本发明属于有机合成领域，具体涉及顺式-3-羟基环丁基甲酸的合成方法。
背景技术：
顺式-3-羟基环丁基甲酸是一种重要的医药中间体，因其具有独特的立体化学结构性质(环丁基单元和顺式结构)，普遍运用于医药领域。如合成各种抑制剂，比如cxcr2抑制剂，cetp抑制剂，cdk9抑制剂等。目前没有文献报告顺式-3-羟基环丁基甲酸的合成方法，其中间体顺式-3-羟基环丁基羧酸酯的报道也较少。
常用的顺式-3-羟基环丁基甲酸酯的合成路线，以甲酯为例：
一般用硼氢化钠还原3-羰基-环丁烷甲酸酯，立体选择性不高，会同时生成顺式和反式的产物(相对比例为2-3:1)，收率不高，需要柱层析分离得到，由此不易放大生产，进而影响后续顺式-3-羟基环丁基甲酸的生产。对于该合成路线，目前尚无解决方案用于提高顺式产物的收率。类似的乙酯和叔丁酯的合成同样存在上述问题。
或以丙二酸二异丙酯为原料，经关环和还原得到，整体收率不高，不利于工厂的放大。
因此需要开发一条收率高，立体选择性高和适合于放大生产的顺式-3-羟基环丁基甲酸的合成路线。
技术实现要素：
发明目的：本发明的目的在于提供一种合成顺式-3-羟基环丁基甲酸的新方法。本发明所解决的技术问题是，合成路线缺乏和现有技术中合成顺式-3-羟基环丁基羧酸酯的收率低、立体选择性差和难以放大工业生产等问题。
技术方案：本发明顺式-3-羟基环丁基甲酸的合成反应路线为：
其中，式ⅰ化合物为3-羰基-环丁烷甲酸酯，顺式-ⅱ化合物为顺式-3-羟基环丁基甲酸酯；其中r代表c原子数为1-6的直链状、支链状烷基，式ⅰ化合物和顺式-ⅱ化合物中的r表示相同；在实施方案中，r选自甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基或正己基中的一种，其中，优选地，r＝ch3、ch2ch3或者ch2ch2ch3。
合成方法包括如下步骤：
(1)以式ⅰ化合物3-羰基-环丁烷甲酸酯为原料，通过还原反应，即可得到单一的顺式-ⅱ化合物顺式-3-羟基环丁基甲酸酯；
(2)将步骤(1)得到的顺式-ⅱ化合物经水解得到单一的顺式-ⅲ化合物，即产品顺式-3-羟基环丁基甲酸。
具体地，步骤(1)的反应过程为：将式i化合物3-羰基-环丁烷甲酸酯溶于有机溶剂中，如四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，降温至-78～-60℃后，滴加含还原剂的四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃溶液，滴加完成后进行保温反应，保温时间为2-24h，为保证反应的收率和选择性，tlc检测反应完全后，再滴加稀盐酸淬灭反应，滴加稀盐酸调节反应体系的ph值为5-6，并控制温度在0℃左右；加入乙酸乙酯稀释并搅拌30min，垫硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，除去淬灭还原剂时产生的盐，滤液分液，收集滤液的有机相，水相继续用乙酸乙酯萃取，合并所有有机相，经干燥浓缩后得到淡黄色液体顺式-ⅱ化合物。
3-羰基-环丁烷甲酸酯与还原剂的摩尔比为1：1.2～1.5，还原剂的作用是将3-羰基-环丁烷甲酸酯中的羰基还原成羟基，以甲酯为例，采用nabh4作为还原剂，所得到的还原产物3-羟基-环丁烷甲酸酯同时存在顺式和反式结构，其中顺反产物的比例约为2-3：1，需要柱层析分离得到顺式产物，收率较低，不适合放大生产。本发明的还原剂不包括nabh4，优选自三叔丁氧基氢化铝锂，三乙基硼氢化锂，三仲丁基硼氢化锂中的一种或几种，采用上述还原剂进行还原反应，得到的产物为单一的顺式3-羟基-环丁烷甲酸酯，其中三乙基硼氢化锂是液体，市售的是以thf溶液卖的，三仲丁基硼氢化锂也是液体，市售的是以thf溶液卖的，三叔丁氧基氢化铝锂是固体，使用时溶在thf里面滴加；且式i化合物3-羰基-环丁烷甲酸酯与还原剂的反应摩尔比为1：1.2～1.5，保证反应进行的比较完全；还原反应保温时间优选2-24h。
步骤(2)的反应过程为：将顺式-ⅱ化合物溶于h2o/thf中，然后加入碱，本发明水解反应所使用的碱只要是不阻碍水解反应的碱，没有特别限制，包括一水氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，或是上述碱的混合物，碱的用量无特别限制，其中优选一水氢氧化锂。于室温搅拌过夜反应，旋去thf，调节ph至4-5，用体积比为4：1的氯仿/异丙醇混合溶剂萃取，合并有机相，干燥浓缩，得到粗品，粗品用有机溶剂打浆，得到类白色固体，即产品顺式-3-羟基环丁基甲酸。
