利用丙酮氰醇制备α‑羟基腈的方法与流程

本发明涉及一种制备α-羟基腈的方法。

背景技术：

α-羟基腈是一类重要的医药中间体，如苯乙醇腈是合成氨苄青霉素(又称安比西林)和头孢氨苄(头孢或先锋4号)、头孢拉定(先锋6号)、氨苄西林钠、哌拉西林、头孢曲嗪、苯咪唑青霉素等β－内酰氨类抗生素的重要中间体。对羟基苯乙醇腈主要用于羟氨苄青霉素(阿莫西林)、头孢羟氨苄(头孢5号)、头咆哌酮、头孢曲嗪等药物的合成。目前这类产品的主要合成方法是nacn-苯甲醛(kcn-苯甲醛)法，该方法是使用过量的剧毒品氰化钾或氰化钠做氰化试剂，在水溶液中与苯甲醛或取代苯甲醛发生反应，由于氰化钾或氰化钠在有机相中不溶解，芳香醛在水中也不溶解，即反应是在非均相条件下完成的，导致收率较低，仅为40％～60％。

丙酮氰醇是一种无色液体，可以溶于水及多种有机溶剂，该物质的毒性比氰化钠降低明显降低(丙酮氰醇的ld50是52mg/kg,而氰化钠的ld50是6mg/kg，均为大鼠经口)，同时，在适当催化剂和酸性或碱性条件下该化合物可以释放出氰根离子，成为一种新兴的氰化试剂。目前对丙酮氰醇做氰化试剂的研究多使用la(oi-pr)3、ce(oi-pr)3、sm(oi-pr)3、yb(oi-pr)3、zr(obu^t)4等催化剂；使用复杂有机金属催化剂；使用生物酶作催化剂等，这些催化剂价格高昂或制备方法复杂，显然不适用于工业化生产α-羟基腈。1991年日本京都大学报道了使用阴离子交换树脂做催化剂合成α-羟基腈，但反应时间长达2-6天。

技术实现要素：

本发明是要解决现有α-羟基腈的制备方法收率低，催化剂毒性大、价格昂贵、制备方法复杂，反应时间长的问题，提供一种利用丙酮氰醇制备α-羟基腈的方法。

本发明利用丙酮氰醇制备α-羟基腈的方法，包括以下步骤：

一、催化剂的制备：

将阳离子交换树脂浸渍在重量百分含量为20％的有机胺甲醇溶液中6-8h，过滤，然后用甲醇洗涤3～5次，干燥后得到催化剂；

二、α-羟基腈的制备：

将丙酮氰醇和芳香醛按摩尔比(1.1～1.3):1溶于甲醇中，加入催化剂，室温反应2～10h，得α-羟基腈粗品；

滤出催化剂，减压蒸出甲醇和副产物丙酮，剩余物加乙酸乙酯和水萃取分离，乙酸乙酯层用20％盐水洗涤2～3次，干燥后旋蒸除去乙酸乙酯，得α-羟基腈。

进一步的，步骤一中阳离子交换树脂是大孔弱酸性丙烯酸系阳离子交换树脂。

进一步的，步骤一中有机胺为2,5-二甲基吡啶、2-甲基吡啶、2-氨基吡啶、4-氨基吡啶、吡嗪、哌啶、三烯丙基胺、三丁基胺或二甲基辛基胺。

进一步的，步骤二中芳香醛为苯甲醛、2-甲氧基苯甲醛、2-羟基苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛、4-羟基苯甲醛、4-硝基苯甲醛、4-二甲氨基苯甲醛、2-甲基苯甲醛、2,5-二甲基苯甲醛、4-氟苯甲醛、4-氯苯甲醛、4-溴苯甲醛、4-碘苯甲醛、4-氨基苯甲醛、4-氰基苯甲醛或3-氰基苯甲醛。

