技术领域:
本发明属于医药技术领域,涉及5-[2-羟基-3-(烷胺基)丙氧基]苯并呋喃类化合物及其应用。该类化合物可作为治疗血管平滑肌痉挛性疾病药物。
背景技术：
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高血压是当今全球最主要的公共卫生问题之一，而高血压诊治的知晓率、治疗率、控制率均低。在西方发达国家成年人口中，高血压的发生率为30％～40％，并随年龄增加而增加。在发展中国家中，高血压的发生率更高。我国流行病学调查资料记录了过去50年高血压患病率，从1959年的5％、1979年的7％、经2008年的18.8％到最近几年报道的21％左右，患病率增加了约4倍，患者达到2亿。目前我国约有1.3亿高血压患者不知道自己患有高血压，在已知自己患有高血压的人群中，约有3000万没有治疗；在接受降压治疗的患者中，有75％患者的血压没有达到控制目标。因此，我们面临的高血压防治任务仍十分艰巨。
高血压的致病因素较多，不可改变的危险因素为年龄、性别、种族、地理区域、家族遗传等；可改变的危险因素包括高钠低钾膳食、吸烟饮酒、超重和肥胖，精神紧张以及血脂异常、胰岛素抵抗等健康状况。关于高血压发病机制，目前有以下学说：(1)血管内皮功能紊乱导致高血压，包括内皮依赖性血管舒张因子/收缩因子系统紊乱、no/no合成酶系统等。(2)肾素—血管紧张素—醛固酮系统失衡。(3)交感神经系统的激活。(4)血管平滑肌细胞在各种因素刺激下增殖导致高血压发生。(5)炎性反应与高血压的发生、发展有关。
高血压的治疗可通过多种靶点进行控制，其中主要的靶点包括钙通道和钾通道、肾素、血管紧张素转化酶、血管紧张素ii受体、盐皮质激素受体、α-肾上腺素能受体和β-肾上腺素能受体、5-羟色胺受体、多巴胺受体和咪唑啉受体，其他靶点还有前列环素、内皮素、磷酸二酯酶、β-羟-β-甲戊二酸单酰辅酶a还原酶等。
目前最常用的五类一线降压药物包括钙拮抗剂、利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素ii受体拮抗剂和β-受体阻断剂。这些降压药物种类繁多，不同降压药物适应于不同的症状，但是所有降压药物都存在不同的副作用，有的甚至引起其他并发症。设计开发具有多靶点治疗且不良反应尽可能少的高血压药物至关重要。
血管平滑肌强烈收缩致痉挛可引起多种疾病，如高血压及其带来的多种并发症，所以研究血管平滑肌舒张药有很大的现实意义。对治疗高血压进而减少对靶器官的损害，降低脑卒中、心绞痛、心肌梗死、心力衰竭、肾功能衰竭等严重合并症等疾病的发病率均有指导意义和参考价值。临床上常采用联合给药方式来代替只用一种单靶点药物不能起到良好降压效果的治疗方法。而单一化合物在代谢过程中造成的肝肾负担显然要小于多种化合物。要比联合用药更安全，同时能更多的避免药物相互作用。因此，开发一种活性更好的单一的化合物是本领域技术人员研究的热点。
技术实现要素：
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本发明为了克服现有技术的缺陷，提供了一种新型的抗高血压药物，该类化合物及其衍生物可以与现有药物合并或单独使用。
本发明涉及式i化合物，及其立体异构体，其前体药物和药物活性代谢物，以及上述化合物的药学上可接受的盐：
其中，
r可以独立地选自h，卤素，取代或未取代的c1-c10烷基、c1-c10烷氧基，所述取代基为c1-c10烷基、c1-c10烷氧基、卤素。
r’可以独立地选自c3-c8环烷基，取代或未取代的c1-c10烷基、c1-c10烷氧基，所述取代基为：苯氧基，c1-c4烷氧基取代的苯氧基。
进一步地，
r可以独立地选自h，卤素，取代或未取代的c1-c6烷基、c1-c6烷氧基，所述取代基为c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤素。
优选地，
r可以独立地选自h，卤素，取代或未取代的c1-c4烷基、c1-c4烷氧基，所述取代基为c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、卤素。
更优选地，
r可以独立地选自h，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，氟，氯，溴。
更进一步地，
r’可以独立地选自c5-c6环烷基，取代或未取代的c1-c6烷基、c1-c6烷氧基，所述取代基为：苯氧基，c1-c6烷氧基取代的苯氧基。