其中，在粗品进行纯化时，可选择用叔丁基醚、乙酸乙酯/石油醚、乙酸乙酯/正庚烷中的一种或几种溶剂进行打浆处理。
有益效果：本发明与现有技术相比具有以下优点：
(1)本发明提供了一条简便有效的合成路线，采用便宜易得的3-羰基-环丁烷甲酸酯为原料，通过选择合适的还原剂得到高立体选择性的中间体顺式-ii化合物，：立体选择性高、反应温和、后处理简单(无需柱层析)，收率可达80％以上；然后经水解得到单一的顺式-iii产品，总收率可达70％以上。此路线大大提高了收率，为工业生产提供了可能。
(2)本发明所用的的原料和试剂均市售可得，和使用nabh4为还原剂的路线相比，原料易得、反应条件温和；立体选择性高，后处理及纯化操作简便(无需柱层析)，收率高，节约成本，适于放大化生产。
附图说明
图1为本发明顺式-3-羟基环丁基甲酸的合成路线。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进一步说明，具体实施例的描述本质上仅仅是范例，以下实施例基于本发明技术方案中的合成路线(图1所示)进行实施，所用的原料和实际均为市售产品。
实施例1顺式-3-羟基环丁基甲酸甲酯的制备
将3-羰基-环丁烷甲酸甲酯(307.5g，2.4mol，1.0eq.)溶于3l四氢呋喃中，降温至-78～-60℃后，滴加3.5l三叔丁氧基氢化铝锂(915.4g，3.6mol，1.5eq.)的四氢呋喃溶液，保温反应3h后，tlc检验反应完成后，滴加1l的2.5mol﹒l-1盐酸淬灭反应，调节反应溶液ph在5～6之间，并控制温度在0℃左右，加入3l乙酸乙酯稀释并搅拌30min。垫硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤3次，滤液分液。水相用乙酸乙酯萃取洗涤，合并所有有机相，干燥，浓缩得到淡黄色液体顺式-3-羟基环丁基甲酸甲酯(273.3g，2.1mol)，产率88％,纯度95％。
采用1hnmr(600mhz,cdcl3)对制备的顺式-3-羟基环丁基甲酸甲酯进行纯度确认，1hnmr图谱化学位移为
δ4.19(dd,j＝10.0,5.0hz,1h),3.69(s,3h),2.67-2.52(m,3h),2.26–2.12(m,2h).
以类似的方法从3-羰基-环丁烷甲酸酯(c2-c6内的其他直链或支链烷基酯)制备对应的顺式-3-羟基环丁基甲酸酯。
实施例2顺式-3-羟基环丁基甲酸甲酯的制备
将3-羰基-环丁烷甲酸甲酯(307.5g，2.4mol，1.0eq.)溶于四氢呋喃(3l)中，降温至-78～-60℃后，滴加三乙基硼氢化锂的四氢呋喃溶液(427ml，3.6mol，1.5eq.)，保温反应6h，tlc检验反应完成后，之后加入1l的2.5mol﹒l-1盐酸淬灭反应，调节反应溶液ph在5～6之间，并控制温度在0℃左右，加入3l乙酸乙酯稀释并搅拌30min。垫硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤3次，滤液分液，将有机相和水相分离，其中水相再用乙酸乙酯萃取，合并所有有机相，干燥浓缩得到淡黄色液体顺式-3-羟基环丁基甲酸甲酯(260.3g，2.0mol)，产率83％，纯度80％。所制备的产物1hnmr图谱的化学位移基本同实施例1。
以类似的方法从3-羰基-环丁烷甲酸酯((c2-c6内的其他直链或支链烷基酯)制备对应的顺式-3-羟基环丁基甲酸酯。
实施例3顺式-3-羟基环丁基甲酸的制备
将实施例1所制备的顺式-3-羟基环丁基甲酸甲酯(273.3g，2.1mol，1eq.)溶于h2o/thf(1l/1.5l)中，然后加入一水氢氧化锂(218.2g，5.2mol，2.5eq.)，于室温搅拌过夜反应，反应完成后旋去thf，调节ph＝4～5，然后用体积比为4：1的氯仿/异丙醇混合溶剂进行萃取，合并有机相，干燥浓缩得到粗品，粗品用乙酸乙酯/正庚烷打浆，得到类白色固体(197.4g，1.7mol)，为最终产品，产率81％，纯度97％，纯度采用1hnmr(400mhz,dmso)进行确认：δ12.01(s,1h)，5.13(s,1h)，4.04-3.81(m,1h)，2.45(ddd,j＝12.9,9.5,5.1hz,1h)，2.40-2.31(m,2h)，2.00-1.85(m,2h)。
以上实施例只是对本发明的技术构思起到说明示例作用，并不能以此限制本发明的保护范围，本领域技术人员在不脱离本发明技术方案的精神和范围内，进行修改和等同替换，均应落在本发明的保护范围之内。