进一步的，步骤二中催化剂的质量是芳香醛质量的3％～10％。

本发明的有益效果：

本发明是使用丙酮氰醇与芳香醛反应，用阳离子交换树脂负载的有机胺做催化剂制备α-羟基腈。

本发明采用阳离子交换树脂负载的有机胺为催化剂有两个优点：一是可以有效控制游离有机胺的浓度，避免了大大浓度有机胺引起的副反应，提高了反应的选择性和原料的转化率，另外，大孔树脂对芳香醛的吸附在一定程度上起到了催化增效作用；二是催化剂与反应体系容易分离，简化了后处理工艺，并且使催化剂可以回收利用，降低了工艺成本。

本发明使用的催化剂简单、易制备，而且可以重复使用，催化剂经甲醇洗涤干燥后，即可重复使用。

本发明的反应在室温条件下即可完成，操作方法简单易行。反应的收率高达95％以上。更适用于工业化生产。

本发明制备α-羟基腈的时间为2-10小时，与现有用阴离子交换树脂做催化剂合成α-羟基腈(反应时间2-6天)相比，反应时间明显缩短。

附图说明

图1为实施例1中苯乙醇腈的核磁共振氢谱；

图2为实施例1中苯乙醇腈的核磁共振碳谱；

图3为实施例1中苯乙醇腈的红外光谱。

具体实施方式

本发明技术方案不局限于以下所列举具体实施方式，还包括各具体实施方式间的任意组合。

具体实施方式一：本实施方式利用丙酮氰醇制备α-羟基腈的方法，包括以下步骤：

一、催化剂的制备：

将阳离子交换树脂浸渍在重量百分含量为20％的有机胺甲醇溶液中6-8h，过滤，然后用甲醇洗涤3～5次，干燥后得到催化剂；

二、α-羟基腈的制备：

将丙酮氰醇和芳香醛按摩尔比(1.1～1.3):1溶于甲醇中，加入催化剂，室温反应2～10h，得α-羟基腈；其中催化剂的质量是芳香醛质量的3％～10％；

滤出催化剂，减压蒸出甲醇和副产物丙酮，剩余物加乙酸乙酯和水萃取分离，乙酸乙酯层用20％盐水洗涤2～3次，干燥后旋蒸除去乙酸乙酯，得α-羟基腈。

具体实施方式二：本实施方式与具体实施方式一不同的是：步骤一中阳离子交换树脂是大孔弱酸性丙烯酸系阳离子交换树脂。其它与具体实施方式一相同。

具体实施方式三：本实施方式与具体实施方式一或二不同的是：步骤一中有机胺为2,5-二甲基吡啶、2-甲基吡啶、2-氨基吡啶、4-氨基吡啶、吡嗪、哌啶、三烯丙基胺、三丁基胺或二甲基辛基胺。其它与具体实施方式一或二相同。

具体实施方式四：本实施方式与具体实施方式一至三之一不同的是：步骤二中芳香醛为苯甲醛、2-甲氧基苯甲醛、2-羟基苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛、4-羟基苯甲醛、4-硝基苯甲醛、4-二甲氨基苯甲醛、2-甲基苯甲醛、2,5-二甲基苯甲醛、4-氟苯甲醛、4-氯苯甲醛、4-溴苯甲醛、4-碘苯甲醛、4-氨基苯甲醛、4-氰基苯甲醛或3-氰基苯甲醛。其它与具体实施方式一至三之一相同。