优选地，
r’可以独立地选自c5-c6环烷基，取代或未取代的c1-c4烷基，所述取代基为苯氧基，c1-c4烷氧基取代的苯氧基。
更优选地，
r’可以独立地选自丙基，异丙基，叔丁基，环戊基，环己基，苯氧基乙基，2-甲氧基苯氧乙基。
“药学上可接受的盐”指保留了式i化合物的生物效力和性质，并与合适的非毒性有机或无机酸或有机或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐的实例包括苹果酸盐，顺丁烯二酸盐，对氨基苯磺酸盐，盐酸盐，醋酸盐，己二酸盐，藻酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢氯酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，草酸盐，扑酸盐，果胶酯酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐和十一酸盐等。碱盐包括铵盐，碱金属盐，例如钠和钾盐，碱土金属盐，例如钙和镁盐，有机碱的盐，例如二环己胺盐，n-甲基-d-葡糖胺盐，和氨基酸的盐，例如精氨酸，赖氨酸等，而且，碱性含氮基团可以用这样的试剂季铵化，例如低级烷基卤化物，如甲基，乙基，丙基和丁基的氯，溴和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯，二乙酯，二丁酯和二戊酯；长链卤化物，如癸基，月桂基，肉豆蔻基和硬脂酰基的氯，溴和碘化物；芳烷基卤化物，如苄基和苯乙基的溴化物等。优选用于生成酸加成盐的酸包括盐酸和醋酸。
“药学上可接受的”如药学上可接受地载体、赋形剂、前体药物等，指药理学上可接受的、并对给药具体化合物的患者基本上无毒性。
“药学活性代谢物”指药学上可接受并有效的式i化合物的代谢产物。
本发明也涉及抗高血压的药用组合物，该组合物含有式i或其立体异构体或其药学上适用的酸加成盐以及药学上适用的载体。
本发明还涉及降血压的方法，该方法包括给哺乳动物服用降血压有效剂量的式i化合物或其立体异构体或其药学上适用的酸加成盐。
本发明中应用的术语“卤素”包括氯、溴或氟。
“取代的”，除非另外说明，指取代基可以在一个或多个位置存在，取代基独立地选自具体地选项。
本发明还涉及5-[2-羟基-3-(烷胺基)丙氧基]苯并呋喃类化合物在制备治疗血管平滑肌痉挛性疾病药物中的应用。与通过联合用药来达到多靶点治疗作用不同的是，5-[2-羟基-3-(异丙胺基)丙氧基]苯并呋喃衍生物为单体化合物，而联合用药显然是多种化合物。
本发明所述的化合物作为全新结构类型的治疗血管平滑肌痉挛性疾病药物，具有结构类型新颖，药效作用与现有药物相当或优于现有药物的特点，具有良好的应用价值和开发应用前景。
本发明化合物可以通过不同的方法给患者服用，例如以胶囊剂或片剂口服，以无菌溶液剂或混悬剂给药，并且在某些情况下，可以以溶液剂形式静脉注射。可以将本发明的游离碱化合物以其药学上适用的酸加成盐形式进行配制和服用。本发明所述化合物制备方法简单，收率稳定，制备的化合物能较好的预防和治疗高血压疾病。
具体实施方式：
下列反应流程概括了制备本发明化合物的合成步骤。
反应流程
其中，
r可以独立地选自h，卤素，取代或未取代的c1-c10烷基、c1-c10烷氧基，所述取代基为c1-c10烷基、c1-c10烷氧基、卤素。
r’可以独立地选自c3-c8环烷基，取代或未取代的c1-c10烷基、c1-c10烷氧基，所述取代基为：苯氧基，c1-c4烷氧基取代的苯氧基。
具体实施方式：
以下述实例详细叙述本发明。但是，应当明白，本发明不限于具体叙述的下述实例。
实施例1：2-苯甲酰基-3-甲基-5-[2-羟基-3-(异丙胺基)丙氧基]苯并呋喃(g-01)的制备
步骤a：2’-羟基-5’-苄氧基苯乙酮的制备
