本发明涉及一种苯甲酰胺类化合物的合成方法，属于医药中间体合成领域。
背景技术：
苯甲酰胺类衍生物是药物中的一类重要的分支，苯甲酰胺类结构是常常作为药物活性的主要构筑片段。因此，开发苯甲酰胺类化合物的合成方法是十分必要的。
目前，苯甲酰胺类化合物的合成主要是苯胺类化合物与酰卤化合物进行反应，从而脱掉卤化氢而得到目的产物。但该方法存在一定的缺陷，例如需要使用污染性和腐蚀性非常强的酰卤化合物，这对后处理造成了严重的负面影响，而且对环境污染非常大。
针对该缺陷，人们对苯甲酰胺类化合物的新型合成方法进行了大量的深入研究，例如发现可以通过苯胺化合物与二苯基乙炔类化合物进行反应而得到，其反应式如下：
该合成方法可见zhiweiwang等人(palladium/coppertandemcatalysisforcarbon-carbontriplebondcleavageofdiarylacetylenes，tetrahedronletters，56(2015)，5449-5452)的该期刊文献中。
该方法的缺陷在于产物产率较低，无法以高产率得到目的产物。
为了能够以高产率得到目的产物，本发明人提出了一种苯甲酰胺类化合物的全新合成方法，该方法采用独特的反应物和综合反应体系，从而实现了苯甲酰胺类化合物的高产率合成，为该类化合物的合成提供了全新方法，具有良好的应用价值和工业化生产潜力。
技术实现要素：
为了克服上述所指出的诸多缺陷以及寻求苯甲酰胺类化合物的全新合成方法，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式(iii)所示苯甲酰胺类化合物的合成方法，所述方法包括：在双组份催化剂、氧化剂、膦配体和酸性物质的存在下，下式(i)化合物和下式(ii)化合物在有机溶剂中进行反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(iii)化合物，
其中，r1为h、c1-c6烷基或卤素；r2为h、c1-c6烷氧基或卤素。
在本发明的所述合成方法中，c1-c6烷基是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等中的任意一种；而c1-c6烷氧基则为上述定义的c1-c6烷基与氧原子直接相连而得到的基团；卤素为氟、氯、溴或碘原子。
下面对其它的技术特征进行具体的描述和限定。
催化剂
所述双组份催化剂为摩尔比为1:2的有机钯化合物与乙酰丙酮镍(ni(acac)2)的混合物。
其中，所述有机钯化合物为双(二亚苄基丙酮)钯(pd(dba)2)、三(二亚苄基丙酮)二钯(pd2(dba)3)、四(三苯基膦)钯(pd(pph3)4)、二吡啶基二氯化钯(pdcl2(py)2)、1,5-环辛二烯氯化钯(pdcl2(cod))中的任意一种，最优选为双(二亚苄基丙酮)钯(pd(dba)2)。
氧化剂
所述氧化剂为三氟乙酸银、过硫酸铵、硝酸铈铵、过氧化二叔丁基(dtbp)或2-碘酰基苯甲酸中的任意一种，最优选为2-碘酰基苯甲酸。
膦配体
所述膦配体为下式的l1或l2，
所述膦配体优选为l1。
酸性物质
所述酸性物质为乙酸、草酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或对硝基苯磺酸中的任意一种，最优选为对甲苯磺酸。
有机溶剂
所述有机溶剂为质量比为4:1的1,4-二氧六环与1-乙基甲基醚-3-甲基咪唑四氟硼酸盐的混合物。
该有机溶剂可通过将1-乙基甲基醚-3-甲基咪唑四氟硼酸盐加入到为其4倍质量的1,4-二氧六环中，然后充分搅拌而获得。
本领域技术人员可根据实际情况而选择所述有机溶剂的合适用量，例如使得反应能够充分进行，且易于后处理等，这是本领域技术人员应该具备的常规技术能力，在此不再进行详细描述。
各个参数限定
所述式(i)化合物与(ii)化合物的摩尔比为1:0.4-0.8，例如可为1:0.4、1:0.6或1:0.8。
所述式(i)化合物的摩尔用量与构成所述双组份催化剂的有机钯化合物和乙酰丙酮镍(ni(acac)2)的总摩尔用量的比为1:0.03-0.06，例如可为1:0.03、1:0.04、1:0.05或1:0.06。
所述式(ii)化合物与氧化剂的摩尔比为1:1-2，例如可为1:1、1:1.2、1:1.4、1:1.6、1:1.8或1:2。