具体实施方式五：本实施方式与具体实施方式一不同的是：步骤二中丙酮氰醇和芳香醛的摩尔比为1.1:1，所述芳香醛为苯甲醛。其它与具体实施方式一相同。

具体实施方式六：本实施方式与具体实施方式一不同的是：步骤二中丙酮氰醇和芳香醛的摩尔比为1.2:1，所述芳香醛为4-羟基苯甲醛。其它与具体实施方式一相同。

具体实施方式七：本实施方式与具体实施方式一不同的是：步骤二中丙酮氰醇和芳香醛的摩尔比为1.3:1，所述芳香醛为2-甲氧基苯甲醛。其它与具体实施方式一相同。

具体实施方式八：本实施方式与具体实施方式一不同的是：步骤二中丙酮氰醇和芳香醛的摩尔比为1.2:1，所述芳香醛为2-硝基苯甲醛。其它与具体实施方式一相同。

具体实施方式九：本实施方式与具体实施方式一不同的是：步骤二中丙酮氰醇和芳香醛的摩尔比为1.1:1，所述芳香醛为3-硝基苯甲醛。其它与具体实施方式一相同。

具体实施方式十：本实施方式与具体实施方式一至九之一不同的是：步骤二中催化剂的质量是芳香醛质量的5％。其它与具体实施方式一至九之一相同。

具体实施方式十一：本实施方式与具体实施方式一至十之一不同的是：步骤二中室温反应5h。其它与具体实施方式一至十之一相同。

下面对本发明的实施例做详细说明，以下实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方案和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

实施例1：

本实施例利用丙酮氰醇制备α-羟基腈的方法，包括以下步骤：

步骤一：催化剂的制备

将d113阳离子交换树脂100g浸渍在200ml质量浓度为20％的2-甲基吡啶甲醇溶液中6h，过滤，用甲醇洗涤三次，80℃干燥后称重为124g(交换率为58％)。

步骤二：α-羟基腈的制备

将1.1mol丙酮氰醇和1mol苯甲醛按摩尔溶于200ml甲醇中，加入3g催化剂，室温反应6h。滤出催化剂，减压蒸出甲醇和副产物丙酮，残液加200ml乙酸乙酯萃取分离，20％盐水洗涤2次，乙酸乙酯层干燥后减压蒸出溶剂后，得128g苯乙醇腈产品。收率96.1％。

苯乙醇腈的核磁共振氢谱(300mhz，cdcl3,单位ppm)如图1所示：7.55-7.40(m,5h)；5.52(s,1h)；3.54-2.50(brs,1h)。

苯乙醇腈的核磁共振碳谱(75mhz，cdcl3,单位ppm)如图2所示：135.2,129.9,129.2,126.7,118.9,63.6。

苯乙醇腈的红外光谱(kbr涂膜法，单位：cm^-1)如图3所示：3408,2243,1686,1455,1192,1042,698。

结合化合物的氢谱、碳谱和红外光谱可以看出，所合成的化合物结构是正确的。

实施例2：本实施例所有实验条件和处理方法与实施例1相同，只是将催化剂的量改为5g，室温反应7h，产率96.8％。

实施例3：本实施例所有实验条件和处理方法与实施例1相同，只是将催化剂中的有机胺改为2-氨基吡啶，室温反应6h，产率为96.6％。

实施例4：本实施例所有实验条件和处理方法与实施例1相同，只是将催化剂中的有机胺改为4-氨基吡啶，室温反应5h，产率为95.4％。

实施例5：本实施例所有实验条件和处理方法与实施例1相同，只是将催化剂中的有机胺改为吡嗪，室温反应6h，产率为95.8％。

实施例6：本实施例所有实验条件和处理方法与实施例1相同，丙酮氰醇和苯甲醛按摩尔比1.2:1投料，室温反应6h，产率为97.4％。

实施例7：本实施例所有实验条件和处理方法与实施例1相同，只是将丙酮氰醇和苯甲醛按摩尔比1.3:1投料，室温反应6h，产率为97.2％。

实施例8：本实施例所有实验条件和处理方法与实施例1相同，只是将反应时间改为8h，产率为96.3％。

实施例9：本实施例所有实验条件和处理方法与实施例1相同，只是将反应时间改为5h，产率为95.0％。

实施例10：本实施例所有实验条件和处理方法与实施例1相同，只是将丙酮氰醇和苯甲醛按摩尔比1.3:1投料，反应时间改为10h，产率为98.2％。

实施例11：本实施例所有实验条件和处理方法与实施例1相同，只是将苯甲醛改为2-甲氧基苯甲醛，反应时间为3h，产率为97.1％。产品的结构数据为：核磁共振氢谱数据(300mhz，cdcl3,单位ppm)：7.45-7.35(m,2h),7.05-6.90(m,2h),5.60(s,1h),3.95-3.85(brs,1h),3.90(s,1h)；核磁共振碳谱数据(75mhz，cdcl3,单位ppm)：156.6,131.0,127.9,123.5,121.0,118.8,111.0,60.0,55.6；红外光谱数据(kbr压片法，单位：cm^-1)：3420,2243,1601,1493,1467,1256,1057,907,721,568。