将2’,5’-二羟基苯乙酮(7.60g,0.05mol)，无水碳酸钾(8.00g,0.06mol)，碘化钾(1.00g,0.006mol)，100ml丙酮置于250ml茄形瓶中，室温下搅拌均匀。将氯化苄(7.87g,0.06mol)用10ml丙酮稀释后，匀速滴入反应液中，约10min滴加完毕。加热回流反应6h，tlc监测反应完全。反应完毕冷却至室温，减压蒸出有机溶剂，得黄色晶体。50ml乙醇重结晶，得到黄色晶体9.84g，收率为81.3％。m.p:60.5-63.2℃；ei-ms:243.0([m+h]+),265.0([m+na]+)；ir:3068.2,2929.8,1643.7,1619.0,1583.2,1492.9,1469.9,1384.3,1341.5,1297.2,1220.5,1199.5；1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ11.90(1h,s),7.47-7.34(5h,m),7.25(1h,d,j＝3.0hz),7.18(1h,dd,j＝9.0,3.0hz),6.93(1h,d,j＝9.0hz),5.04(2h,s),2.58(3h,s)。
步骤b：2-苯甲酰基-3-甲基-5-苄氧基苯并呋喃的制备
将2’-羟基-5’-苄氧基苯乙酮(6.05g,25mmol)，α-溴代苯乙酮(25mmol)，四丁基溴化铵(4.03g,12.5mmol)和80ml二氯甲烷置于250ml茄形瓶中，再加入40ml30％碳酸钾水溶液，搅拌下加热回流反应12h，tlc监测反应完毕。分去水层，有机层用100ml1mol/l盐酸水溶液洗涤三次，再用100ml水洗涤一次，有机相减压除去溶剂，得到的固体再用60ml乙醇重结晶，放置析出晶体，抽滤，干燥，得到2-苯甲酰基-3-甲基-5-苄氧基苯并呋喃白色粉末状固体6.69g，产率78.2％。m.p:91.4-94.2℃；ei-ms:343.1([m+h]+),365.2([m+na]+),381.1([m+k]+)；ir:3070.63,2916.3,1635.6,1597.0,1560.4,1498.5,1470.9,1448.1,1385.6,1368.7,1216.8,1201.7,1183.6；1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ8.09(2h,d,j＝7.2hz,),7.61(1h,t),7.55-7.48(4h,m),7.46-7.39(3h,m),7.37(1h,d,j＝7.2hz),7.21(1h,d,j＝2.5hz),7.17(1h,dd,j1＝9.1,j2＝2.5hz),5.14(2h,s),2.62(3h,s)。
步骤c：2-苯甲酰基-3-甲基-5-羟基苯并呋喃的制备
将2-苯甲酰基-3-甲基-5-苄氧基苯并呋喃(0.015mol)溶于100ml二氯甲烷中，于-10℃搅拌下滴加入用5ml二氯甲烷稀释的三溴化硼(5.64g,0.023mol)，滴加完毕，保持该温度反应10min，tlc监测反应完毕。将反应液倒入80ml水中淬灭，不溶物用二氯甲烷溶解，有机相用100ml水洗涤三次，减压蒸馏除去有机溶剂，得到深绿色固体，抽滤，用5ml二氯甲烷洗涤滤饼，干燥，得到2-苯甲酰基-3-甲基-5-羟基苯并呋喃黄绿色固体3.42g，产率90.5％。m.p:164.0-165.8℃；ei-ms:253.1([m+h]+),274.8([m+na]+)；ir:3279.4,2918.1,1623.5,1599.6,1579.5,1552.7,1446.3,1377.6,1307.5,1237.6,1245.8,1204.8,1181.2；1h-nmr(300mhz,cdcl3)δ8.10-8.05(2h,m),7.63-7.48(3h,m),7.40(1h,d,j＝8.8hz),7.04(2h,dt,j1＝8.8,j2＝2.3hz),2.58(3h,s)。
步骤d：2-苯甲酰基-3-甲基-5-(2,3-环氧丙氧基)苯并呋喃的制备
将2-苯甲酰基-3-甲基-5-羟基苯并呋喃(0.016mol)，无水碳酸钾(4.50g,0.033mol)，碘化钾(0.27g,0.0016mol)和2ml聚乙二醇置于100ml茄形瓶中，倒入30ml乙腈，于室温下搅拌15min。然后将用2ml乙腈稀释的环氧氯丙烷(7.50g,0.081mol)滴加到反应液中，滴加完毕加热回流反应5h，tlc监测反应过程。反应完毕后抽滤除去碳酸钾，滤液减压蒸馏得棕色油状物，加入4ml乙醇室温静置，析出黄色固体，抽滤，滤饼用10ml无水乙醇重结晶，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥，得到2-苯甲酰基-3-甲基-5-(2,3-环氧丙氧基)苯并呋喃白色粉末状固体2.46g，产率50.0％。