所述式(i)化合物与膦配体的摩尔比为1:0.1-0.2，例如可为1:0.1、1:0.15或1:0.2。
所述式(ii)化合物与酸性物质的摩尔比为1:0.6-1.2，例如可为1:0.6、1:0.8、1:1或1:1.2。
该反应的反应温度为80-120℃，例如可为80℃、90℃、100℃、110℃或120℃。
该反应的反应时间为14-20小时，例如为14小时、16小时、18小时或20小时。
在本发明的所述合成方法中，所述后处理具体如下：反应结束后，趁热过滤，然后将滤液自然冷却至室温并调节ph值为中性，用用足量乙酸乙酯萃取2-4次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏，残留物过硅胶柱色谱，以体积比1:3的乙酸乙酯与石油醚混合物进行洗脱，收集洗脱液，再次减压蒸馏，从而得到所述式(iii)化合物。
如上所述，本发明提供了一种苯甲酰胺类化合物的合成方法，所述合成方法通过独特反应物和综合反应体系的使用，从而可以高产率得到目的产物，为该类化合物提供了全新的合成方法，具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
向室温下的适量双组份有机溶剂(质量比为4:1的1,4-二氧六环与1-乙基甲基醚-3-甲基咪唑四氟硼酸盐的混合物)中加入100mmol上式(i)化合物、40mmol上式(ii)化合物、6mmol双组份催化剂(2mmol双(二亚苄基丙酮)钯与4mmol乙酰丙酮镍的混合物)、100mmol2-碘酰基苯甲酸、20mmol膦配体l1和60mmol对甲苯磺酸，升温至80℃，并在该温度下搅拌反应20小时。
反应结束后，趁热过滤，然后将滤液自然冷却至室温并调节ph值为中性，用用足量乙酸乙酯萃取2-4次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏，残留物过硅胶柱色谱，以体积比1:3的乙酸乙酯与石油醚混合物进行洗脱，收集洗脱液，再次减压蒸馏，从而得到上式(iii)化合物，产率为93.7％。
1hnmr(dmso-d6,400mhz):δ10.14(bs,1h),7.96(d,j＝7.2hz,2h),7.65-7.48(m,5h),7.22(t,j＝7.7hz,1h),6.93(d,j＝7.7hz,1h),2.32(s,3h)。
实施例2
向室温下的适量双组份有机溶剂(质量比为4:1的1,4-二氧六环与1-乙基甲基醚-3-甲基咪唑四氟硼酸盐的混合物)中加入100mmol上式(i)化合物、80mmol上式(ii)化合物、3mmol双组份催化剂(1mmol双(二亚苄基丙酮)钯与2mmol乙酰丙酮镍的混合物)、200mmol2-碘酰基苯甲酸、10mmol膦配体l1和120mmol对甲苯磺酸，升温至120℃，并在该温度下搅拌反应14小时。
反应结束后，趁热过滤，然后将滤液自然冷却至室温并调节ph值为中性，用用足量乙酸乙酯萃取2-4次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏，残留物过硅胶柱色谱，以体积比1:3的乙酸乙酯与石油醚混合物进行洗脱，收集洗脱液，再次减压蒸馏，从而得到上式(iii)化合物，产率为93.2％。
1hnmr(dmso-d6,400mhz):10.36(bs,1h),7.96(d,j＝7.36hz,2h),7.81(d,j＝9.0hz,2h),7.61(t,j＝7.36hz,1h),7.55(t,j＝7.36hz,2h),7.42(d,j＝9.0hz,2h)。
实施例3
反应式同实施例1，具体操作如下：
向室温下的适量双组份有机溶剂(质量比为4:1的1,4-二氧六环与1-乙基甲基醚-3-甲基咪唑四氟硼酸盐的混合物)中加入100mmol上式(i)化合物、55mmol上式(ii)化合物、5.1mmol双组份催化剂(1.7mmol双(二亚苄基丙酮)钯与3.4mmol乙酰丙酮镍的混合物)、135mmol2-碘酰基苯甲酸、17mmol膦配体l1和80mmol对甲苯磺酸，升温至95℃，并在该温度下搅拌反应18小时。
