本发明涉及一种医药中间体的制备方法，属于有机合成领域，尤其涉及丙酮二羧酸药物中间体的合成方法。
背景技术：
丙酮二羧酸作为医药中间体，主要用于阿托品、山莨菪碱等抗胆碱药物。现有合成方法大多采用以柠檬酸为原料，在浓硫酸存在下脱甲酸制得。在反应罐中先投入发烟硫酸，在搅拌下加入柠檬酸。重量配料比为柠檬酸：发烟硫酸，保温反应，然后降温，离心，用冰水冲洗，甩干得成品。这种合成方法需要采用发烟硫酸、柠檬酸作为反应原料，但是反应原料发烟硫酸对皮肤、粘膜等组织有强烈的刺激和腐蚀作用，其蒸气或雾可引起结膜炎、结膜水肿、角膜混浊，以致失明；引起呼吸道刺激症状，重者发生呼吸困难和肺水肿；高浓度引起喉痉挛或声门水肿而死亡。对生产操作人员健康危害较大，而且对设备耐腐蚀要求较高，导致设备制造成本增加，不利于减少反应成本。反应原料柠檬酸溶液对黏膜有刺激作用，在工业使用中，接触者可能引起湿疹；柠檬酸可燃，具有燃爆危险，粉体与空气可形成爆炸性混合物，遇明火、高热或与氧化剂接触，有引起燃烧爆炸的危险。因此，对生产操作人员也存在健康危害，不利于安全生产。上述这些因素都会导致这种合成方法存在不足之处，因此有必要提出一种新的合成方法。
技术实现要素：
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了丙酮二羧酸药物中间体的合成方法，包括如下步骤：
a:在反应容器中加入2-甲氧基丙烷-1,3-二羧酸，硝酸钠溶液，升高溶液温度至30-36℃，在20-40min时间内分批次加入四乙酸铅，控制搅拌速度150-170rpm,继续反应80-110min；
b:然后加入草酸锌粉末，继续反应1-2h,降低温度至15-22℃，加入氯化钾溶液洗涤20-30min,加入二苯醚溶液洗涤40-60min,在二甘醇溶液中重结晶，脱水剂脱水，得成品丙酮二羧酸。
优选的，硝酸钠溶液质量分数为15-22％。
优选的，氯化钾溶液质量分数为10-16％。
优选的，二苯醚溶液质量分数为40-47％。
优选的，二甘醇溶液质量分数为60-65％。
整个合成过程可用如下总反应式表示：
相比于背景技术公开的合成方法，本发明提供的丙酮二羧酸药物中间体的合成方法，不再需要采用发烟硫酸、柠檬酸作为反应原料，避免了具有强烈的刺激和腐蚀作用的发烟硫酸对生产操作人员的健康危害，也降低了对设备耐腐蚀要求，设备制造成本降低，有利于减少反应成本。避免了采用对黏膜有刺激作用和具有燃爆危险的柠檬酸作为反应物，降低了对生产操作人员健康危害，从而有利于安全生产。反应中间环节减少了很多，反应时间也缩短不少，反应收率也提高了，同时本发明提供了一种新的合成路线，为进一步提升反应收率打下了良好的基础。
附图说明
图1是成品丙酮二羧酸的红外分析谱图。
具体实施方式
实施例1：
丙酮二羧酸药物中间体的合成方法，包括如下步骤：
a:在反应容器中加入3mol2-甲氧基丙烷-1,3-二羧酸，900ml质量分数为15％硝酸钠溶液，升高溶液温度至30℃，在20min时间内分2次加入6mol四乙酸铅，控制搅拌速度150rpm,继续反应80min；
b:然后加入6mol草酸锌粉末，继续反应1h,降低温度至15℃，加入质量分数为10％氯化钾溶液洗涤20min,加入质量分数为40％二苯醚溶液洗涤40min,在质量分数为60％二甘醇溶液中重结晶，无水硫酸钙脱水剂脱水，得成品丙酮二羧酸427.926g,收率97.7％。
实施例2：
丙酮二羧酸药物中间体的合成方法，包括如下步骤：
a:在反应容器中加入3mol2-甲氧基丙烷-1,3-二羧酸，900ml质量分数为18％硝酸钠溶液，升高溶液温度至33℃，在30min时间内分3次加入7mol四乙酸铅，控制搅拌速度160rpm,继续反应90min；
b:然后加入7mol草酸锌粉末，继续反应1.5h,降低温度至18℃，加入质量分数为13％氯化钾溶液洗涤25min,加入质量分数为44％二苯醚溶液洗涤50min,在质量分数为63％二甘醇溶液中重结晶，无水硫酸钙脱水剂脱水，得成品丙酮二羧酸428.802g,收率97.9％。
实施例3：
丙酮二羧酸药物中间体的合成方法，包括如下步骤：
a:在反应容器中加入3mol2-甲氧基丙烷-1,3-二羧酸，900ml质量分数为22％硝酸钠溶液，升高溶液温度至36℃，在40min时间内分4次加入8mol四乙酸铅，控制搅拌速度170rpm,继续反应110min；
b:然后加入8mol草酸锌粉末，继续反应2h,降低温度至22℃，加入质量分数为16％氯化钾溶液洗涤30min,加入质量分数为47％二苯醚溶液洗涤60min,在质量分数为65％二甘醇溶液中重结晶，无水硫酸钙脱水剂脱水，得成品丙酮二羧酸430.116g,收率98.2％。
图1是成品丙酮二羧酸的红外分析谱图。
表1是红外分析数据。
表1红外分析数据
以上实施例所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。