m.p:81.5-83.0℃；ei-ms:309.0([m+h]+),330.8([m+na]+)；ir:3440.8,3071.4,2922.9,1631.7,1595.9,1549.6,1474.3,1448.8,1383.8,1366.9,1315.8,1231.7,1212.4,1102.9；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.08-8.06(1h,m),7.60(1h,t,j＝7.4hz),7.52(2h,t,j＝7.5hz),7.44(1h,d,j＝9.0hz),7.15(1h,dd,j1＝9.0,j2＝2.6hz),7.10(1h,d,j＝2.5hz),4.33(1h,dd,j1＝11.0,j2＝3.0hz),4.02(1h,dd,j1＝11.0,j2＝5.8hz),3.41(1h,ddt,j1＝5.7,j2＝4.0,j3＝2.9hz),2.98-2.90(1h,m),2.80(1h,dd,j1＝4.9,j2＝2.7hz),2.61(3h,s)。
步骤e：2-苯甲酰基-3-甲基-5-[2-羟基-3-(异丙胺基)丙氧基]苯并呋喃(g-01)的制备
将2-苯甲酰基-3-甲基-5-(2,3-环氧丙氧基)苯并呋喃(4.04mmol)，15ml甲醇置于50ml茄形瓶中，逐渐升温至40℃，然后加入用2ml甲醇稀释的异丙胺(8.08mmol)，升温至55℃反应12h，tlc监测反应完毕。经柱层析分离得到2-苯甲酰基-3-甲基-5-[2-羟基-3-(异丙胺基)丙氧基]苯并呋喃淡黄色固体1.31g，产率88.4％。m.p:86.0-87.6℃；ei-ms:369.5([m+h]+),390.2([m+na]+)；ir:3282.7,3112.6,2965.5,2919.3,2864.0,1637.0,1613.2,1598.3,1559.7,1468.9,1446.8,1383.8,1366.1,1325.3,1236.4,1207.1,1181.2,1027.4；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.06(2h,dd,j1＝5.2,j2＝3.4hz),7.59(1h,t,j＝6.7hz),7.51(2h,t,j＝7.5hz),7.42(1h,d,j＝9.0hz),7.13(1h,dd,j1＝9.0,j2＝2.6hz),7.09(1h,d,j＝2.4hz),4.18-3.98(3h,m),2.93(1h,dd,j1＝12.1,j2＝3.4hz),2.86(1h,dt,j1＝12.5,j2＝6.3hz),2.77(1h,dd,j1＝12.2,j2＝7.3hz),2.60(3h,s),1.11(6h,d,j＝6.3hz)。
实施例2：2-(4-甲氧基苯甲酰基)-3-甲基-5-[2-羟基-3-(异丙胺基)丙氧基]苯并呋喃(g-02)的制备
参照实施例1的制备方法，得到淡黄色固体1.37g，产率85.3％。m.p:98.3-100.0℃；esi-ms:398.2([m+h]+)；ir:3076.1,2967.6,2923.6,2836.8,1639.0,1604.7,1562.8,1508.8,1451.0,1384.1,1365.0,1319.7,1238.8,1206.8,1178.0,1102.0,1027.1；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.14(2h,d,j＝8.6hz),7.43(1h,d,j＝8.9hz),7.15-7.07(2h,m),7.01(1h,d,j＝8.5hz),4.17-4.00(3h,m),3.90(3h,s),2.93(1h,d,j＝12.0hz),2.85(1h,dt,j1＝12.5,j2＝6.2hz),2.79-2.73(1h,m,),2.60(3h,s),1.11(6h,d,j＝6.3hz)。
实施例3：2-苯甲酰基-3-甲基-5-[2-羟基-3-(叔丁胺基)丙氧基]苯并呋喃(g-03)的制备
