加入反应瓶中，投入zn粉14g(5eq)，
加入醋酸100ml，反应4h，反应结束后过滤，蒸干滤液，倒入100ml水，使用naoh调ph为10，使用醋酸异丙酯100ml萃取，取醋酸异丙酯层加入盐酸乙醇至ph为2，析出大量固体过滤干燥后得到4-氟异吲哚啉盐酸盐6.6g，收率93％。
1h-nmr400mhz(dmso)：δ7.40-7.47(1h，m)，7.18-7.30(3h，m)，4.57(2h，s)，4.55(2h，s)。
实施例7：
将2,3-二溴甲基-3-氟苯10g(1eq)、乙酰肼2.6g(1eq)、碳酸钾20g、乙腈100ml投入反应瓶，于室温反应20h，之后过滤反应液，滤液减压蒸干，得6.7g目标物，收率96％。1h-nmr400mhz(cdcl3)：δ7.35(1h，m)，7.12(1h，d，j＝7.3)，7.02(1h，t，j＝8.1)，4.52(2h，s)，4.39(2h，s)，2.16(3h，s)；13c-nmr400mhz(cdcl3)：δ170.55，156.50，154.35，139.88，139.83，128.12，128.02，124.62，124.44，116.87，116.83，110.32，110.22，61.48，58.32，28.49。hrms(esi)calcdforc10h12fn2o+:159.0928,found159.0922
实施例8：
将4-氟-2-乙酰胺基异吲哚啉10g(1eq)加入反应瓶中，投入zn粉17.9g(5eq)，加入醋酸100ml，反应4h，反应结束后过滤，蒸干滤液，倒入100ml水，使用naoh调ph为10，使用醋酸异丙酯100ml萃取，取醋酸异丙酯层加入盐酸乙醇至ph为2，析出大量固体过滤干燥后得到4-氟异吲哚啉盐酸盐8.5g，收率95％。
1h-nmr400mhz(dmso)：δ7.40-7.47(1h，m)，7.18-7.30(3h，m)，4.57(2h，s)，4.55(2h，s)。
实施例9：
将2,3-二溴甲基-3-氟苯10g(1eq)、尿素2.14g(1eq)、碳酸钾20g、乙腈100ml投入反应瓶，于室温反应20h，之后过滤反应液，滤液减压蒸干，得5.9g目标物，收率92％。1h-nmr400mhz(cdcl3)：δ7.41(1h，m)，7.12-7.24(3h，m)，4.40(2h，s)，4.69(2h，s)，4.33(3h，s)；13c-nmr400mhz(cdcl3)：δ165.56，162.55，160.14，146.86，146.75，131.68，131.62，124.67，124.42，119.28，119.22，116.51，116.32，65.51，62.15。hrms(esi)calcdforc9h10fn2o+:181.0772,found181.0783
实施例10：
将4-氟-2-胺甲酰基异吲哚啉10g(1eq)加入反应瓶中，投入2mnaoh100ml，加热回流20h，反应结束后冷却，使用醋酸异丙酯100ml萃取，取醋酸异丙酯层加入盐酸乙醇至ph为2，析出大量固体过滤干燥后得到4-氟异吲哚啉盐酸盐，8.9g，收率92％。1h-nmr400mhz(dmso)：δ7.40-7.47(1h，m)，7.18-7.30(3h，m)，4.57(2h，s)，4.55(2h，s)。