反应结束后，趁热过滤，然后将滤液自然冷却至室温并调节ph值为中性，用用足量乙酸乙酯萃取2-4次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏，残留物过硅胶柱色谱，以体积比1:3的乙酸乙酯与石油醚混合物进行洗脱，收集洗脱液，再次减压蒸馏，从而得到所述式(iii)化合物，产率为92.8％。
核磁数据同实施例1，不再重复列出。
实施例4
反应式同实施例2，具体操作如下：
向室温下的适量双组份有机溶剂(质量比为4:1的1,4-二氧六环与1-乙基甲基醚-3-甲基咪唑四氟硼酸盐的混合物)中加入100mmol上式(i)化合物、65mmol上式(ii)化合物、4.2mmol双组份催化剂(1.4mmol双(二亚苄基丙酮)钯与2.8mmol乙酰丙酮镍的混合物)、168mmol2-碘酰基苯甲酸、13mmol膦配体l1和100mmol对甲苯磺酸，升温至112℃，并在该温度下搅拌反应16小时。
反应结束后，趁热过滤，然后将滤液自然冷却至室温并调节ph值为中性，用用足量乙酸乙酯萃取2-4次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏，残留物过硅胶柱色谱，以体积比1:3的乙酸乙酯与石油醚混合物进行洗脱，收集洗脱液，再次减压蒸馏，从而得到所述式(iii)化合物，产率为93.9％。
核磁数据同实施例2，不再重复列出。
由实施例1-4可见，本发明的合成方法可以高产率得到目的产物，且稳定性非常好，产物产率波动很小。
对照例1-4
分别将实施例1-4中双组份催化剂中的双(二亚苄基丙酮)钯替换为其它有机钯化合物，按照实施例1-4的相同方法重复进行，得到对照例1-4，所使用有机钯化合物、对应实施例和产物产率结果见下表1：
表1
由此可见，当使用其它有机钯化合物时，产物产率均有显著的降低。出人意料的是，虽然双(二亚苄基丙酮)钯(pd(dba)2)与三(二亚苄基丙酮)二钯(pd2(dba)3)高度类似，但后者的催化效果要显著降低，这证明了催化剂组份选择的不可预测性。
对照例5-12
分别将实施例1-4中的双组份催化剂替换为用量为原来双组份催化剂总用量的单一组份，按照实施例1-4的相同方法重复进行，得到对照例5-12，所使用单一催化剂、对应实施例和产物产率结果见下表2：
表2
由此可见，当使用任何一种单一组份催化剂时，产物产率均有显著降低，但仅仅使用乙酰丙酮镍(ni(acac)2)时降低更为显著。这证明两种组份之间发挥了意想不到的催化协同效果，从而取得了比任何一种单一组份更为优异的技术效果。
对照例13-16
分别将实施例1-4中氧化剂2-碘酰基苯甲酸替换为其它氧化剂，按照实施例1-4的相同方法重复进行，得到对照例13-16，所使用氧化剂、对应实施例和产物产率结果见下表3：
表3
由此可见，当使用其它氧化剂时，产物产率均有显著的降低，尤其是dtbp降低最为显著，这证明氧化剂并非是可以随意选择的。
对照例17-20
分别将实施例1-4中膦配体l1替换为l2，按照实施例1-4的相同方法重复进行，得到对照例17-20，所使用膦配体、对应实施例和产物产率结果见下表4：
表4
由此可见，膦配体l2的效果要弱于l1，虽然两者的结构相差不大，这证明配体还是能不可预测地影响反应结果的。
对照例21-24
分别将实施例1-4中酸性物质对甲苯磺酸替换为其它酸性物质，按照实施例1-4的相同方法重复进行，得到对照例21-24，所使用酸性物质、对应实施例和产物产率结果见下表5：
表5
由此可见，其它酸性物质导致产物产率有明显降低，而令人感兴趣的是，虽然对硝基苯磺酸与对甲苯磺酸结构相差不大，但仍有明显降低。这应该是与酸性物质的酸性强弱有显著关系，反应进程对酸性强弱比较敏感。
对照例25-28
分别将实施例1-4中双组份有机溶剂替换为单一组份1,4-二氧六环，按照实施例1-4的相同方法重复进行，得到对照例25-28，所使用酸性物质、对应实施例和产物产率结果见下表6：
表6
由此可见，当加入1-乙基甲基醚-3-甲基咪唑四氟硼酸盐时，可以显著改善反应效果，这应该是两者的组合有着更好的溶剂效应所致。
综合上述，本发明提供了一种苯甲酰胺类化合物的合成方法，所述合成方法通过独特反应物和综合反应体系的使用，从而可以高产率得到目的产物，为该类化合物提供了全新的合成方法，具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。