参照实施例1的制备方法，得到白色固体1.23g，产率79.8％。m.p:61.7-63.0℃；ei-ms:382.7([m+h]+),404.2([m+na]+)；ir:3424.4,3071.2,2964.9,2919.9,2868.2,1642.5,1598.9,1561.7,1476.7,1447.5,1384.8,1366.6,1314.1,1236.8,1209.6,1103.5；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.07(2h,d,j＝7.1hz),7.60(1h,t,j＝7.4hz),7.51(2h,t,j＝7.5hz),7.42(1h,d,j＝9.0hz),7.13(1h,dd,j1＝9.0,j2＝2.6hz),7.09(1h,d,j＝2.4hz),4.12-3.95(3h,m),2.89(1h,dd,j1＝11.9,j2＝3.9hz),2.72(1h,dd,j1＝11.9,j2＝7.6hz),2.60(3h,s),1.14(9h,s)。
实施例4：2-(4-甲基苯甲酰基)-3-甲基-5-[2-羟基-3-(叔丁胺基)丙氧基]苯并呋喃(g-04)的制备
参照实施例1的制备方法，得到粉红色晶体0.86g，产率53.0％。m.p:82.1-83.5℃；ei-ms:396.8([m+h]+),418.4([m+na]+)；ir:3417.9,3251.7,3056.5,2969.9,2917.2,1643.6,1608.2,1572.9,1470.9,1453.2,1385.2,1363.8,1321.6,1236.4,1209.6,1101.1,1026.6；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.99(2h,d,j＝8.2hz),7.41(1h,d,j＝8.9hz),7.31(2h,d,j＝8.0hz),7.14-7.07(3h,m),4.09-3.96(1h,m),2.89(1h,dd,j1＝11.9,j2＝3.8hz),2.72(3h,dd,j1＝11.9,j2＝7.5hz),2.59(2h,s),2.45(3h,s),1.14(9h,s)。
实施例5：2-(4-甲氧基苯甲酰基)-3-甲基-5-[2-羟基-3-(叔丁胺基)丙氧基]苯并呋喃(g-05)的制备
参照实施例1的制备方法，得到淡黄色固体1.41g，产率84.8％。m.p:92.2-94.0℃；esi-ms:413.1([m+h]+)；ir:3285.8,3071.3,2968.0,2922.7,2869.8,1632.0,1600.9,1573.5,1558.9,1507.5,1468.2,1418.8,1365.0,1312.0,1237.3,1179.9,1104.0；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.14(2h,d,j＝8.9hz),7.43(1h,d,j＝8.9hz),7.13(1h,dd,j1＝8.9,j2＝2.6hz),7.09(1h,d,j＝2.4hz),7.05-6.96(2h,m),4.10-4.03(2h,m),3.99(1h,dt,j1＝10.0,j2＝4.3hz),3.91(3h,s),2.90(1h,dd,j1＝11.9,j2＝4.0hz),2.72(1h,dd,j1＝11.9,j2＝7.6hz),2.60(3h,s),1.14(9h,s)。
实施例6：2-苯甲酰基-3-甲基-5-{2-羟基-3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]丙氧基}苯并呋喃(g-06)的制备
参照实施例1的制备方法，得到白色固体0.85g，产率44.4％。m.p:102.0-103.0℃；ei-ms:477.0([m+h]+),498.3([m+na]+)；ir:3444.7,3241.1,3059.6,2920.5,2834.4,1738.9,1638.4,1596.2,1558.6,1508.4,1452.8,1385.4,1368.2,1312.9,1256.8,1234.6,1210.8,1124.9,1030.4；1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.07(2h,d,j＝7.8hz),7.60(1h,t,j＝7.3hz),7.52(2h,t,j＝7.5hz),7.42(1h,d,j＝8.9hz),7.13(1h,d,j＝8.9hz),7.09(1h,s),6.94(2h,dd,j1＝15.6,j2＝7.1hz),6.90(2h,t,j＝7.6hz),4.15(2h,t,j＝5.0hz),4.12(1h,d,j＝6.2hz),4.08(2h,d,j＝4.9hz),3.85(3h,s),3.10(2h,t,j＝5.0hz),3.00(1h,dd,j1＝12.2,j2＝3.6hz),2.89(1h,dd,j1＝12.1,j2＝7.8hz),2.60(3h,s)。