实施例12：本实施例所有实验条件和处理方法与实施例1相同，只是将苯甲醛改为2-硝基苯甲醛，反应时间为2h，产率为96.2％。产品的结构数据为：核磁共振氢谱数据(300mhz，cdcl3,单位ppm)：8.16(dd,j＝8.2,1.3hz,1h),8.00(dd,j＝7.7,0.9hz,1h),7.81-7.72(m,1h),7.65-7.56(m,1h),6.21(s,1h),4.01-3.78(brs,1h)；核磁共振碳谱数据(75mhz，cdcl3,单位ppm)：146.6,134.6,131.2,130.4,128.8,125.5,117.8,60.7；红外光谱数据(kbr涂膜法，单位：cm^-1)：3383,2248,1529,1347,1058,858,792,735。

实施例13：本实施例所有实验条件和处理方法与实施例1相同，只是将苯甲醛改为3-硝基苯甲醛，丙酮氰醇与3-硝基苯甲醛的摩尔比为1.2:1，催化剂的量改为5g，反应时间为4h，产率为95.8％。产品的结构数据为：核磁共振氢谱数据(300mhz，cdcl3,单位ppm)：8.37(s,1h),8.23(d,j＝8.0hz,1h),7.86(d,j＝7.5hz,1h),7.62(t,j＝7.9hz,1h),5.70(s,1h),4.70-4.30(brs,1h)；核磁共振碳谱数据(75mhz，cdcl3,单位ppm)：148.4,137.3,132.4,130.2,124.4,121.6,118.2,62.2；红外光谱数据(kbr涂膜法，单位：cm^-1)：3416,2248,1703,1533,1353,1291,1201,735。

实施例14：本实施例所有实验条件和处理方法与实施例1相同，只是将苯甲醛改为4-二甲氨基苯甲醛，丙酮氰醇与4-二甲氨基苯甲醛的摩尔比为1.3:1，催化剂的量改为7g，反应时间为8h，产率为98.8％。产品的结构数据为：核磁共振氢谱数据(300mhz，cdcl3,单位ppm)：7.37(d,j＝8.6hz,2h),6.73(d,j＝8.5hz,1h),5.41(s,1h),2.99(s,6h),2.66-2.42(brs,1h)；核磁共振碳谱数据(75mhz，cdcl3,单位ppm)：151.3,128.1,122.9,119.1,112.4,63.7,40.4；红外光谱数据(kbr压片法，单位：cm^-1)：3431,2243,1618,1532,1019,814,735。

由实施例11-14的产物结构数据表明，所合成的化合物结构是正确的。

实施例15：本实施例所有实验条件和处理方法与实施例14相同，只是将步骤二中滤出的催化剂用甲醇洗涤3次，50℃下真空干燥1小时，得6.98g回收的催化剂，将其用于丙酮氰醇与4-二甲氨基苯甲醛的摩尔比为1.3:1的反应，室温反应时间为8小时，产品收率98.5％。

实施例16：将实施例15中的催化剂回收后，甲醇洗涤3次，50℃下真空干燥1小时，得6.97g回收的催化剂，继续用于催化丙酮氰醇与4-二甲氨基苯甲醛的摩尔比为1.3:1的反应，室温反应时间为8小时，产品收率98.6％。

以上实施例的反应在室温条件下即可完成，操作方法简单易行。反应的收率均在95％以上，制备α-羟基腈的时间为2-10小时，与现有技术相比反应时间明显缩短。