实施例7：2-(4-甲氧基苯甲酰基)-3-甲基-5-{2-羟基-3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]丙氧基}苯并呋喃(g-07)的制备
参照实施例1的制备方法，得到白色固体0.25g，产率12.4％。m.p:144.0-145.0℃；esi-ms:506.1([m+h]+),528.1([m+na]+)；ir:3443.0,3310.7,3069.8,2998.5,2928.0,2872.3,2839.4,2745.9,1643.7,1601.8,1578.7,1508.9,1459.7,1382.5,1359.0,1321.9,1289.3,1257.3,1244.2,1200.7,1186.8,1168.6,1124.9,1110.6,1024.6；1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.14(2h,d,j＝8.9hz),7.42(1h,d,j＝8.9hz),7.12(1h,dd,j1＝8.9,j2＝2.5hz),7.09(1h,d,j＝2.5hz),7.01(2h,d,j＝8.9hz),6.97-6.88(4h,m),4.15(2h,t,j＝5.2hz),4.13-4.10(1h,m),4.08(2h,d,j＝5.4hz),3.91(3h,s),3.85(3h,s),3.11(2h,t,j＝5.2hz),3.00(1h,dd,j1＝12.2,j2＝3.9hz),2.89(1h,dd,j1＝12.2,j2＝7.8hz),2.59(3h,s)。
表1化合物结构
实施例8：血管舒张活性实验
将家兔(雌雄兼用，体重2.0～2.5kg)击晕后迅速剖开胸腔，剥离出降主动脉，将结缔组织及周围脂肪组织剪除后，切成3～5mm血管环，然后用细铁钩穿过血管环，一端固定在通气钩上，另一端连于张力换能器上，置于盛有20ml营养液的浴管中通过记录仪记录张力变化。浴管内以每秒1～2个气泡的速度通入混合气体(95％o2+5％co2)。待家兔离体胸主动脉环标本张力稳定，记录一段波形后，向浴管内加入致痉剂肾上腺素(10-5mol/l)或高钾液(k+,60mmol/l)诱导收缩，当达到最大收缩后，充分冲洗标本，每20min换一次k-h营养液，平衡60min，待标本恢复稳定后，再次用同浓度致痉剂诱导二次收缩，当与前一次收缩基本一致时，累积加入目标化合物，记录目标化合物舒张曲线，并计算舒张百分数：
以致痉剂的最大收缩幅度为100％，目标化合物的舒张百分数为纵坐标，目标化合物的浓度负对数为横坐标绘制量效曲线，计算-logec50值。实验结果见表2和表3。
表2.目标化合物对肾上腺素预收缩的家兔离体血管平滑肌舒张作用(n＝8)
表3.目标化合物对高钾液预收缩的家兔离体血管平滑肌舒张作用(n＝8)
在下述制剂中，“活性成分”是指式1化合物，或其盐或溶剂化物。
实施例9：明胶胶囊
实施例10：片剂
实施例11：片剂
将活性组分、淀粉和纤维素通过45目u.s.筛并充分混合，将所得粉末与聚乙烯吡咯烷酮混合，然后通过14目u.s.筛，将这样得到的颗粒在50-60℃干燥，并通过18目u.s.筛。将羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和滑石，先通过60目u.s.筛，然后加入至上述颗粒中，混合后，在压片机上压制成片剂。
实施例12：悬浮剂
将药物通过45目u.s.筛，并与羧甲基纤维素钠及糖浆混合，以形成均匀糊状物，将苯甲酸溶液、矫味剂和着色剂用一些水稀释，并边搅拌边加入，然后加入足够量水，以达到所需的体积。
实施例13：气溶胶
将活性成分与乙醇混合，并将所得混合物加入至抛射剂22中，冷却至30℃，并转移至容器中。然后将所需量加入至不锈钢容器中，并用剩余喷射剂稀释，然后安装阀门装置。
实施例14：栓剂
将活性组分通过60目u.s.筛，并将其悬浮于预先熔化的饱和脂肪酸甘油酯类化合物中，然后将混合物倾入至标准的2g腔栓剂模中并冷却。
实施例15：可注射制剂
将以上溶液静脉内注射给药至患者，速度约1ml每分钟。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。